--PAGE_BREAK--Дослідниця самостійно розробила концепцію пускової ролі статевих стероїдів у патогенезі інволютивних порушень у хворих на первинну глаукому й запропонувала схему участі гормонально-метаболічних факторів у патогенезі ПВКГ. Обґрунтування необхідності застосування селективних модуляторів естрогенових рецепторів та препарату “Кріоцелл” у комплексній терапії ПВКГ проведено спільно з чл.-кор. АМН України проф., д.мед.н. Г.Д. Жабоєдовим. Вивчення ефективності запропонованого способу комплексного лікування ПВКГ проведені автором самостійно. Автор проаналізувала результати біохімічних показників, психологічних тестів та зіставила результати з даними гормональних обстежень і клінічною картиною ПВКГ. Висновки дисертації, основні наукові й практичні положення обговорені з науковим консультантом.
У наукових роботах, опублікованих за темою дисертації у співавторстві, автору належить провідна роль у формулюванні мети, завдань, методології дослідження, статистичній обробці даних та аналізі отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались та обговорювалися на науково-практичних конференціях Запорізької державної медичної академії післядипломної освіти (Запоріжжя, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006 рр.); на міжобласній науково-практичній конференції офтальмологів Дніпропетровської, Запорізької, Кіровоградської, Полтавської областей (Дніпропетровськ, 2002); на міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині” (Одеса, 2003 р.); Всеросійській науково-практичній конференції “Глаукома: проблеми і рішення” (Москва, 2004 р.); на ІІ з'їзді трансплантологів України (Донецьк, 2004 р.); XI з'їзді офтальмологів України (Одеса, 2006 р.); на I-й Всеукраїнській конференції “Фармакотерапія в офтальмології” (Харків, 2007 р.).
Публікації. Основні аспекти дисертації викладені у 31 публікації. З них 19 статей — у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, отримано 2 патенти України, 1 стаття — аналітичний огляд літератури, інші – у збірниках наукових праць, матеріалах конференцій та з'їздів, у тому числі зарубіжних.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 360 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, результатів та їх обговорень, висновків, списку використаних джерел літератури та додатків. Список використаних літературних джерел розміщується на 50 сторінках та містить 528 найменувань (кирилицею — 255, латиницею — 273). Додатки займають 16 окремих сторінок. Дисертація ілюстрована 40 рисунками і 63 таблицями, що займають 33 окремі сторінки.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ ЗА РОЗДІЛАМИ ДИСЕРТАЦІЇ
Матеріали та методи дослідження. Проведено обстеження 339 пацієнтів (460 очей), з них 249 хворих (280 очей) на первинну відкритокутову глаукому (основна група), та 90 чоловік (180 очей) без глаукоми, які склали контрольну групу. Вік пацієнтів коливався від 45 до 86 років. Основна та контрольна групи суттєво не відрізнялися за характером супутньої патології. Розподілення в групах проводилося за статевими ознаками, віком. За віковими характеристиками виділено підгрупи пацієнтів до 60 років, від 61 до 70 років та у віці від 71 року та старше. Пацієнти основної групи додатково розподілялися за стадією захворювання та за типом ПВКГ. Розподіл очей за стадією проводився згідно класифікації А.П. Нестерова (1977 р.) і був таким: I стадія – 59 очей, II стадія – 100 очей, III стадія – 81 око, IV стадія – 40 очей.
Клінічний тип глаукоми встановлювали на основі офтальмологічного обстеження з урахуванням поля зору, показників тонографії з розрахунком трофічного коефіцієнта, а також клінічних проявів (Завгородня Н.Г., 2003).
Серед обстежених хворих на ПВКГ офтальмотонус був компенсований проведенням оперативних втручань (синусотрабекулоіридектомія, непроникаюча глибока склеректомія) на 185 очах (66 %), медикаментозним шляхом на 95 очах (34 %).
Всім хворим було проведено повне офтальмологічне обстеження, яке включало дослідження гостроти зору, поля зору, об'єктивне визначення рефракції (скіаскопія та рефрактометрія), біомікроскопію, гоніоскопію, офтальмоскопію очного дна в прямому вигляді, тонометрію й тонографію. Для оцінки електрофізіологічного стану зорового аналізатора визначалася електрична чутливість за допомогою офтальмологічного стимулятора КСНО 1-88 “Фосфен”. Стан кута передньої камери, трабекулярного апарату і шлемового каналу оцінювали методом біомікрогоніоскопії за допомогою гоніоскопа Краснова та лінзи Гольдмана. Стан гідродинаміки вивчали методом спрощеної тонографії за А.П. Нестеровим (1972 р.). Вивчення основних ознак старіння ока проводилося відповідно до рекомендацій Н.О. Пучковської (1982 р.).
Визначення психосоматичного статусу проводили за допомогою опитувальників: В.В. Століна і А.Г. Шмельова (1984) для вивчення емоційної лабільності, тесту Н.В. Киршевої та співав. (1995) для визначення ригідності та стресостійкості, тривожність визначали за шкалою В. Тейлор в адаптації В. Но-карідзе (1975) та Ч.Д. Спілбергера, Ю.Л. Ханіна (2002). Результати опитування оцінювали в балах.
Стан вегетативно-нервової системи оцінювали за допомогою комп’ютерної кардіоінтервалографії (КІГ) за методом Р.М. Баєвського (1984).
Оцінка стану гормональних систем проводилася шляхом визначення рівня естрадіолу (Е), тестостерону (Т), лютеінізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), кортизолу, інсуліну. Дослідження здійснювали радіоімунним методом у сироватці крові з використанням стандартних реактивів та інструкцій фірми “Immunotech” (Чехія).
Функціональний стан симпато-адреналової системи оцінювали за показниками рівня катехоламінів: адреналіну (А), норадреналіну (НА), дофаміну (Д) і ДОФА в добовій сечі за методом Є.Ш. Матліної та співавт. (1965).
Ліпідний дистрес синдром вивчався шляхом оцінки ліпідного обміну та процесів перекисного окислення ліпідів і стану антиоксидантної системи. Рівень дієнових кон’югатів (ДК) и трієнкетонів (ТК) визначали за методом В.Б. Гав-рилова (1983 р.), малонового диальдегіду (МДА) — в реакції з тіобарбітуровою кислотою за методом І.Д. Стальної., Т.Г. Гарішвілі (1986 р.), вітаміну Е — за методом I. Thomson et al. в модифікації Р.Т. Черняускене (1982 р.), вітаміну С за методом М.П. Григорьєвої (1987 р.), каталази – за методом М.А. Королюк (1988 р.).
Дослідження виконувались у лабораторії кафедри лабораторної діагностики та загальної патології Запорізької медичної академії післядипломної освіти та клініко-діагностичній лабораторії МСЧ “Запоріжсталь” та “Дніпроспецсталь”.
Усього було проведено 2300 клініко-функціональних, 1832 радіоімунологічних, 1960 біохімічних, 1404 психологічних дослідження.
Статистичний аналіз. Для оцінки отриманих результатів визначали середнє значення (М), стандартне відхилення (у), помилку стандартного відхилення (m). Для оцінки відмінностей у двох групах використовували критерій Ст’юдента. Оцінку чисельних показників до і після лікування здійснювали за допомогою критерію Ст’юдента для зв’язаних вибірок. Для підтвердження кореляційної залежності між факторами, що вивчалися, використовували коефіцієнт лінійної кореляції (r). Оцінка ефективності лікування проводилась за допомогою визначення вірогідності відмінностей при альтернативному варіюванні (Мерков А.М., Поляков Л.Е, 1974; Мінцер О.П. та співавт., 2003). Розрахунок ризику розвитку глаукомного процесу в залежності від гормонально-метаболічного гомеостазу проведено з використанням методу найменших квадратів (Лизер С., 1971). Для збереження й подальшої обробки матеріалу було створено електронні бази даних. Статистичний та графічний аналіз отриманих даних проводився за допомогою комп’ютера Celeron 2,0 з використанням програми Microsoft Excel 7.0 для Windows 2000.
Результати дослідження та їх обговорення. Клінічна характеристика функцій ока та ознак старіння його переднього відрізка у хворих на ПВКГ. Аналіз клінічних проявів порушення функції ока та ознак старіння його переднього відрізка у хворих на ПВКГ довів, що всі пацієнти з глаукомою, навіть у групі до 60 років, мають виражені інволютивні зміни ока, які прогресують з віком. Так, у хворих на ПВКГ віком до 60 років ксантелазми вій трапляються у 2,4 рази, пінгвекула — у 2,6 рази, arcus senilis — у 1,8 рази, дистрофія райдужки I і II ступеня – у 1,8 рази, а дистрофія райдужки III ступеня — у 4 рази частіше, ніж у контрольній групі. У хворих на глаукому вікової групи більше 71 року ксантелазми вій трапляються у 1,9 рази, пінгвекула – у 2,7 рази, arcus senilis – у 2,4 рази частіше, ніж у контролі. У цій віковій групі у хворих на глаукому дистрофія райдужки I і II ступенів трапляється у 5,8 рази, а дистрофія райдужки III ступеня — у 12,0 разів частіше порівняно з контрольною групою. При старінні організму також спостерігається тенденція до зниження коригованої гостроти зору, звуження периферичних границь поля зору в сумі по 8 меридіанах, збільшення порогу електричної чутливості за фосфеном, погіршення показників гідродинаміки ока як в основній, так і в контрольній групах. Так, з віком коефіцієнт легкості відтоку погіршився на 31 %, а продукція внутрішньоочної рідини знизилась на 34 %.
Не виявлено достовірної зміни частоти ознак інволюції ока у хворих на різні стадії ПВКГ. Проте при порівнянні основної й контрольної групи вже при I стадії частота інволюційних ознак майже в 2 рази вища, ніж у контрольній групі. Це свідчить про наявність передчасного старіння організму.
Дослідження ознак старіння при різних клінічних типах ПВКГ показали, що при гіповолемічному типі глаукоми ксантелазми вій трапляються у 2,0 рази, пінгвекула кон'юнктиви – у 2,3 рази, а arcus senilis — у 2,1 рази частіше, ніж при гіперволемічному типі глаукоми. Виявлені клініко-функціональні показники старіння ока, виражені порушення гідродинаміки при гіповолемічному типі ПВКГ служать додатковим підтвердженням більш виражених процесів інволюції при аналізованому клінічному типі захворювання.
Таким чином, у хворих на глаукому простежуються клінічні ознаки вираженого, передчасного старіння, що викликає необхідність пошуку біохімічних маркерів, які б могли об’єктивно підтверджувати наявність метаболічних порушень в організмі та дозволяти прогнозувати прогресування інволютивних змін.
Гормональні системи та їх роль в розвитку ПВКГ. Відомо з даних літератури про вплив статевих та інших стероїдних гормонів на темп старіння організму, на виразність атеросклеротичних процесів, на початок та перебіг трофічних, судинних, неврологічних та інших захворювань, особливо тих, які пов’язані з віком (хвороба Паркінсона, Альцгеймера, діабет 2 типу, гіпертензія та ін.), на морфологічний стан колагену, дерми, остеогенезу. Оскільки при ПВКГ простежуються клінічні ознаки старіння, а також відомо з літератури про наявність естрогенових рецепторів у тканинах ока (кон’юнктива, рогівка, судинна оболонка, сітківка, кришталик), у роботі було проведено дослідження периферичних статевих стероїдних гормонів (естрадіол, тестостерон), центральних регуляторів гіпофізарно-гонадної системи (ЛГ і ФСГ), гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи (ТТГ, Т3 і Т4) та гормонів стрес реалізуючої системи (кортизол-інсулін), з урахуванням статі, вікових характеристик, стадії й типу ПВКГ.
Встановлено, що ПВКГ розвивається на фоні значної гіпоестрогенії та дисбалансу статевих стероїдних гормонів, що представлено в табл. 1.
Таблиця 1
Показники стану статевих гормонів у хворих на первинну відкритокутову глаукому залежно від статі (М±m)
Параметр, одиниця вимірю-вання
Стат. показ-ник
Чоловіки
Жінки
Усього
Глау-кома
Конт-роль
Глау-кома
Конт-роль
Глау-кома
Конт-роль
Е
нмоль/л
М
0,22*
0,61
0,23*
0,84
0,22*
0,73
m
0,03
0,08
0,04
0,11
0,03
0,09
n
76
45
84
45
160
90
Т
нмоль/л
М
20,96*
27,91
6,67*
2,28
13,80
15,10
m
1,14
0,82
0,47
0,08
0,80
0,45
n
76
45
84
45
160
90
Т/Е
М
95,3*
45,7
29,0*
2,7
62,7*
20,7
m
3,8
2,4
1,6
1,4
3,2
1,8
n
76
45
84
45
160
90
ЛГ
МЕ/л
М
6,93
5,91
18,30*
45,04
12,61*
25,47
m
1,47
1,36
2,49
1,32
1,98
1,34
n
33
18
27
22
60
40
ФСГ
МЕ/л
М
12,76*
7,89
56,21*
34,65
34,48
21,27
m
2,03
1,64
11,22
9,24
6,62
5,44
n
33
18
27
22
60
40
Коефіцієнт ЛГ/ФСГ
М
0,54*
0,74
0,33*
1,29
0,43*
1,01
m
0,07
0,09
0,06
0,31
0,06
0,09
n
33
18
27
22
60
40
Примітка. * р
Вміст естрадіолу при глаукомі і у чоловіків, і у жінок знижується порівняно з контрольною групою відповідно у 2,8 та у 3,6 рази (р
Віковий аналіз статевих гормонів виявив, що вміст естрадіолу при глаукомі у жінок віком до 60 років (0,33±0,12 нмоль/л) вже у 2,7 рази нижчий, ніж у жінок контрольній групі, старших за 70 років (0,53±0,09 нмоль/л). У чоловіків простежуються аналогічні зміни. Рівень Е при глаукомі у чоловіків до 60 років нижчий у 1,9 рази (0,25±0,05 нмоль/л), ніж у чоловіків старше за 70 років контрольній групі (0,48±0,06 нмоль/л). Зі старінням пацієнтів дефіцит Е збільшується, досягаючи у жінок віком після 70 років 77,4 %, а у чоловіків – 66,7 % (порівняно з відповідною віковою контрольною групою). Вікові зміни тестостерону у чоловіків та жінок мають протилежну направленість. У жінок його рівень збільшується на 84,9 %, а у чоловіків – знижується на 27,1 %. Але коефіцієнт Т/Е, незалежно від статі, збільшується відповідно у 8,2 та 2,2 рази, що доводить вплив рівня статевих гормонів як на темпи старіння організму, так і на розвиток глаукоми.
Рівень статевих стероїдів змінюється також в міру прогресування ПВКГ. У чоловіків зі зростанням стадії глаукоми знижується рівень обох статевих стероїдів. Так, якщо при І стадії ПВКГ дефіцит Е складає 46 %, порівняно з контролем, то при термінальній стадії дефіцит Е дорівнює вже 75,5 %. Дефіцит Т, відповідно, 13,6 % та 38,8 %. У жінок протилежна направленість продукції статевих стероїдів у вигляді збільшення рівня Т та зменшення Е зберігається на різних стадіях глаукоми, досягаючи максимальної вираженості при термінальній стадії ПВКГ, коли рівень Е зменшується на 82,2 %, а рівень Т збільшується на 201,3 %. Але, незважаючи на такі величезні цифрові розбіжності, співвідношення Т/Е з прогресуванням ПВКГ збільшується і у чоловіків і у жінок: на першій стадії глаукоми відповідно у 1,6 та у 8,7 рази, а при 4 стадії – у 2,8 та 16,9 рази (р
Достовірно відрізняється співвідношення гормонів залежно від типу ПВКГ. Так, якщо при гіперволемічному типі глаукоми у чоловіків коефіцієнт Т/Е перевищував контрольні показники у 1,9 рази, то при гіповолемічному типі — вже у 2,3 рази. У жінок ці показники збільшилися у 6,9 та 12,9 рази відповідно, що дозволяє розглядати гіповолемічний тип глаукоми як більш несприятливий.
продолжение
--PAGE_BREAK--Оскільки продукція периферичних статевих стероїдів забезпечується центральною стимуляцією, то в роботі вивчено рівень гонадотропних гормонів гіпофіза у хворих на ПВКГ. Рівень ФСГ є загальноприйнятою діагностичною ознакою прискореного старіння. При глаукомі у жінок рівень ФСГ збільшився на 62,2 %, а у чоловіків — на 61,7 % порівняно з контрольною групою. Вміст ЛГ змінюється по різному у чоловіків і жінок, що відповідає фізіологічному стану. При глаукомі ця спрямованість зберігається, але наявна кількісна різниця. Рівень ЛГ при глаукомі у жінок знижений на 59,3 %, а у чоловіків підвищений на 17,3 % (р
Виявлені дисфункція та порушення співвідношення центральних гонадотропних гормонів простежуються у всіх вікових групах та при прогресуванні захворювання, але зі старінням різниця в рівні продукції гормонів у чоловіків та жінок зменшується, що свідчить про виснаження резервних можливостей організму з віком.
Доведений в літературі вплив статевих стероїдів на колагеногенез, розвиток апоптозу нейроглії, процеси старіння, а також виявлені в проведеному дослідженні порушення гіпофізарно–гонадної системи у хворих на ПВКГ, дозволяють з’ясувати причини змін дренажної системи ока та гідродинамічних зрушень, їх поєднання з великою кількістю інших патологічних станів організму та пояснити неоднаковий перебіг захворювання у різних пацієнтів. З позицій нейроендокринних взаємовідносин в організмі вивчено вміст гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи та ендокринної ланки стрес-реалізуючої системи (табл. 2).
Таблиця 2
Показники гормонального стану у хворих на первинну відкритокутову глаукому залежно від статі (М±m)
Параметр, одиниця вимірювання
Стат. показник
Чоловіки
Жінки
Усього
Глау-кома
Конт-роль
Глау-кома
Конт-роль
Глау-кома
Конт-роль
Т4
нмоль/л
М
148,49*
112,40
134,62*
122,90
141,50*
117,70
m
1,97
1,80
3,31
1,60
2,70
1,50
n
76
45
84
45
160
90
Т3
нмоль/л
М
1,89*
2,90
2,40
2,52
2,10*
2,80
m
0,09
0,08
0,12
0,09
0,10
0,05
n
76
45
84
45
160
90
ТТГ
мМЕ/л
М
1,89*
3,86
2,11*
4,79
2,00*
4,32
m
0,09
0,15
0,06
0,21
0,07
0,18
n
76
45
84
45
160
90
КРщз
М
79,7*
29,8
64,9*
26,2
71,8*
27,9
m
1,4
1,6
1,3
1,8
1,9
1,7
n
76
45
84
45
160
90
Кортизол
нмоль/л
М
397,68*
309,78
389,72*
301,44
394,40
305,61
m
8,19
4,82
8,47
6,21
6,56
5,49
n
48
45
53
45
101
90
Інсулін
нмоль/л
М
112,19*
62,96
107,25*
59,72
109,59*
61,09
m
10,79
1,34
17,47
1,22
1,81
1,48
n
48
45
53
45
101
90
Коефіцієнт адаптації
М
0,72*
1,0
0,72*
1,0
0,72*
1,0
m
0,02
45
0,01
0,02
n
48
45
53
45
101
90
Примітка. * р
Дослідження показало, що абсолютний вміст ТТГ, Т4 і Т3 при глаукомі не виходив за рамки фізіологічних коливань, проте спостерігалося зменшення вмісту ТТГ у 2 рази, Т3 у 1,3 рази і збільшення Т4 у 1,2 рази порівняно з контрольною групою (р
Оскільки для процесів старіння характерним є зменшення чутливості периферичного рецепторного апарату, то для оцінки передчасного старіння запропоновано визначати коефіцієнт рецепції щитовидної залози (деклараційний патент на корисну модель № 13739 від 7.04.2006 р.) шляхом визначення співвідношення вмісту периферичних гормонів у сироватці крові (тироксину та трийодтироніну) до вмісту центрального гормону гіпофізу – ТТГ за такою формулою:
КРщз = (Т3+ Т4) / ТТГ.
Коефіцієнт рецепції щитовидної залози відображає відносну інтенсивність біосинтезу тиреоїдних гормонів у відповідь на стимуляцію ТТГ. Підвищення співвідношення більше 30 свідчить про розвиток інволютивних змін внаслідок зниження чутливості рецепторів, виражає наявність прискореного старіння.
Коефіцієнт рецепції у пацієнтів контрольної групи відповідав 26,7 і знаходився в межах вікової норми. Водночас у хворих на глаукому спостерігалося значне збільшення КРщз до 71,8, що у 2,7 рази вище, ніж у контрольній групі. Такі зміни в гіпофізарно-тиреоїдній системі відповідають патофізіології прискореного старіння й пояснюються такими причинами: вікове зменшення швидкості деградації гормонів, що за механізмом зворотного зв'язку повторно знижує секрецію гормонів; первинна зміна секреторної активності внаслідок природної вікової інволюції щитовидної залози; вікове зниження чутливості рецепторного апарату органів-мішеней.
Аналогічні зміни спостерігались у пацієнтів на ПВКГ всіх вікових груп, на різних стадіях та типах глаукоми. Так, на І стадії захворювання КРщз становив 42,1, що перевищувало контрольні показники у 1,5 рази, а на 4 стадії процесу КРщз підвищився вже до 117,4, що переважало контрольні показники у 4,2 рази. При гіповолемічному типі ПВКГ виявлено збільшення КРщз у 3,7 рази, тоді як при гіперволемічному типі КРщз — в 2,1 рази порівняно з контролем.
Таким чином, одержані дані переконливо свідчать про формування патологічних змін у гіпофізарно-тиреоїдній системі у пацієнтів з ПВКГ у вигляді порушення вікової адаптації, відповідно до біохімічних проявів прискореного старіння, а також про вплив процесів старіння на розвиток і перебіг захворювання.
Тривалий, практично пожиттєвий перебіг ПВКГ, який порушує функцію зорового аналізатора, а відтак і якість життя людини, руйнує адаптаційні можливості організму, призводить до розвитку стресового стану.
Оцінка ендокринної ланки стресреалізуючої системи проводилась за вивченням вмісту кортизолу та інсуліну. При ПВКГ спостерігається збільшення рівня кортизолу на 29 %, а інсуліну – на 79 % порівняно з контролем. Превалювання долі інсуліну свідчить про неадекватну відповідь наднирників, тобто є несприятливим прогностичним фактором, який свідчить про перехід загальної адаптаційної реакції організму до фази виснаження механізмів захисту та пристосування. Функціональний стан адаптаційної системи відображає коефіцієнт адаптації, для розрахунку якого співвідношення кортизол/інсулін в контрольній групі приймається за 1 (Тигранян Р.А., 1990).
К адаптації = (кортизол/інсулін глаукома) / (кортизол/ інсулін контроль)
Коефіцієнт адаптації при глаукомі знизився на 28 % (р
Достовірних ґендерних відмінностей у реакції стрес системи при ПВКГ не виявлено. Вікові зміни коефіцієнта адаптації (його зниження на 36 % у віці старіше 70 років) свідчать про порушення периферичних можливостей стрес-реалізуючої системи, їх декомпенсації в міру старіння організму. Коефіцієнт адаптації також знижується при розвитку захворювання, досягаючи в термінальній стадії глаукоми дефіциту в 37 %, що відповідає фазі виснаження при дії хронічного стресу.
ПВКГ та стан симпато-адреналової системи. Безумовно, неможливе ізольоване функціонування або зміна лише ендокринної ланки адаптаційної системи, також немає змоги й чітко розмежувати стрес-реалізуючу та стрес-лімітуючу системи організму. Тому проведені додаткові дослідження САС, яка грає провідну роль у забезпеченні постійності внутрішнього середовища організму, процесах гомеорезиса, нормальної фізичної та психічної діяльності людини.
Результати аналізу виявили, що при ПВКГ має місце активація обох ланок симпато–адреналової системи: гормональної (збільшення вмісту адреналіну на 31 %) та медіаторної (збільшення вмісту норадреналіну на 78 %). Змінено й вміст попередників катехоламінів: дофаміну – збільшено на 27 %, а ДОФА – знижено на 22 %. Але функціональний стан САС відображають не стільки абсолютні показники катехоламінів, скільки їх співвідношення. Порушення темпу біосинтезу катехоламінів призвело до порушення рівноваги між гормональним та медіаторним компонентами САС у вигляді переважання медіаторної (нервової) ланки (співвідношення А/НА знизилося на 26,1 %). Збільшення коефіцієнтів НА/ДА на 30 % та ДА/ДОФА на 60 % при ПВКГ порівняно з контролем свідчить про інтенсифікацію біосинтезу норадреналіну з дофаміну та дофаміну з ДОФА. Здійснення цих процесів на тлі значного зниження резервних можливостей симпато-адреналової системи (співвідношення ДОФА/А+НА+ДА при глаукомі знизилося на 44 %) сигналізує про вичерпаність механізмів адаптації, оскільки відповідає стадії виснаження загального адаптаційного синдрому (за класифікацією Г. Сельє). Виявлені зміни не мають чіткої ґендерної різниці, збільшуються в міру старіння організму, при прогресуванні ПВКГ. Так, на початковій стадії захворювання відзначається зниження коефіцієнту ДОФА/А+НА+ДА і у чоловіків і у жінок на 31,3 %, а в термінальній – на 50 %.
Вміст КА, біотрансформація їх попередників пов’язані також із типом захворювання. При гіповолемічному типі глаукоми рівень А вищий на 23,8 % у чоловіків і на 26,3 % у жінок порівняно з гіперволемічним типом глаукоми, а рівень НА знижується, відповідно на 16,3 та 19,9 %. Кількість ДА при гіповолемічному типі у чоловіків збільшується на 20,1 %, у жінок — на 16,3 %. ДОФА знижується, відповідно, на 15,8 та 18,7 %. Вивчення коефіцієнту ДОФА/А+НА+ДА показало, що при гіповолемічному типі глаукоми у чоловіків його рівень зменшився порівняно з гіперволемічним типом на 27,3 %, а у жінок – на 33,3 %. Таким чином, одержані дані свідчать, що при гіперволемічному типі глаукоми дисфункція САС здійснюється за типом патологічної адаптації з помірним зниженням адаптаційних можливостей організму. При гіповолемічному типі – за дисоційованим типом, з виснаженням резервних можливостей організму. Але в обох випадках простежується напруга функціонального стану САС з переважанням нервової ланки. Постійна напруга нервової ланки САС неминуче призводить до її виснаження і сприяє розвитку нейродегенеративних процесів в органах і тканинах.
Ще одним ефектом стресреакції є пряма або опосередкована активація вільнорадикального окислення ліпідів. У сукупності зі збільшенням рівня А та НА це може служити пусковим фактором розвитку ліпідного дистрес– синдрому.
Ліпідний дистрес-синдром у хворих на ПВКГ: особливості, значення в клініці. Дослідження довели, що у хворих на ПВКГ мали місце достовірні зміни показників ліпідограми. Так, рівень загального холестерину (Хзаг.), порівняно з контрольною групою, збільшився на 23,2 %, кількість триглицеридів (ТГ) — у 1,8 рази, бета-ліпопротеїдів – на 33,4 %. Визначено зниження середнього рівня ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) на 17,5 % та збільшення ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) відповідно на 41,0 і 82,5 %, порівняно з показниками контрольної групи. Виражена дисліпідемія супроводжується зміною коефіцієнта атерогенності (Ка), який розраховували за формулою А.Н. Клімова (1977):
Ка= (ХС-ЛПНЩ + ХС-ЛПДНЩ) / ХС-ЛПВЩ.
У хворих на глаукому Ка був збільшений у 1,7 рази. Подібні зміни спостерігаються у жінок і в чоловіків та посилюються при старінні. З кожним десятиріччям порушення ліпідного обміну прогресують. Спрямованість процесів однотипна, відміна від фізіологічного старіння лише у збільшенні абсолютних показників. Найбільш виражена різниця виявлена у віці до 60 років, коли при глаукомі у чоловіків Ка перевищував контрольні показники у 2,7 рази, а у жінок — у 2,5 рази. З віком інтенсивність змін знижується, але достовірно перевищує відповідні контрольні показники. У цілому виявлені відхилення свідчать про більш ранній початок атеросклеротичних процесів при ПВКГ та більш тяжкий перебіг, про наявність біохімічних змін, характерних для патологічного старіння. Порушення ліпідограми посилюються при прогресуванні глаукоми: у пацієнтів з ПВКГ III-IV стадії Ка на 41,9 % перевищує показник I-II стадії. Також більш важкі порушення спостерігалися при гіповолемічному типі глаукоми. Ка при ішемічному типі у чоловіків був підвищений на 134,8 %, у жінок – на 94,4 % (порівняно з контрольною групою). При гіперволемічному типі ці показники підвищилися, відповідно, на 47,8 та 38,9 %. Ці дослідження ще раз підтверджують наявність біохімічної першооснови метаболічних порушень, наслідком якої є розвиток ПВКГ та необхідність ії корекції.
Але виявлені зміни є тільки однією складовою, яка формує ліпідний дистрес-синдром. Другим біохімічним інструментом перетворення ліпідного еустреса, характерного для фізіологічного стану, є порушення процесів ПОЛ та АОС. Вивчення процесів пероксидації показало збільшення при глаукомі вмісту ДК на 11,9 %, МДА — на 117,6 %, ТК – на 63,0 % порівняно з пацієнтами контрольної групи. Водночас вміст каталази при ПВКГ знижено на 37,5 %, вітаміну Е — на 26,6 %, вітаміну С — на 27,6 %.
Для оцінки рівноваги системи ПОЛ/АОС визначали перекисний інтегральний індекс за наступною формулою:
Перекисний інтегральний індекс = (ДК+ТК+МДА) / (Е+С+каталаза).
При глаукомі спостерігається збільшення перекисного інтегрального індексу на 100 %, що свідчить про виражений дисбаланс системи пероксидації за рахунок посилення процесів ПОЛ та ослаблення антиоксидантного захисту. Природно, що така інтенсивність утворення перекисів та вільних радикалів призводить до пошкодження генетично детермінованих органів, у нашому випадку – ока. Ґендерні відмінності не спостерігаються ні в основній, ні в контрольній групі. Проте вік впливає на інтенсивність процесів переокислення. Кожне десятиріччя супроводжується змінами в системі ПОЛ – АОС і в основній, і в контрольній групі. Але в контрольній групі збільшення продуктів переокислення (МДА в середньому на 10,0 %, ДК — на 25,0 %, ТК — на 22,5 %) компенсувалось активацією антиокислювальної системи, так що зберігалася біологічна рівновага. Тому фізіологічна інволюція не супроводжувалася формуванням ліпідного дистрес синдрому. Інтегральний індекс у віці до 60 років дорівнював 0,06, у віці 61 – 70 років – 0,07, після 71 року – 0,07. При ПВКГ з віком інтенсивність переокислення збільшується, а антиокислення – зменшується. Тому, якщо у віці до 60 років у пацієнтів з глаукомою інтегральний індекс збільшений на 50,0 %, то в наступному десятиріччі – на 71,4 %, а після 71 року – вже на 100 %. Отже, формуються умови для розвитку ліпідного дистресу, тобто патологічного старіння, метаболічних змін, характерних для ПВКГ.
Також більш виражені зміни в системі ПОЛ та АОС спостерігаються при ішемічному типі ПВКГ глаукоми (збільшення інтегрального індексу на 133,3 % при ішемічному типі та на 83,3 % при гіперволемічному типі порівняно з контролем). Тобто хронічний оксидантний стрес, котрий супроводжується вільнорадикальною активацією, здійснює токсичну дію на структури ока, зумовлює формування гіповолемічного типу ПВКГ, який відзначається більш вираженими метаболічними порушеннями, що характеризує його прогностично несприятливим.
Виявлені порушення залежать також від стадійності глаукомного процесу. Інтегральний індекс на І стадіі глаукоми перевищує контрольні показники на 50 %, на ІІ стадії – вже на 100 %, на ІІІ – на 150 %, а на IV – на 200 %. Тому зрозумілою є необхідність обов’язкового лікування ліпідного дистресу у хворих на ПВКГ.
продолжение
--PAGE_BREAK--Психовегетативний статус у хворих на ПВКГ, його роль в розвитку адаптаційних порушень. Поєднання ендокринної, вегетативної, ліпідної дисфункції, хронічного оксидантного стресу має взаємообтяжувальну дію, яка, особливо на тлі порушення зорової функції при ПВКГ, значно змінює можливості психічної адаптації індивіда. Оскільки емоційна поведінка та ментальний стан є критеріями, що відбивають процеси старіння нервової системи та її адаптаційні можливості, досліджено психосоматичний статус хворих на глаукому анкетними методами, які можуть без обмежень застосовуватися в клініці та дозволяють не тільки виявити наявність розладів, але й контролювати перебіг інволюційно-атрофічних процесів в організмі.
Встановлено, що у хворих на ПВКГ спостерігається стан емоційної лабільності у 73,6 %, ригідність нервових процесів — 90 %, високий рівень загальної тривожності — 77 % пацієнтів, середній та високий рівень особистісної тривожності відповідно в 47,8 та 26,1 % хворих, середній та високий рівні ситуативної тривожності відповідно в 53,8 та 30,8 % пацієнтів, зниження стресостійкості до низького рівня–у 43,1%, до середнього–у 36,9%.
В контрольній групі емоційна лабільність простежувалася лише у 26,7 % пацієнтів, ригідність не спостерігалася зовсім. Більшість пацієнтів контрольної групи мала середній рівень загальної та особистісної тривожності й низький рівень ситуативної тривожності. Низький рівень стресостійкості спостерігався лише у 3,3 % пацієнтів контрольної групи. Більшість із них (63,3 %) мала середній та високий (33,4 %) рівні стресостійкості. Отримані дані дозволяють трактувати глаукому як захворювання, що проходить на фоні особливого психосоматичного стану, який відбиває прогресування інволютивних процесів та формування психовегетативного синдрому.
Про формування психовегетативного синдрому при ПВКГ свідчать також результати функціональних досліджень стану вегетативної нервової системи методом кардіоінтервалографії. Загальні зміни вегетативного забезпечення при ПВКГ свідчать про його напругу та характеризуються підвищенням тонусу обох ланок вегетативної нервової системи — як парасимпатичної (Мо 0,91 с), так і симпатичної (Амо 46,7 %; dX 0,13 с). Крім того, у хворих на ПВКГ простежується дисфункція вегетативної нервової системи у вигляді нерівності процесів напруження. Виявлено, що, незважаючи на фізіологічне послаблення з віком симпатичного впливу, у хворих на глаукому наявне переважання симпатотонії (збільшення амплітуди моди на 41,9 %, індексу напруги у 1,9 рази, відношення Амо/Мо на 26,5 %), яка виявляється у 75 % жінок і 55 % чоловіків. Парасимпатотонія виявляється при ПВКГ лише у 10 % жінок та 15 % чоловіків, а нормотонія – у 15 % жінок та 30 % чоловіків. Це зумовлює перебудову церебральних інтеграційних механізмів і призводить до виникнення вікових компенсаторно-адаптаційних психовегетативних порушень.
Клініко-патогенетичне обґрунтування ролі гормонально-метаболічних порушень в розвитку ПВКГ та оцінка ефективності їх корекції. Гормонально–метаболічні зміни ініціюють інволюційні, атеросклеротичні процеси, морфологічну деструкцію тканин і т.ін., що є базою формування ПВКГ. У свою чергу, перебіг глаукоми супроводжується формуванням хронічного стресу, що підтверджено вищевикладеними даними. Збудження вегетативних центрів при стресі веде до активації синтезу катехоламінів, гормонів, які запускають ланцюг змін, аж до розвитку ішемії, некрозу, депресії скоротливої функції, тобто до структурних змін клітин, тканин, органів. Але запусковим механізмом, який первинно активує атеросклеротичний процес, ліпідні порушення, апоптоз нейрональних клітин, деструктуризацію колагену та багато інших порушень, що врешті решт викликає розвиток або прогресування глаукоми, є гіпоестрогенія. Це припущення підтверджено високою кореляційною залежністю між вмістом естрадіолу і стадією ПВКГ у чоловіків (r=-0,76, n=76, р
Вивчено кореляційну залежність між рівнем естрадіолу й периферичним полем зору, розмірами екскавації та порогом електричної чутливості зорового нерва за фосфеном. При глаукомі наявна висока позитивна кореляційна залежність між рівнем естрадіолу й сумарним полем зору як у жінок (r=0,62, n=84, р
Вивчення кореляційної залежності між показниками гідродинаміки ока й рівнем естрадіолу не виявило високого достовірного зв'язку, що може бути пов'язане з тим, що в дослідження були включені пацієнти з нормалізованим офтальмотонусом після проведення антиглаукоматозних операцій. Проте в контрольній групі була виявлена позитивна кореляційна залежність між рівнем естрадіолу та коефіцієнтом легкості відтоку в жінок (r=0,45, n=45, р
Вірогідність отриманих даних, наявність кореляційних зв’язків між патогенетичними ланками дозволило запропонувати математичну формулу прогнозування ризику розвитку глаукомного процесу, залежно від найбільш значущих гормонально-метаболічних показників: естрадіолу, КРщз і рівня холестерину. Математична формула ризику розрахована з використанням методу найменших квадратів (Лизер С., 1971).
Ризик розвитку глаукомного процесу розраховують залежно від статі за формулами:
у жінок: Y=0,3028 — 0,3189•Х1 + 0,0057•Х2 + 0,0163•Х3,
у чоловіків Y=0,7709-0,5926•Х1 + 0,0028•Х2 — 0,0199•Х3, де
Y – розмір екскавації зорового нерва
Х1 – рівень естрадіолу, нмоль/л
Х2 – Крщз = (Т3 + Т4 ) / ТТГ
Х3 — рівень холестерину, ммоль/л
При значенні Y = 0,4 — 0,6 прогнозують мінімальний ризик, а при значенні Y більше 0,7 — максимальний ризик розвитку глаукомного процесу.
Розроблена математична формула у жодному випадку не замінює власне клінічної діагностики, а доповнює її й дозволяє визначити гормонально-метаболічні особливості, що призводять до розвитку глаукомного процесу, а також надає можливість диференційовано проводити своєчасні індивідуальні профілактичні й лікувальні заходи.
Таким чином, внаслідок аналізу даних власних досліджень та наявної сучасної інформації вимальовується така схема розвитку глаукоми, яка доповнює й деталізує різні ланки патогенезу ПВКГ (Рис. 2 ), і, відповідно, є підставою для розробки нових підходів до лікування.
Базуючись на даних літератури, що статеві стероїди відповідають за регуляцію процесів старіння організму, а також на отриманих власних даних про суттєве зниження рівня естрадіолу (в 3 рази) незалежно від статі у хворих на ПВКГ, а також наявності кореляційної залежності високого ступеня між рівнем естрадіолу та стадією первинної глаукоми можно вважати доведеним, що гіпоестрогенія є фактором ризику розвитку глаукоми. Гіпоестрогенія ініціює розвиток ендокринної, вегетативної, ендотеліальної, морфологічної дисфункції і виникнення ліпідного дистресу. На фоні гормональної й вегетативної розбалансованості виникає дисрегуляція судинної стінки та розвивається артеріальна гіпертензія, яка сприяє виникненню гемодинамічних та гідродинамічних порушень.
Гормональна дисфункція запускає механізми розвитку адаптаційного дистресу, який веде до прогресу морфологічної деструкції й посилює гемодинамічні порушення. Вегетативна дисфункція зумовлює розвиток порушень у симпатоадреналовій системі, посилюючи артеріальну гіпертензію та адаптаційний дистрес, сприяючи поглибленню морфологічних і гемодинамічних порушень. Ліпідний дистрес сприяє розвитку атеросклерозу й призводить до гемодинамічних порушень. Найбільш важливим аспектом прояву ліпідного дистресу є посилення процесів ПОЛ та зниження антиоксидантного захисту. Продукти ПОЛ-АОС викликають мембранодеструктивні зміни, порушують синтез нейротрансмітерів, що веде до загибелі нейронів і розвитку глаукомної оптичної нейропатії, з одного боку, та до розвитку дистрофічних змін у куті передньої камери — з іншого.
Крім опосередкованої дії через безліч механізмів, зниження рівня статевих стероїдів безпосередньо викликає морфологічну деструкцію тканин шляхом руйнування структури колагену й розвиток дистрофічних змін трабекулярного апарату ока. Гемодинамічні порушення, з одного боку, сприяють розвитку глаукомної оптичної нейропатії, а з іншого — викликають розвиток гідродинамічних порушень та підвищення ВОТ.
становлений факт значного дефіциту естрогенів як початкової ланки подальших дисгормональних, метаболічних, психовегетативних та судинних порушень при первинній відкритокутовій глаукомі зумовлює необхідність її корекції за допомогою використання селективних модуляторів естрогенових рецепторів.
Під наглядом перебували 39 хворих на ПВКГ (64 ока), у комплексному лікуванні яких використовували один із препаратів групи селективних модуляторів естрогенових рецепторів (СЕРМ) – лівіал (17 хворих, 28 очей), або клімадинон (22 хворих, 36 очей). Контрольну групу склали 18 жінок (28 очей), аналогічних за віком, стадією й типом захворювання ПВКГ, яким проводили традиційну дедистрофічну терапію. Клініко-лабораторний моніторинг ефективності лікування здійснювався впродовж 12 місяців на підставі оцінки зорових функцій (гострота зору, поле зору, поріг електричної чутливості, внутрішньоочний тиск, тонографія, біомікроскопія, офтальмоскопія, гоніоскопія), оцінки психоемоційного статусу та ліпідограми.
Клімадинон (екстракт кореня циміцифугі) – рослинний СЕРМ, а лівіал (тіболон) – синтетичний СЕРМ, належать до нового класу негормональних препаратів, які впливають тільки на бета-рецептори естрогенових гормонів, тому не мають побічних впливів самих гормонів.
Результати спостереження показали, що на фоні використання СЕРМ відзначалося покращення зорових функцій та позитивні зрушення гідродинамічних показників. Через 3 місяці лікування в основній групі спостерігалося підвищення гостроти зору з 0,62±0,03 до 0,72±0,05 од. при прийомі клімадинону, та з 0,58±0,06 до 0,73±0,06 од. при прийомі лівіалу (р
Динамічне спостереження показало, що в основній групі гострота зору через 12 місяців покращилась у середньому на 12,9 %, з 0,62±0,03 до 0,70±0,07 од. при прийомі клімадинону, та з 0,58±0,06 до 0,70±0,06 од. при прийомі лівіалу. У контрольній групі гострота зору знизилась у середньому на 34 %, з 0,61±0,04 до лікування до 0,40±0,06 од. через 12 місяців (р
Запропоноване використання препаратів СЕРМ в комплексному лікуванні ПВКГ у жінок сприяло також через 12 місяців покращенню гідродинамічних показників. В основній групі спостерігалось покращення коефіцієнта легкості відтоку на 25 %, з 0,12±0,005 до 0,15±0,002 мм3/хв.мм рт.ст. при прийомі клімадинону та лівіалу. В контрольній групі через 12 місяців відбувалось зменшення на 23 % коефіцієнта легкості відтоку з 0,13±0,006 до 0,10±0,004 мм3/хв.мм рт.ст. Продукція внутрішньоочної рідини через 12 місяців збільшилась при прийомі клімадинону з 1,54±0,07 до 1,9±0,06 мм3/хв., при прийомі лівіалу – з 1,40±0,09 до 1,90±0,05 мм3/хв., тоді як в контрольній групі спостерігалося зменшення показника з 1,60±0,08до 1,40±0,06 мм3/хв. (р
Клінічна ефективність лікування оцінювалась як поліпшення у разі покращення гостроти зору, периферичних границь поля зору, та зниженні порога електричної чутливості за фосфеном. Стабілізація процесу встановлювалась на підставі збереження зорових функцій на вихідному рівні. Погіршення процесу встановлювалось у разі зниження гостроти зору, зменшення периферичних границь поля зору, збільшення електричної чутливості за фосфеном. Показники клінічної ефективності застосування препаратів СЕРМ у лікуванні хворих на ПВКГ наведені в табл. 3.
Через 3 місяці в основній групі покращення зорових функцій відбувалось у 59,4 % хворих, стабілізація – у 40,6 %, тоді як в контрольній групі покращення зорових функцій не спостерігалось, а стабілізація процесу – у 68,7 %пацієнтів. Погіршення зорових функцій в основній групі не відмічалось, а в контрольній групі – у 31,3 % хворих.
Через 12 місяців спостереження в основній групі позитивна динаміка відзначена в 37,3 %, а негативна динаміка – усього в 3,9 % випадків, тоді як у контрольній групі в 60,7 % спостережень простежувалося погіршення зорових функцій, що в 15 разів більше, ніж в основній групі.
Разом із цим, використання селективних модуляторів естрогенових рецепторів сприяло зниженню ригідності та підвищенню торпідності (мобільності) нервових процесів, нормалізації показників ситуативної та особистісної тривожності, показника стресостійкості. У контрольній групі хворих на ПВКГ зберігався високий рівень тривожності, торпідності нервових процесів та зниження стресостійкості.
Таблиця 3
Клінічна ефективність комплексного лікування хворих на ПВКГ препаратами СЕРМ
Термін спостере-ження
Група спостере-ження
Поліпшення
Стабілізація
Погіршення
кількість
%
кількість
%
кількість
%
1 місяць
Основна n=64
56
87,5
8
12,5
—
Контрольна n=18
—
—
15
83,3
3
16,7
р
3 місяці
Основна
n=64
38
59,4
26
40,6
—
—
Контрольна
n =16
—
—
11
68,7
5
31,3
р
6 місяців
Основна
n=56
26
46,4
29
51,8
1
1,8
Контрольна
n=20
—
—
11
55
9
45
р
>0,05
12 місяців
Основна
n=51
19
37,3
30
58,8
2
3,9
Контрольна
n=28
—
—
11
39,3
17
60,7
р
>0,05
продолжение
--PAGE_BREAK--