--PAGE_BREAK--Рис.5 Транспорт ЛПНП в клетку и деградация их в лизосоме до холестерола.
Избыток холестерина из кровяного русла удаляют уже упоминавшиеся липопротеиды высокой плотности – ЛПВП. Они буквально вылавливают «лишний» холестерин с поверхности клеток или из плазмы крови и переносят его в печень, где он разрушается. По некоторым данным ЛПВП даже растворяют холестериновые бляшки, уже возникшие в кровеносных сосудах.
Кстати сказать, рост концентрации ЛПВП в крови происходит при увеличении физических нагрузок на организм. Так что, как видите, при существовании такой надежной системы защиты существенно поднять уровень холестерина в крови за счет одной диеты очень сложно. Поэтому главной причиной возникающих по вине холестерина проблем остается работа именно клеточных рецепторов ЛПНП.
Холестериновые мутанты. В 1939 г. К.Мюллер, работавший в то время в Общественной больнице г. Осло (Норвегия), описал случай наследственной гиперхолестеринемии – врожденного нарушения метаболизма, который вызывал стойкое и очень высокое содержание холестерина в крови больных. К 35 годам у них совершенно неизбежно возникали сердечные приступы, развивавшиеся на фоне прогрессирующей стенокардии. Позже выяснилось, что такое нарушение регистрируется в среднем у каждого пятисотого взрослого человека. В чем тут дело, стало ясно лишь в 1960-х гг. Для того чтобы разобраться в этом вопросе, надо вспомнить основы генетики.
Клеточный рецептор ЛПНП – белок. Первичная структура всех белков записана в генах. Поскольку у человека диплоидный набор хромосом, то информация о любом белке записана в генах дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой – в материнской.
Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор ЛПНП. Ученые обнаружили по меньшей мере пять мутаций, которые могут полностью приводить в негодность рецептор ЛПНП. Таким образом, у людей с наследственной гиперхолестеринемией половина всех рецепторов ЛПНП просто не работает. Другая половина работает, поскольку ген, находящийся в другой хромосоме, нормальный.
Не удивительно, что у таких людей холестерин поглощается клетками менее интенсивно, и поэтому с возрастом у них неизбежно развиваются ишемическая болезнь сердца и атеросклероз. В их кровяном русле «мембранные шарики» с холестерином циркулируют в среднем вдвое дольше, чем у здоровых людей. Люди с поврежденным геном рецептора ЛПНП обязательно заболеют атеросклерозом, даже если будут строгими вегетарианцами и не будут получать холестерин вместе с пищей. Им приходится принимать лекарства-липостатики, которые снижают уровень холестерина в крови.
Среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого двадцатого болезнь вызвана дефектами в гене, кодирующем рецептор. Кстати сказать, у выведенной японцами породы кроликов с быстро развивающимся атеросклерозом тоже поврежден один из двух генов, кодирующих рецептор ЛПНП.
А что произойдет, если у человека повреждены оба гена, кодирующие рецепторы ЛПНП? Такие люди встречаются с частотой один на миллион. С вероятностью 25% дети с двумя дефектными генами рецепторов ЛПНП могут родиться от пары родителей, у каждого из которых поврежден один из генов. По статистике, одна такая пара встречается на 250 тыс. заключаемых браков.
Как существуют люди, у которых вообще нет нормальных клеточных рецепторов холестерина, совершенно непонятно. Уровень холестерина в крови у них в 6 раз выше нормы. Обычно такие несчастные начинают страдать от сердечных нарушений уже к 20 годам.
Краткие выводы. Итак, повышенное содержание холестерина в крови действительно может провоцировать развитие атеросклероза, однако оно главным образом зависит не от диеты. На уровень холестерина в кровяном русле оказывают влияние соотношение ЛПНП и ЛПВП, а также скорость захвата холестерина клетками. На этом фоне факторами, провоцирующими увеличение концентрации ЛПНП, являются ожирение и малоподвижный образ жизни, диабет у взрослых, заболевания щитовидной железы, хроническая почечная недостаточность, желчекаменная болезнь, курение и неумеренное употребление алкоголя.
2. История вопроса
Крупным вкладом в лечение и профилактику заболеваний сердечно-сосудистой системы явилось создание новой по структуре и действию группы высокоэффективных гиполипидемических препаратов — «статинов» («вастатинов») [3].
Создание «статинов» стало крупным звеном в «цепи» событий, связанных с изучением роли холестерина в патогенезе атеросклероза и поиском средств для снижения содержания холестерина в крови. Начало этим событиям положило сделанное крупными отечественными учеными Н. Н. Аничковым и С.С. Халатовым наблюдение, показавшее, что у кроликов при длительном введении им с кормом больших доз холестерина развивается атеросклеротическое поражение кровеносных сосудов. В 1915 году Н. Н. Аничков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атеросклероза. В 30-х годах появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией.
В начале 50-х годов стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.). В 60-х годах был синтезирован отечественный препарат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший относительно широкое применение. Основанием для синтеза этих соединений служили представления о том, что фенилэтилуксусная кислота тормозит биосинтез холестерина на ранних стадиях его образования. Она связывает часть коэнзима А и, образуя фенилэтилкоэнзим А, выступает в роли «ложного метаболита», препятствующего образованию З-гидрокси-3-метил-глутарнл-коэнзима А и в дальнейшем — эндогенного холестерина. Несмотря на теоретическую обоснованность, препараты этой группы оказались недостаточно эффективными и широкого применения не получили.
В 60-х годах был предложен другой принцип уменьшения гиперхолестеринемии путем применения средств, задерживающих всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы. Одним из таких средств был отечественный препарат b-ситостерин — продукт растительного происхождения стероидной структуры. По этому принципу действуют предложенные в дальнейшем и применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических средств анионообменные смолы («секвестранты желчных кислот») — препараты холестирамин, колестипол и др.
В 60-х годах было обнаружено гипохолестеринемическое действие никотиновой кислоты.
В 70-х годах появилась новая группа гиполипидемических средств — производных фиброевой кислоты («фибраты»), К этому времени были уточнены данные о природе эндогенного холестерина, о его разновидностях, о формах их циркуляции в плазме крови. Было установлено, что в состав липопротеидов (липопротеинов) — частиц, в которые включен холестерин, входят также триглицериды и фосфолипиды и что в зависимости от физико-химических, биохимических и физиологических свойств их следует делить на классы: а)липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);
б) липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);
в) липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).
При этом атерогенными липопротеидами являются ЛПНП и ЛПОНП, служащие переносчиками холестерина (синтезируемого в печени) к клеткам периферических тканей, в том числе к стенкам кровеносных сосудов, а ЛПВП, наоборот, препятствуют отложению холестерина в тканях и поэтому являются «антиатерогенными». Таким образом, холестерин может выступать в качестве не только атерогенного, но и антиатерогенного («хорошего») фактора.
Соответственно при создании «антиатерогенных» лекарственных средств стали вместо термина «антисклеротические средства» пользоваться термином «гиполипидемические средства» и дифференцирование оценивать их влияние не только на общее содержание в плазме холестерина и триглицеридов, но и на содержание липопротеидов разной плотности, стремясь создавать в первую очередь средства, снижающие содержание ЛПНП и ЛПОНП и сопутствующую гипертриглицеридемию, а по возможности, повышающие уровень антиатерогенных ЛПВП.
Фибраты оказались весьма эффективными гиполипидемическими средствами. Первым препаратом этой группы, нашедшим практическое применение, был клофибрат (мисклерон, атромидин, липомид). Более новыми являются безафибрат (безамидин), фенофибрат (липантил), гемфиброзил (гевилон, нормолип). Препараты этой группы уменьшают в плазме крови общее содержание холестерина и триглицеридов, уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов ЛПОНП и вместе с тем повышают содержание холестерина ЛПВП. Они уменьшают также агрегацию тромбоцитов.
Применение фибратов может, однако, сопровождаться побочными явлениями, в том числе нарушениями функций печени. При применении клофибрата наблюдалось развитие внутрипеченочного холестаза, обострение желчекаменной болезни, образование камней в желчном пузыре и желчных путях. Этот препарат применения в настоящее время практически не имеет. Относительно широкое применение из этой группы имеют гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат.
Гиполипидемический препарат другой химической группы (производное дитиобутилфенола) — пробукол (фенбутол) тормозит биосинтез холестерина и несколько уменьшает всасывание из желудочно-кишечного тракта холестерина, поступающего с пищей. Препарат мало влияет на содержание ЛПНП и ЛПОНП. Вместе с тем он уменьшает содержание ЛПВП, то есть антиатерогенных липопротеидов. Допускают, что в механизме действия пробукола определенную роль играют его антиоксидантные свойства.
Создание «статинов» явилось новым крупным достижением в области гиполипидемических средств. Появлению этих средств положили начало исследования, проводившиеся в области антибиотиков. В 1976 году японский микробиолог А. Эндо при изучении новых противогрибковых антибиотиков (монокалинов) открыл, что их действие связано с блокированием синтеза мевалоновой кислоты и эргостерина, входящего в состав клеточной оболочки микроорганизмов. Оказалось, что первичным звеном в этом действии является ингибирование фермента З-гидрокси-3-метил-глутарил-кофер-мента А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы), того самого, который в организмах млекопитающих катализирует биосинтез холестерина. Отсюда возникло предположение о возможности использования монокалинов в качестве гиполипидемических средств.
Из разных штаммов грибов (гифомицетов) было выделено большое количество монокалинов общей химической структуры и в эксперименте было показано, что они блокируют синтез печенью холестерина. В результате проведенных исследований в медицинскую практику вошли сначала первый гиполипидемический препарат этой группы, получивший название «ловастатин» (мевакор), затем другие «статины»: симвастатин (зокор), правастатин (правахол), флувастатин (лескол).
Все эти препараты оказывают специфическое ингибирующее влияние на ГМГ-Ко-А-редуктазу и обладают выраженной гиполипидемической активностью. Как оказалось, ингибирование фермента происходит после метаболического превращения ловастатина и других «статинов» в организме с образованием свободных b-оксикислот.
Ловастатин был получен путем выделения из гриба штамма Aspergillus terreus. Флувастатин и некоторые новые «статины» получены синтетическим путем.
«Статины» оказались высокоэффективными средствами профилактики и лечения атеросклероза и обусловленых им сердечнососудистых заболеваний (в частности, они замедляют прогрессирование коронарного атеросклероза, уменьшают риск развития осложнений, улучшают выживаемость больных ишемической болезнью сердца).
«Многоцентровые» длительные клинические исследования позволили считать «статины» наиболее эффективными современными гиполипидемическими средствами.
В целом гиполипидемические средства представлены в настоящее время большим «набором» препаратов, играющих существенную роль в профилактике и лечении атероматозных патологических процессов.
Таблица 3 1915 год
Н. Н. Аничков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атеросклероза.
30-е годы
Появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией.
Начало 50-х годов
Стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.)
60-е годы
Был синтезирован отечественный препарат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший относительно широкое применение.
3. Классификация
3.1.Классификация по химическому строению [4]
1. Анионные смолы
2. Фибраты (клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил);
3. Некоторые витамины (токоферола ацетат, никотиновая кислота).
4. Статины (монокалины) (ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин);
5. Антиоксиданты различной химической природы.
6. Высшие жирные непредельные кислоты (линетол и.т.д)
3.2. Классификация по механизму действия 1. Средства, препятствующие образованию липопротеинов (Статины, фибраты, производные никотиновой кислоты)
2. Средства, усиливающие выведение липопротеинов из организма (анионные смолы, ВЖНК)
3. Прочие(антиоксиданты и т.д).
4. Механизм биологического действия
4.1. Медикаментозная гиполипидемическая терапия Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Определенным эффектом обладает также пробукол, место которого в раду гиполипидемических препаратов недостаточно определено [5].
Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 4).
Таблица 4
Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов
Препараты
ХС
ТГ
ХС ЛПВП
Анионообменные смолы
ум/ум
(ув)
ув
Статины
ум/ум/ум
ум
ув
Никотиновая кислота
ум/ум
ум/ум
ув/ув
Фибраты
ум
ум/ум/ум
ув
«ум» — уменьшает; «ув» — увеличивает
Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Он расценивается как нормальный ( 1000 мг/дл). Показания к назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представлены в табл. 5.
Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (200 мг/дл). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией (>400 мг/дл). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов.
продолжение
--PAGE_BREAK--Таблица 5.
Показания к назначению гиполипидемических препаратов Препараты
Показания к назначению
Статины
ГЛП IIа и IIв типов при ТГ
Секвестранты
желчных кислот
ГЛП IIа типа (ТГ
Никотиновая
кислота
Все формы ГЛП, особенно при повышении как ХС, так и ТГ
Фибраты
ГЛП IIa, III и IV типов
Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать брльным с любыми типами ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа). Назначение медикаментозной липотропной терапии при часто встречающейся изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) в соответствии с современными установками является исключением, а не правилом и рекомендуется лишь пациентам с очень высоким уровнем ТГ (>1000 мг/дл) с целью снижения риска развития острого панкреатита, а не ИБС.
4.2. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Статины являются новой и наиболее эффективной группой холестеринпонижающих препаратов, которые радикально изменили подход к профилактике ИБС и ее осложнений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства — никотиновую кислоту, фибраты и анионообменные смолы. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с A. Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г. Всесторонняя оценка ловастатина в многочисленных научных исследования и богатый опыт клинического применения позволяют рассматривать его в качестве эталонного препарата группы статинов.
Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.
Гиполипидемический эффект ловастатина обусловлен угнетением активности ключевого фермента синтеза ХС — ГМГ-КоА-редуктазы. Из всех доступных гиполипидемических средств только статины обладают подобным механизмом действия, чем и объясняется их значительно более высокая эффективность по сравнению с другими препаратами. В результате обеднения печени ХС повышается активность В/Е рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих ЛПНП, а также (в меньшей степени) — ЛПОНП и ЛППП. Это приводит к значительному уменьшению концентрации в крови ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению содержания ЛПОНП и ТГ. При терапии ловастатином по 20 мг в день концентрация общего ХС снижается в среднем на 20%, ХС ЛПНП — на 25%, а ТГ — на 8-10%. Уровень ХС ЛПВП повышается на 7% (рис. 6).
Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.
Рис. 6. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль
Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.
Антиатерогенные свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных моделях атеросклероза, так и у человека. Влияние длительной терапии ловастатином на атеросклеротические изменения коронарных артерий у больных ИБС специально изучалось в исследованиях MARS, CCAIT, FATS и UCSF — SCOP. С помощью повторных коронароангиографических исследований было показано, что ловастатин как в монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и приводит у части больных к его регрессии. Имеются основания полагать, что ловастатин также обладает способностью укреплять тонкую оболочку «ранимых» атеросклеротических бляшек, уменьшая тем самым вероятность их разрыва и риск развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.
Переносимость ловастатина тщательно оценивалась в специально посвященном этому вопросу исследовании: Всесторонней Клинической Оценке Ловастатина (EXCEL), результаты которого были опубликованы в 1991 г. В него были включены более 8000 пациентов с умеренно выраженной гиперхолестеринемией, которые получали в течение 2 лет ловастатин в различных дозировках. Исследование EXCEL показало, что по частоте и профилю побочных эффектов ловастатин практически не отличается от плацебо. У небольшой части больных был отмечен желудочно-кишечный дискомфорт. Увеличение активности трансаминаз в три и более раз выше верхней границы нормы, свидетельствующее о потенциальном гепатотоксическом эффекте препарата, при терапии ловастатином в максимальных дозах было зарегистрировано примерно у 2%, а в обычных дозах — менее чем у 1% больных. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань, проявляющееся болями в различных группах мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы, было выявлено менее чем у 0,2% больных.
Наряду с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 6).
Таблица 6.
Наименования и дозировки статинов
Международное
наименование
Патентованное
наименование
Содержание действующего
вещества в таблетке
Рекомендуемые
дозировки (мг в день)
Ловастатин
Мевакор, Ровакор, Медостатин
10, 20, 40 мг
10-40 мг
Симвастатин
Зокор, Симвор
5, 10, 20, 40 мг
5-40 мг
Правастатин
Липостат
10 и 20 мг
10-20 мг
Флувастатин
Лескол
20 и 40 мг
20-40 мг
Церивастатин
Липобай
100, 200, 300 мкг
100-300 мкг
Аторвастатин
Липримар
10, 20, 40 мг
10-40 мг
Симвастатин является полусинтетическим аналогом ловастатина, который получают путем модификации одной из активных химических групп его молекулы. Как и ловастатин, симвастатин представляет собой липофильное лактоновое пролекарство, трансформирующееся в активный препарат в результате метаболизма в печени. Эффективность симвастатина при вторичной профилактике ИБС изучалась в известном Скандинавском Исследовании (4S), в которое были включены 4444 больных. Половина из них в течение 5,5 лет получала симвастатин, а другая половина — плацебо. Основным итогом исследования явилось снижение уровня коронарной смертности на 42% и общей смертности — на 30%.
Правастатин весьма близок по химической структуре к ловастатину и симвастатину, однако представляет собой не пролекарство, а активный фармакологический препарат. Кроме того, правастатин является гидрофильным соединением, в связи с чем его следует принимать натощак. Эффективность правастатина при первичной профилактике ИБС была доказана результатами Западно-Шотландского исследования (WOSCOPS), в которое были включены 6595 человек в возрасте 45-64 лет с гиперхолестеринемией. Терапия правастатином по 40 мг в день в течение 5 лет привела к снижению ХС на 20%, ХС ЛПНП — на 26% и к уменьшению относительного риска развития ИБС на 31% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
Флувастатин в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который, однако, несколько уступает эффекту других статинов.
Синтетический препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического применения.
Новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов плазмы крови, чем другие статины.
Таким образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия, гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой.
4.3. Секвестранты желчных кислот Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смолы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной механизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот, которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. СЖК «разрывают» энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП — на 15-20%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к назначению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицеридемией. Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с «чистой» гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10% больных с ГЛП). Умеренная гипертриглицеридемия (ТГ>200 мг/дл) является относительным, а выраженная (ТГ>400 мг/дл) — абсолютным противопоказанием к их назначению.
СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.
Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по 4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им) дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола — 5 г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестирамина не превышает 24 г (колестипола — 30 г) в сутки из-за возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов.
СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.
Проблемы, связанные с плохой переносимостью СЖК, были продемонстрированы не только клинической практикой, но и результатами крупномасштабных многоцентровых длительных исследований с плацебо-контролем. Наиболее значительным из них явилось Исследование Липидных Клиник по Первичной Профилактике ИБС (LRC — СРРТ), начатое в середине 70-х и завершившееся в середине 80-х гг. В него были включены 3806 мужчин в возрасте 35-59 лет с гиперхолестеринемией (ХС>265 мг/дл). На фоне относительно мягкой гиполипидемической диеты (потребление ХС не более 400 мг в день, отношение полиненасыщенных жиров к насыщенным 0,8) пациенты в течение 7,5 лет получали холестирамин (основная группа) или плацебо (контрольная группа). Планировалось назначение холестирамина по 24 г в день, что должно было обеспечить снижение уровня общего ХС примерно на 28%. Однако в связи с высокой частотой побочных эффектов реальная доза холестирамина составила в среднем всего лишь 14 г в день.
В контрольной группе уровень общего ХС снизился в среднем на 5%, ХС ЛПНП — на 8%, а в основной группе — на 13% и 20% соответственно. Таким образом, терапия холестирамином на фоне соблюдения гиполипидемической диеты привела к дополнительному снижению уровня общего ХС всего лишь на 8%, а ХС ЛПНП — на 12%. Тем не менее в основной группе пациентов было констатировано статистически значимое уменьшение частоты инфарктов миокарда и смертности от ИБС на 19%. Однако в подгруппе больных (32%), у которых гиполипидемический эффект холестирамина был максимальным и выражался в снижении уровня ХС ЛПНП более чем на 25%, смертность от ИБС и заболеваемость нефатальным инфарктом миокарда уменьшились весьма значительно — на 64%.
LRC — CPPT было классическим исследованием, в котором впервые подтвердилась липидная гипотеза атерогенеза. Оно позволило прийти к ряду важных выводов, в частности, о том, что снижение уровня ХС на 1% означает уменьшение риска коронарных катастроф на 2-3%. Оно показало также, что реальное снижение коронарного риска может быть обеспечено только при весьма значительном снижении уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Одним из итогов исследования явился вывод о том, что СЖК позволяют решить проблему профилактики ИБС лишь у небольшой части больных. В связи с плохой переносимостью препараты этого ряда в настоящее время назначаются редко, причем обычно не в монотерапии, а в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, в частности, со статинами и никотиновой кислотой.
4.4 Никотиновая кислота (НК) Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. НК относится к витаминам группы В. Гиполипидемический эффект НК проявляется в дозах, значительно превышающих потребность в ней как в витамине. Близкий к НК никотинамид гиполипидемическим эффектом не обладает. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).
продолжение
--PAGE_BREAK--Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входящего в их состав — апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов.
Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда применяют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) — к нему развивается толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дозировки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требуется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной прерывает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату восстанавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в сочетании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике.
Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и привести у больных с артериальной гипертензией к внезапному резкому снижению АД. НК нередко вызывает такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, метеоризм, диарея. К сожалению, НК не свободна и от ряда серьезных токсических эффектов. Ее прием может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени. Поэтому НК противопоказана больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, пациентам с подагрой или бессимптомной выраженной гиперурикемией, заболеваниями печени.
Важным противопоказанием к назначению НК является сахарный диабет, поскольку НК обладает гипергликемическим эффектом. Гепатиты при терапии НК возникают редко, обычно характеризуются доброкачественным течением и, как правило, полностью обратимы после отмены препарата. Однако возможность их развития вынуждает тщательно контролировать уровень трансаминаз. Этот контроль необходим перед началом терапии, каждые 12 нед. в течение первого года лечения и несколько реже — в последующем.
Помимо обычной кристаллической НК известны и ее препараты пролонгированного действия, например эндурацин. Их преимуществами являются легкость дозирования и меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами НК. Однако безопасность пролонгированных форм НК при длительном приеме изучена недостаточно. Считается, что они более часто вызывают поражения печени, чем кристаллическая НК. Поэтому ретардные формы НК не разрешены к применению в США.
Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наиболее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований — Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ — на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя 15 лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности.
Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.
4.5. Производные фиброевой кислоты Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами — гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 7). Механизм действия фибратов достаточно сложен и не до конца выяснен. Они усиливают катаболизм ЛПОНП благодаря повышению активности липопротеидлипазы. Имеют место также угнетение синтеза ЛПНП и усиление выведения ХС с желчью. Кроме того, фибраты понижают уровень свободных жирных кислот в плазме крови. Благодаря преимущественному действию фибратов на метаболизм ЛПОНП их основным эффектом является понижение уровня ТГ (на 20-50%). Уровень ХС и ХС ЛПНП снижается на 10-15%, а содержание ХС ЛПВП несколько увеличивается.
Таблица 7.
Наименования и дозировки фибратов
Международное
наименование
Патентованное
наименование
Форма выпуска,
дозировка
Рекомендуемые
дозировки
Клофибрат
Атромид, Мисклерон
Таблетки, капсулы по 500 мг
0,5-1 г 2 раза в день
Гемфиброзил
Инногем, Иполипид
Капсулы по 300 мг
600 мг 2 раза в день
Безафибрат
Безалип
Таблетки по 200 мг
200 мг 3 раза в день
Ципрофибрат
Липанор
Таблетки по 100 мг
100 мг 1 раз в день
Фенофибрат
Липантил
Капсулы по 200 мг
200 мг 1 раз в день
Этофибрат
Липо-мерц
Капсулы-ретард по 500 мг
500 мг 1 раз в день
Помимо влияния на уровень ЛП, фибраты изменяют их качественный состав. Показано, что гемфиброзил и безафибрат снижают концентрацию «мелких плотных» ЛПНП, уменьшая тем самым атерогенность этого класса ЛП. Однако клиническое значение этого эффекта не выяснено. Кроме того, при терапии фибратами имеет место усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности, в частности, снижение уровня циркулирующего фибриногена, а также аггрегационной способности тромбоцитов. Значение этих потенциально благоприятных эффектов также не установлено.
Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.
Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Первые сведения о применении фибратов в целях первичной профилактики ИБС были получены в 1978 г. после завершения Кооперативного исследования ВОЗ. В него были включены 10000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 30 до 59 лет. Половина из них в течение 5,3 г получала клофибрат по 1600 мг в день и половина — плацебо. Терапия клофибратом сопровождалась снижением уровня общего ХС на 9% и заболеваемости ИБС — на 20%. Вместе с тем в результате значительного увеличения некоронарной смертности общая смертность в основной группе увеличилась на 47%, что получило широкую известность и привело к запрету препарата во многих странах. Однако в настоящее время считают, что этот результат явился следствием методических просчетов при планировании исследования и анализе полученных данных.
Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании — Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ — на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился.
Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП — на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%.
Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития.
4.6. Пробукол Пробукол является препаратом, близким по своей структуре к гидрокситолуолу — соединению, обладающему мощными антиоксидантными свойствами. Собственно гиполипидемический эффект пробукола выражен весьма умеренно и характеризуется уменьшением уровня общего ХС на 10% и снижением ХС ЛПВП на 5-15%. Интересно отметить, что в отличие от других гиполипидемических препаратов пробукол не повышает, а снижает уровень ХС ЛПВП. Гиполипидемический эффект пробукола обусловлен активацией нерецепторных путей экстракции из крови ЛПНП. Считают, что пробукол обладает выраженными антиоксидантными свойствами и препятствует окислению ЛПНП.
Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось.
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма.
Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день.
4.7. Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП К комбинации гиполипидемических препаратов прибегают с целью усиления холестеринпонижающего эффекта у больных с тяжелой гиперхолестеринемией, а также для нормализации сопутствующих нарушений состава липидов — повышенного уровня ТГ и пониженного — ХС ЛПВП. Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений. В настоящее время у больных с ГЛП IIа типа чаще всего применяется комбинация статинов с анионообменными смолами или с никотиновой кислотой, а у больных с ГЛП IIв типа — статинов с никотиновой кислотой или фибратами (табл. 8).
Таблица 8.
Комбинации гиполипидемических препаратов
Гиперлипидемия
Лекарственные комбинации
ХС-увелич., ТГ
Статины + Анионообменные смолы
Статины + Никотиновая кислота
Никотиновая кислота +
Анионообменные смолы
ХС-увелич, ТГ2,3-4,5 ммоль/л
Статины + Никотиновая кислота
Статины + Фибраты
Никотиновая кислота + Фибраты
Никотиновая кислота +
Анионообменные смолы
Способность комбинированной гиполипидемической терапии предупреждать прогрессирование атеросклероза коронарных артерий специально изучалась в ряде исследований с серийным коронароангиографическим контролем. В Исследование по Лечению Семейного Атеросклероза (FATS) были включены 120 мужчин с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем апопротеина В, отягощенным семейным анамнезом и документированным при коронароангиографии стенозированием 1-3 коронарных артерий. В течение 2,5 года пациенты получали секвестрант желчных кислот колестипол по 30 г в день в сочетании с ловастатином (40-80 мг в день) или с никотиновой кислотой (4-6 г в день). Терапия ловастатином и колестиполом привела к снижению уровня общего ХС на 34%, а ХС ЛПНП — на 46%, и к предупреждению прогрессирования и регрессу стенотических изменений в коронарных артериях у большинства больных. Несколько менее выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффект наблюдался при приеме колестипола в сочетании с никотиновой кислотой. В группе пациентов, принимавших плацебо, прогрессирование атеросклеротических изменений имело место у 90% больных.
При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты — с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.
4.8. Немедикаментозная терапия ГЛП В особых случаях при лечении ГЛП могут применяться хирургические методы, плазмаферез, в перспективе разрабатываются методы генной инженерии.
В 1965 г. для лечения гиперхолестеринемии была предложена операция частичного илеошунтирования. Она заключается в выключении большей части подвздошной кишки с наложением анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. При этом содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот, и их экскреция увеличивается в несколько раз. В результате наблюдается значительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП (до 40%), которое сравнимо по выраженности с тем, которое имеет место при приеме холестирамина по 32 г в день. После операции иногда возникает тяжелая диарея, которую успешно лечат с помощью холестирамина. Пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 по 1000 мкг 1 раз в три месяца.
продолжение
--PAGE_BREAK--