ш1
Дек. 1999г.
2«ВОЗРАСТНАЯИММУНОЛОГИЯ»
ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУННОЙСИСТЕМЫ
и неспецифических факторовзащиты
Способность к ИО проходит следующие фазы:
21. Иммунологическая толерантностьв процессе _эмбриогенез .а 0:
ИО не запускаетсявследствии
а) элиминации аутореактивных клонов Т-лимфоцитов (ранний
эмбриональныйпериод)
б) блокада ИО (Тк и АТ-образования)Т-супрессорами ко всем
собственным АГ иАг, вводимым экспериментально. При недостаточ-
ности тех илииных Тs начинается продукция АТ к соответствующим
собственнымАГ и развитие аутоиммунныхзаболеваний. В течение
месяца /?/ послерождения трансплантат, несовместимый по АГ HLA
приживается(состояние естественной иммуносупрессии). /6184/
22. Иммунологическая недостаточность _новорожденных . 0 (по клето-
чому игуморальному иммунитету).
┤
│
1000┤ .
│ 4. 0 5 . — Ig G
800┤. 5.
│. .
600┤. .
│ .
400┤ .
│ . 5 — Ig A
200┤ .
│. 5......................................... Ig M
└─┬─────┬───┬───┬───┬───┬───┬───//──────┬────────
1 месяц 1 год 6 лет взрослые
23. Иммунологическое созревание в _детском возрасте . 0, достигаю-
щее оптимума к 12годам.
Возрастная инволюция тимуса (30-40г в подростковом возрасте,
затем вес тимусападает). (Рис. )
│ 5 0. 5 .. 0. 5 0 5 * * 0* 5 0* 5 . 0 — cоотношение тимус/бурса
│ . 5 0 * эквивалент
│ . 5 0* 5 . 0 * — состояние иммунной системы
│ . * . /7314/92/
│ .* 5 .
└┬──────┬─────┬──────┬── 5.
гаметы ново- Пубер- старость
рож- татный
денный период
24. Регрессивные изменения ИС _встарости .. 0 Функции ИСпосте-
пенно угасают свозрастом. Обобщение данных литературы позволи-
ли очертитьграницы возраста: для женщин — 45, длямужчин — 50
лет. /1652к/
Максимальная функциональная активностьиммунной системы наб-
людается ввозрасте 15 лет, после чего наблюдаетсяпостепенное
ее снижение. Особенно это демонстративно в отношениитимуса.
Другие показатели- уровень иммуноглобулинов, активностьфаго-
цитоза и пр.изменяются не столь значительно. /2397к/85/
Общее количество взаимосвязей между показателями иммунной
системы
— в процессе формирования иммунной системы у здоровых людей
увеличивались.
— При острых воспалительных процессах происходило резкое
увеличение связности компонентовсистемы, причем у детей
более сильное, чем у взрослых.
— После выздоровления уровень связностисистемы возвращался
к норме.
— Переход острого процесса в хроническийсопровождался повы-
шением общего уровня связности системы.
— При ремиссии отмечалось максимальноеколичество сзавимос-
вязей между компонентами иммунной системы.
— Переход хронического или рецидивирующегопроцесса из сос-
тояния ремиссии в обострение определялся,напротив, сниже-
нием связности иммунной системы дро болеенизкого уровня,
чем при остром процессе. /2757к/86/
───────────────────────────────────────────────────────────────
.
ЭМБРИОГЕНЕЗ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Сроки формирования иммуннойсистемы
────────────┬──────────────┬───────────────────────────────────
Срок начала│Срок окончания│ Изменения ИС
формирования│формирования │
────────────┴──────────────┼───────────────────────────────────
│
С 4-5 недели │Появляютсяэмбриоспецифические бел-
│ки(альфа-фетопротеин = _АФП .)
│
с 6 недели до 16 недели │ _Формирование тимуса . (в области 3-4
4(= со 2месяца до конца 3 0│жаберныхкарманов);
4месяца иликонца 1 тримест- 0│- 6 неделя — эпителиоциты;
4ра) 0│- с 8-9недели тимус заселяется
│ лимфоидными (лимфоцитарноподобными)
│ клетками
│ — конец 3триместра — формирование
│ органа заканчивается (в дальнейшем
│ лишь количественные изменения)
│
С 6 недели до 25 недели │ _Формированиеселезенки
4│12-15неделя — появление лимфоцитов
4│ в селезенке
│12 неделя — появление В-лимфоцитов
│ в селезенке
│
3-8 неделя │Появляются 3СКК 0 (в печени и кровяных
│островкахжелточного мешка, позднее в
│красномкостном мозге)
│
5-6 неделя │ _ПоявлениеАГ . гистосовместимости
6-9 неделя │Появляются АГ системы АВН на эрит-
│роцитах
│
C 8(12) недели до17 недели│ _Формирование ЛУ
C 8 недели │Начинается синтез компонентовкомп-
│лемента
│
│
8-9 неделя │Появление в тимусе 3лимфоцитов
│
8-10 неделя │Появление в кровилимфоцитоподобных
│клеток
│
│
│
с 10 недели │Появляются
│ — Т-лимфоциты(реакция на ФГА — 3Тs 0)
│ — В-лимфоциты(FcR на В-лимфоцитах)
│ в печени и с 12 недели в селезенке
│ — ЕКК
│
с 11 недели │Начинается синтез 2Ig M 0, 2Ig E
4│(уровень взрослых по Ig M — к 1-2
4│годам)
│
│НаТ-лимфоцитах появляются специфи-
│ческие АГ(первыми появляются 3Тs 0)
│Появляетсяспособность реагировать
│СКЛ(В-лимфоциты)
│
12-15 неделя │Появление лимфоцитов вселезенке и
│печени (Т-лимфоциты)
с 12 недели │Появляется _комплемент .арная активность
(= со 2триместра) │(на 18 неделе всыворотке крови опре-
│деляются всекомпоненты комплемента)
│
к 7 годам │Нормализация содержания иактивности
│Т- иВ-лимфоцитов
5с 14недели │ПоявляютсяHLA
│Появляетсяреакция лимфоцитов на
│Кон А (конконавалин А — митоген)
│
С 14-16недели │Дозревание ПК,синтезирующих 2Ig A
(= cо 2триместра) │
│
с 15 недели │Появляются Тх,реакционно-
с 16 недели │способные клетки крови иселезенки
│Выработкалимфокинов
│
с 14-16недели │Закладывается _лимфоидный аппарат
│ _кишечника
│Появляетсяцитотоксичность лимфоци-
│тов
│
с 18-23недели │Лимфоцитыприобретают способность
│к отторжениютрансплантата -
│РТПХ (реакции трансплантатпротив
│хозяина)/ 3Тк 0/
│
с 20 недели │Образование ПК,продуцирующих АТ в
│ответ навнутриутробное инфицирование
│(полноценныйИО)
│
С 22 недели │Появляются 2Ig G
│
4с 30недели к 8-15 годам │Образование ПК, продуцирующих Ig A
4(ур. взрослых)│
│
После рожде- К10-11 годам │Синтез Ig E и 2Ig D
ния (ур. взрослых)│
│
───────────────────────────┴────────────────────────────────────
ИС плода анатомически развита, однако вфункциональном плане
не вполнесформирована.
Несмотря на наличие в организме плода значительного коли-
чества В-клеток симмуноглобулиновыми рецепторами, палзматичес-
ких клеток,непосредственно синтезирующих антитела, очень мало.
/2860к/99/
_ 1Иммуносупрессоры . 0:
— хориотропный гонадотропин,
— альфа-фетопротеин,
— альфа-2-глобулин. /2860к/99/
Т.о., для эмбрионального периода типичнымэтапом иммуногене-
за является толерантность собственной иммунной системы и пас-
сивный антительныйиммунитет за счет материнских Ig G, концент-
рациякоторых прогрессивно нарастает в процессе беременности.
/2860к/99/
2Тимус
Тимус появляется на 6 неделе развития. Какорган окончатель-
но формируется к 20 неделе внутриутробного развития.
— На 4-12 неделе (2-3 месяца) клетки тимуса работают против
лейкоцитоввзрослого человека, обнаруживают лимфоциты.
— На 15-16 неделе становятся реакционно-способными клетки
крови иселезенки.
— Тимус содержит лимфоциты у 20-22 недельныхплодов. Средний
объем коркового имозгового вещества увеличивается до 24-27 не-
дель, снижаясь вдальнейшем (без корреляции с массой тела).
— Максимальный относительный вес достигается к 6 месяцам
развития, затем наступает его _инволюция . (снижение количества
тимоцитов,снижение количества телец Гассаля, фиброз, жировое
перерождение).
— Вес тимуса при рождении — 10-15г,
— к началу полового созревания — 30-40г,
— затем вес падает. В 17 лет остается 55% массы тимуса.
(Л 496 0)Возрастная инволюция тимуса начинается впериод полового
созревания. Атрофия начинается с корковой зоны с последующим
зарастаниемпаренхимы жировой тканью. Впаренхимальных остров-
ках активностьсохраняется до глубокой старости.
_Тельца Гассаля . появляются на12 неделе, достигают максимума
к 11 годам, с 15лет их количество снижается.
Полное развитие лимфоидной тканизаканчивается к 3-5 годам.
2Эмбриогенезклеток 0
Самые ранние гемопоэтические стволовыеклетки, дающие начало
лимфоцитарным имиелоидным росткам, появляются между 4 и8 не-
делямиэмбрионального развития. /6171/92/
Лимфоциты берут начало от полипотентнойгемопоэтической СК,
источникомкоторой на ранних стадиях онто- и эмбриогенеза явля-
ются желточныймешок и печень, а в постнатальный период — кост-
ный мозг.
Дифференцировка Т-лимфоцитов происходит втимусе, В-лимфоци-
тов — вэмбриональной печени и костном мозге взрослых, мононук-
леарные фагоцитыдифференцируются в костном мозге. /2520к/ 4Диф-
4ференцировкаи созревание поздних предшественников кроветворения
4происходятпод воздействием дальнодействующих факторов — эритро-
4поэтина,КСФ-ов, гормонов тимуса, интерлейкинов и др. /7072/ 0
Печень плода — основное место развития ИСчеловека. Через 12
недельбеременности большая часть ИКК печени плода человека
представленапре-В-клетками, хотя встречаются изрелые В-лимфо-
циты. Зрелые лимфоциты эмбриональной печени способныпереносить
феномениммунологической памяти облученным сингенным реципиен-
там. Клетки являются функционально полноценными. Средиклеток
фетальной печенисодержится до 1-2% зрелых Т-лимфоцитов;с низ-
кой частотой встречаются и ЕКК. Определяется популяция клеток,
не несущаямаркеры Т- и В-лимфоцитов, способных подавлять разви-
тиеалло-АГ-реактивных клеток Т-ряда. Данные клетки относят к
популяции т.н.veto-клеток. Считают, что фетальная печень содер-
жит клетки — прародители основных типов клеток лимфоидной систе-
мы и являетсяважным органом, участвующим в еестановлении. Не
исключено,что фетальная печень играет определенную роль в ин-
дукциитолерантности к собственным АГ в процессе созревания кле-
ток иммуннойсистемы. /2522к/87/
Покинув центральные органы иммунитета, лимфоциты заселяют
соответствующиеобласти периферических лимфоидных органов
(В-лимфоциты — В-зависимые, а Т-лимфоциты — Т-зависимыеоблас-
ти), где после контакта с антигеном накапливаются короткоживу-
щиесенсибилизированные Т-лимфоциты (эффекторы клеточного имму-
нитета) и плазматические клетки, вырабатывающие антитела (эф-
фекторыгуморального иммунитета). /7072/
Лимфоциты тимуса возникают из внедряющихся мезенхимальных
клеток. Лимфоцитыпоявляются в тимусе на 41, в ЛУ — на 45, в
селезенке — на 58день развития, в групповых фолликулах — на 75
день.
Одновременно появляется ГЗТ, реакция на СКЛ.
Фетальная печень
│
Плюрипотентные СКК
││││││ эритропоэтин
│││││└───────────────────── эритроциты
│││││ г-ксф
││││└────────────────────── гранулоциты
││││ м-ксф
│││└─────────────────────── моноциты
│││ ксф
││└──────────────────────── мегакариоциты
┌──────────┘└──────────┐
тимус сумка Фабрициуса птиц
│ │─── Тх, Тs
Т-лимфоциты В-лимфоциты
Схема /7312/92/
[КСФ=СSF; ИЛ-3 (активность составляет 2% отактивности КСФ)]
Лимфоциты образуются в красном костном мозге
— пре-Т-лимфоциты ── 76 0 тимус ── 76 0 периферические лимфоидные
органы
— пре-В-лимфоциты── 76 0 печень, кишечник, др.-? ── 76 0 — " -
ЛИМФОЦИТЫ
Содержание Т-лимфоцитов (% Т-клеток)/1573к/84/:
— кровь пуповины — 28%
— новорожденные — 18%
— дети 1 мес. — 18%
3 мес. — 10%
6-11 мес. — 13%
1 год — 11%
2 года - 8%
3 года - 7%
— взрослые - 9%
Характерной чертой ответа Т-лимфоцитыноворожденных на мито-
гены в отличие отлимфоцитов взрослых лиц является высокая сте-
пеньиндивидуальной вариабельности, что, видимо, можно объяс-
нить большойгетерогенностью субпопуляции Т-лимфоцитов в период
новорожденности. /1573к/84/
_О-ЛИМФОЦИТЫ
У взрослых — 5-15% от общего количества лимфоцитов. Размах
колебанийколичества О-клеток при рождении достаточно велик: от
13 до 37%. У недоношенных детей (30-34 недель) количество
О-клетокиногда достигает 55%. Впервые дни жизни содержание
О-клеток падает./1573к/84/
Таблица /1573к/84/
───────────────────────────────────────────────────────────────
│Малые лимфоциты│Средниелимфоциты│Большие лимфоциты
───────────────────────────────────────────────────────────────
Взрослые 90% 10% 0%
Новорожденные 60% 27% 13%
───────────────────────────────────────────────────────────────
Большиелимфоциты, по-видимому, являются незрелой субпопуляцией
клеток./1573к/84/
_Т-ЛИМФОЦИТЫ
2Т-клетки 0 отвечают за клеточные механизмы иммуннойзащиты,
впервыеобнаруживаются на 12 неделе и, по-видимому, полностью
приобретаютфункциональную активность к 16 неделе. /6171/92/
_Дифференцировка Т-лимфоцитов
┌──────────────СКК─────────────┐
про-Т-клетки про-В-клетки
│ CD 10,19, 38
│ │
Ранний тимоцит пре-В-клетки
CD 1,2,38 CD 19,20,HLA II
│ │
┌────Тимоцит ───┐ Незрелая В-клетка
│ CD 1-5,8,TCR │ CD 19,20,22,40,Ig M,HLA II
│ │ │
зрелые Т4+ зрелые Т8+ Зрелая В-клетка
CD 2,3,4,TCR CD 2,3,8,TCR CD 19,20,23,40,Ig D,HLA II
│ │ │
Т-хелперы Т-супрессоры Активированная В-клетка
CD 3,4,TCR CD 3,8,TCR CD 19,20,23,40,Ig D,HLA II (=)
│
5% периферическихлимфоцитов В-бласт
несутодновременно антигены CD19,20,40,Ig D,Ig M
СD4 и CD8. │
Плазматическая клетка (ПК)
CD 38,Ig G
Рис. Экспрессия дифференциальных антигенов (CD-номенкла-
тура) в процессе Т- и В-клеточного онтогенеза.
4Рецептор СD4 экспрессируетсяпреимущественно на Т-лимфоцитах
4и, будучикомплементарен HLA-антигенам II класса, обеспечивает
4контактТ-клеток с макрофагально-гистиоцитарныммикроокружени-
4ем, наклетках которого экспрессируются HLA II класса. Взаимо-
4действиеCD4 с HLA II класса в ходе межклеточных контактов спо-
4собствуетассоциации CD4 и Т-клеточного рецептора в единый
4комплекс ипоследующей активации пролиферативного и секреторно-
4го ответаТ-клеток. /1667к/96/
На ранних стадиях Т-клеточного онтогенезаконтакт тимоцитов
с эпителиальнымиклетками тимуса, опосредуемый CD4, ведет к по-
ложительной _селекции Т-клонов ., несущих Т-клеточный рецептор,
высокоаутореактивныйк HLA-антигенам II класса. Однако приоп-
ределенныхусловиях взаимодействие Т-клеточного рецептора с
HLA-антигенамиведет не к размножению Т-лимфоцитов, а ких ги-
бели. Активирующий сигнал, идущий от антигенов HLA-II через
Т-клеточный рецептор, способен индуцировать фрагментацию кле-
точной ДНК, апоптоз и гибель Т-лимфоцитов. /1667к/96/
1Внутритимическая селекция лимфоцитов.
_Апоптоз . — запрограммированнаягибель клеток:
- через 5 часовпосле воздействия индуктора наблюдается фраг-
ментация ДНК
- гибель клеток — через 8 часов (пик между 12 и 18 часами).
_Механизм апоптоза ..
Индуктор─── 76 0 активация Са 52+ 0/Мg 52+ 0-зависимой эндонуклеазы
─── 76 0фрагментация ДНК
Апоптоз Т-лимфоцитов в тимусе могут вызватьследующие агенты:
— АТк Т-клеточному рецептору,
— митогенные лектины /ФГА/
— анти-fas-антитела (5К1091-94).
— Суперантигены (стафилококковыйэнтеротоксин)
— роль гамма-ИФ и ИЛ-2 в апоптозепротиворечива. (5К1084-94)
Реализуемая таким образом _программированная гибельклеток
_(ПГК) .- достаточно распространенный путь поддержания гомеостаза
в ИС. ПГК является главным механизмомотрицательной селекции
тимоцитов втимусе. Около 80% тимоцитов, несущих аутореактивный
Т-клеточныйрецептор, подвергается действию «летального» сигна-
ла со стороныклеток микроокружения и гибнет. Этот сигнал,
воспринимаемыйчерез Т-клеточный рецептор, активируетСа 52+ 0-за-
висимуюэндонуклеазу, повреждающую ядерный хроматин. Зрелые
Т-клетки в отличиеот молодых тимоцитов воспринимают активирую-
щий сигнал не вконцентрированном, а как бы врассредоточенном
виде благодаря сложному рецепторному комплексу, включающему,
помимоТ-клеточного рецептора, CD4, CD8,молекулы CD29, CD45 и
др. Ассоциация и диссоциация этих рецепторов,нарушение после-
довательности ихвовлечения в процесс распознавания ауто- и ал-
лоантигена могут ускорить активацию Т-лимфоцитов или затормо-
зить ее либогенерировать ПГК. /1667к/96/
Если антигенная стимуляция Т-клеточного рецептора (ТкР) с
последующим воздействием на CD4 вызывает пролиферативныйответ
Т-клеток, топредварительное связывание антигена с CD4 при пос-
ледующей стимуляции Т-клеточного рецептора способно генериро-
вать ПГК./1667к/96/
АГ +ТкР ── 76 0 +CD4 ── 76 0пролиферация клеток
АГ + CD4 ── 76 0 +ТкР── 76 0 ПГК
АГ ВИЧ тропны к CD4 и поэтому вызывают ПГК./1667к/96/
4Наиболее низкие относительныепоказатели реакции на ФГА выя-
4вили изпуповинной крови, а самые высокие — впервые дни жизни
4новорожденных.Процент Т-келток постепенно увеличивается по ме-
4рероста ребенка и достигает максимальной величины в школьном
4возрасте./2760к/82/
СОЗРЕВАНИЕ В-ЛИМФОЦИТОВ
2В-лимфоциты 0, ответственные загуморальный иммунитет, можно
выявить вэмбрионального печени на 8 неделе. /6171/92/ На ран-
них стадияхэмбрионального развития В-лимфоциты образуются в
печени иселезенке /382/79-с.272/ В функциональном отношении их
активность начинаетпроявляться на 12-13 неделе (продукция спе-
цифического IgM). Т.о., полный иммунный ответ можетвырабаты-
ваться в 16неделю. /6171/92/
После рождения образ