ДОНЕЦКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им.М. ГОРЬКОГО
КАФЕДРА НЕРВНЫХБОЛЕЗНЕЙ С КУРСОМ Мед. ГЕНЕТИКИ
РЕФЕРАТ
на тему:
« ВВЕДЕНИЕ В МЕД. ГЕНЕТИКУ »
Подготовил: студент 12 группы,
V курса,
IМ.Ф.
ДегтярёвК.А.
ДОНЕЦК
2005г.
Наследственные болезни и медико-генетическое консультирование
I.Основные понятия. Генетика изучает вопросы наследственности иизменчивости. Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологиичеловека.
А.Исторические сведения
1.Первый шаг в изучении наследственности был сделан Грегором Менделем. Он заложил основу для понимания основныхположений генетики, в том числе генетики человека. Гипотезы Менделя можнообобщить в виде трех основных законов.
а.Закон единообразия. Наследственные задатки не смешиваются, апередаются от родителей потомкам в виде дискретных единиц — наследственныхфакторов. Эта гипотеза оставалась забытой до тех пор, пока 50 лет спустяне появилось понятие «ген».
б.Закон расщепления. Каждый признак в организме обусловлен двумяпарными генами — аллелями. Каждый отдельный признак кодируется одним издвух различных аллелей (доминантным или рецессивным). В процессе мейоза каждаяпара аллелей разделяется и каждая гамета получает по одному аллелю.
в.Закон независимого распределения генов. При образовании гаметпроисходит независимое распределение генов в различных комбинациях: в каждуюгамету может попасть любой аллель из пары генов одновременно с любым другим издругой пары. Законы расщепления и независимого распределения создалипредпосылки для развития хромосомной теории наследственности.
2.В 1902 г. Гаррод показал, что алкаптонурия наследуется в соответствии с закономрасщепления, сформулированным Менделем.
3.Следующим этапом в развитии генетики было изучение закономерностейнаследования на хромосомном уровне. Хромосомная теория наследственности быларазработана Т. Морганом и К. Бриджесом в1910—1920 гг. Исследования проводили на плодовой мушке Drosophilamelanogaster. Авторам удалось описать конденсациюхромосом в процессе митоза. С развитием хромосомной теории наследственностибыло установлено, что гены представляют собой участки хромосом, расположенныелинейно и занимающие определенные места — локусы. Гены, локализованные впределах одной хромосомы, составляют одну группу сцепления и наследуютсясовместно. Сцепленное наследование может нарушаться в результате рекомбинации.
4.Существенную роль в развитии генетики сыграла концепция «одинген — один фермент», выдвинутая в 40-е гг. Бидломи Тейтемом. Согласно этой концепции, каждый генопределяет структуру одного фермента. Результаты работы этих ученых заложилиоснову для биохимической генетики.
5.В 40—50-х гг. Лурия, Дельбрюк и Ледерберг, изучаясвойства бактерий и вирусов, установили, что материальный носительнаследственной информации — это ДНК.
6.В 1953 г. Уотсон и Крик описали трехмерную структуру ДНК.
7.В 60—70-х гг. был описан механизм синтеза белка.Последовательность нуклеотидов ДНК копируется на мРНК.Последняя переходит из ядра в цитоплазму, где прикрепляется к рибосомам.Последовательность нуклеотидов мРНК транслируется ваминокислотную последовательность белка. Таким образом, на клеточном уровнегенетическая информация реализуется посредством синтеза белка.
8.Усовершенствование цитогенетических методов исследования значительнорасширило и углубило представление о тонкой структурной организации хромосом,позволило исследовать кариотип человека. Кариотип — это совокупностьпризнаков хромосомного набора (число, размер и форма хромосом) отдельногобиологического вида. При дифференциальном окрашивании хромосом человека нанекоторых из них было обнаружено более 2000 поперечных полос разнойинтенсивности. Поскольку геном человека насчитывает около100 000 генов, каждая из таких полос содержит огромное количествогенетического материала.
9.В 70—80-х гг. благодаря быстрому развитию молекулярной генетикии генетического анализа удалось более детально изучить геном человека, а такжеструктуру и функцию ДНК. Это позволило установить причины многих наследственныхболезней человека. Обнаруживают все новые гены, мутация или повреждение которыхприводят к структурным и биохимическим нарушениям в организме человека.Изучение молекулярных основ наследственных болезней позволяет разрабатывать ихдиагностику и профилактику.
Б.Классификация наследственных болезней. Проявления любой наследственнойболезни зависят от взаимодействия двух факторов: генетического дефекта иокружающей среды. Наследственные болезни делят на следующие группы.
1.Моногенные болезни
а.Обусловлены мутациями или отсутствием отдельных генов и наследуютсяв полном соответствии с законами Менделя (аутосомноеили сцепленное с X-хромосомой наследование, доминантное или рецессивное).
б.Мутации могут захватывать как один, так и оба аллеля.
в.Клинические проявления возникают в результате отсутствияопределенной генетической информации либо реализации дефектной.
г.Хотя распространенность моногенныхболезней невысока, полностью они не исчезают. Для моногенныхболезней характерны «молчащие» гены, действие которых проявляется под влияниемокружающей среды. В настоящее время патогенез большинства моногенныхболезней изучен на молекулярном уровне.
2.Хромосомные болезни
а.Возникают вследствие изменения числа или структуры хромосом.
б.При каждом заболевании наблюдается типичный кариотип и фенотип(например, синдром Дауна).
в.Хромосомные болезни встречаются значительно чаще моногенных —у 6—10 из 1000 новорожденных.
3.Полигенные болезни
а.Обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разныхлокусов и экзогенных факторов.
б.Полигенно наследуются некоторыезлокачественные новообразования, пороки развития, а также предрасположенность кИБС, сахарному диабету и алкоголизму.
в.Полигенные болезни не наследуются позаконам Менделя. Для оценки генетического риска используют специальные таблицы.
II.Генетический материал клетки и основные типы генетических нарушений
А.Гены
1.Генетический материал клетки состоит из функционально неделимыхединиц — генов.
2.Геном человека насчитывает около 100 000 генов, которыерасполагаются по всей длине хромосом.
3.Линейное расположение генов на хромосомах позволило построитьгенетические карты.
4.На каждой хромосоме гены расположены в строго определенном порядке.
Б.Хромосомы
1.В световом микроскопе хромосомы хорошо различимы только в метафазе,когда они находятся в спирализованном состоянии.
2.Хромосомный набор человека включает 23 пары хромосом. Каждаяпара представлена двумя гомологичными хромосомами. Одна из них исходит отматери, другая — от отца. Гомологичные хромосомы имеют одинаковуюструктуру, идентичный набор генов и порядок их расположения. Одна парапредставлена половыми хромосомами (XX или XY).
3.Существует два типа деления клеток — митоз и мейоз. Обаобеспечивают сохранение в ряду поколений постоянного числа хромосом.Митоз — универсальный способ деления соматических клеток. Генетическийматериал одинаково распределяется между дочерними клетками. Мейоз происходит впроцессе гаметогенеза. Количество хромосом уменьшается в 2 раза, то естьих набор становится гаплоидным. В процессе сперматогенеза из родительскойклетки образуются 4 гаплоидных гаметы, а в процессе оогенеза — 1.
4.При мейозе происходит рекомбинация генетического материала.
5.Деление клетки может нарушаться. Наиболее серьезные последствияимеют нарушения 1-го деления мейоза. В результате нерасхожденияхромосом образуются гаметы с избыточным и недостаточным количеством хромосом.Оплодотворение таких гамет приводит к развитию анеуплоидного организма, то естьорганизма, клетки которого содержат число хромосом, не кратное гаплоидному.Такие организмы часто нежизнеспособны.
В.Геном. В конце 80-х гг. была разработана программа «Геномчеловека». Возможно, это исследование даст более полное представление овзаимодействии генов между собой и влиянии экзогенных факторов на реализациюгенетической информации.
1.Генетическая информация человека и животных содержится в ДНК.
2.ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей. Каждая цепь построена изнуклеотидов, содержащих неорганический фосфат и дезоксирибозу,связанную с пуриновым или пиримидиновым азотистыми основаниями.
3.Перед делением клетки происходит удвоение ДНК каждой хромосомы.Спираль ДНК раскручивается, комплементарные цепиотделяются одна от другой. Затем происходит репликация, которая обеспечиваетточное копирование генетической информации. В процессе репликации возможныошибки — вставки или выпадения азотистых оснований. В результате возникаютточечные мутации. Последствия мутаций различны: одни могут не проявляться,другие — приводить к гибели клетки.
4.Реализация генетической информации в живых клетках (синтез белка)осуществляется благодаря транскрипции и трансляции. Нуклеотиднаяпоследовательность ДНК копируется с образованием мРНК.Последняя выходит в цитоплазму и прикрепляется к рибосомам, где ее нуклеотиднаяпоследовательность транслируется в последовательность аминокислот, составляющихбелок. Таким образом, последовательность аминокислот в полипептидной цепиопределяется последовательностью нуклеотидов в ДНК.
5.Выпадение или замена хотя бы одного нуклеотида приводит к существеннымизменениям структуры и функции кодируемого белка. Открытие механизма реализациинаследственной информации было одним из самых значительных научных событийXX века.
6.Кроме участков, кодирующих последовательность аминокислот в белке (экзоны), каждый ген содержит и некодирующиеучастки, часть из которых регулирует синтез РНК. При созревании мРНК некодирующие участки (интроны) вырезаются и в дальнейшем не транслируются. Экзоны соединяются в молекулу транслируемой мРНК. Этот процесс получил название сплайсинга.
III.Типы наследования болезней
А.Моногенное наследование. Признак,кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя иназывается менделирующим. Совокупность всех геноворганизма называется генотипом. Фенотип — это реализация генотипа (вморфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешнейсреды.
1.Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций.Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. Удиплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями,локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когдагомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.
2.Наследование моногенных болезней — аутосомное или сцепленное с X-хромосомой — можноопределить при изучении родословной. По характеру проявления признака вгетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное.При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна изгомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном —только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.
а.Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям саутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона,ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа(болезнь Реклингхаузена).
1) Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются поаутосомно-доминантному типу.
2) Аутосомно-доминантные заболевания передаютсяиз поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один изродителей.
3) Если болен один из родителей, доля пораженныхдетей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.
4) Аутосомно-доминантные заболевания наследуютсявсегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключениявстречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.
б.Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям саутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея—Сакса,муковисцидоз и большинство наследственных нарушенийобмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелееаутосомно-доминантных.
1) Если оба родителя здоровы, но являютсяносителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.
2) Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаевоказывается гетерозиготным носителем патологического гена.
3) У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием,особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.
4) Лица мужского и женского пола болеютодинаково часто.
в.Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типомнаследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное сX-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям,наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемическийрахит (витамин-D-резистентный рахит) инедостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.
1) Болеют преимущественно мужчины.
2) При рецессивном типе наследования все сыновьябольного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготноеносительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.
3) При доминантном типе наследования все сыновьябольного здоровы, все дочери — больны. Риск заболевания детей, родившихсяу дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.
г.Проявление гена. Количественные характеристики фенотипическогопроявления гена следующие.
1) Пенетрантность — частота проявления генав фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполнойпенетрантности.
2) Экспрессивность — степеньфенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одногои того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностьюгена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается прибольшинстве моногенных болезней.
3) Начало клинических проявлений. Не все наследственныеболезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтонаобычно проявляется после 30—40 лет. Фенилкетонурияне проявляется внутриутробно, первые признакизаболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.
4) Плейотропность. Мутацияодного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одногобелка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах,то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служитсиндром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантнымтипом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина,сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихомхрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.
Б.Полигенное наследование не подчиняетсязаконам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного,аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.
1.Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами.Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.
2.К полигенным болезням относятся расщелинагубы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба,врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки(анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.
3.Генетический риск полигенных болезней вбольшой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжестизаболевания у родителей.
4.Генетический риск значительно снижается с уменьшением степениродства.
5.Генетический риск полигенных болезнейоценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередкобывает сложно.
В.Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики былиизучены другие типы наследования, отличные от моногенногои полигенного.
1.Мозаицизм — наличие в организме двухили более клонов клеток с разными хромосомными наборами (см. рис. 23.8).Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизмнаблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматическиемутации и мозаицизм играют немаловажную роль вэтиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизмвстречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит28—30 митотических делений, а при сперматогенезе — до несколькихсотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизмеповышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям.Несоматический мозаицизм наблюдается принесовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях,наследуемых сцепленно с X-хромосомой.
2.Митохондриальные болезни. Митохондрииимеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксеорганеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточномделении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различнаяэкспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического геназависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофиизрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальныеболезни наследуются только по материнской линии.
3.Геномный импринтинг. Согласно Менделю,проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или ототца. У этого правила существуют исключения, например геномныйимпринтинг.
а.Самые известные примеры геномногоимпринтинга — синдром Прадера—Вилли и синдром Ангельмана. Обазаболевания вызваны делецией длинного плеча15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал ототца, развивается синдром Прадера—Вилли.Клинические проявления — ожирение, гипогонадизм,маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосомаполучена от матери, развивается синдром Ангельмана.Клинические проявления синдрома Ангельмана —характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками)и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящеесякосоглазие).
б.Причины геномного импринтинга пока неустановлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женскихгаметах.
4.Однородительская дисомия —переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией,возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следуетли считать однородительскую дисомиюособым случаем мозаицизма или это отдельнаяхромосомная аномалия.
IV.Диагностика и лечение. Существуют разные методы пренатальнойдиагностики и лечения наследственных болезней. Вначале проводятмедико-генетическое консультирование, получают согласие беременной наисследование, рассказывают ей обо всех возможных методах обследования, объясняяих суть.
А.Амниоцентез
1.Амниоцентез уже более двадцати летиспользуют для пренатальной диагностики наследственныхболезней.
2.Эффективность и относительная безопасность метода подтвержденымногочисленными проспективными исследованиями.
3.Оптимальный срок для амниоцентеза —15—20-я неделя беременности. Забор 20—30 мл околоплодных вод(примерно 5—10% их общего объема) не представляет опасности для матери и плода.
4.На 15—20-й неделе беременности в околоплодных водах содержитсябольшое количество жизнеспособных клеток, поэтому сложно получить их культуру.Клетки и надосадочную жидкость, полученные при амниоцентезе, используют для цитогенетического,биохимического и молекулярно-генетического исследований.
5.Амниоцентез, как правило, проводят вамбулаторных условиях.
6.Перед амниоцентезом обязательно проводятУЗИ. Уточняют локализацию плаценты и объем околоплодных вод, подтверждаютжизнеспособность плода, исключают многоплодную беременность. Осматриваютпридатки и матку, обращая внимание на наличие миоматозныхузлов. Уточняют расположение мочевого пузыря, петель кишечника и пуповины. Длязабора околоплодных вод выбирают участок, удаленный от плаценты.
7.Кожу живота обрабатывают антисептиком. Производят местную анестезию.
8.Амниоцентез выполняют под постояннымконтролем УЗИ.
9.Первые несколько миллилитров околоплодных вод выливают (в них могутпопасть клетки матери).
10.Если аспирация околоплодных вод затруднена, под контролем УЗИположение иглы меняют. По окончании манипуляции вначале удаляют шприц,затем — иглу.
11.После амниоцентеза при помощи УЗИоценивают состояние плода, плаценты и пуповины. Отмечают сердцебиение плода,исключают кровотечение.
12.Независимо от того, была ли при пункции повреждена плацента,беременным с Rh-отрицательной кровью вводят анти-Rh0(D)-иммуноглобулин,0,3 мг в/м.
13.В связи с тем что после амниоцентезавозможны подтекание околоплодных вод, кровянистыевыделения из половых путей, схваткообразная боль внизу живота и лихорадка, втечение 24—48 ч беременной рекомендуют ограничить физическую активность.
14.Исследование информативно только в том случае, если полученныйматериал послан в лабораторию, которая проводит как биохимическое, так ицитогенетическое исследования. Необходим и специалист, который может правильнооценить полученные результаты.
15.Осложнения. Амниоцентез считаетсянесложной манипуляцией, однако ее всегда должен производить опытный врач. Средиосложнений следует отметить самопроизвольный аборт и кровотечение у беременнойи плода. И хотя риск осложнений невелик (по некоторым данным, рисксамопроизвольного аборта не превышает 0,5%), супругов предупреждают о них.Окончательное решение о проведении исследования супружеская пара должна принятьсамостоятельно.
Б.Ранний амниоцентез — это амниоцентез на сроке беременности менее 15 нед. Это исследование стало возможным благодарясовершенствованию УЗИ.
1.Ранний амниоцентез назначают, когданеобходимость в пренатальной диагностике возникает насроке беременности менее 15 нед, а срок дляисследования ворсин хориона уже прошел.
2.Техника операции такая же, как при обычном амниоцентезе,но забирают меньший объем околоплодных вод.
3.Амниоцентез обязательно проводят подконтролем УЗИ, так как в ранние сроки беременности высок риск перфорациикишечника или мочевого пузыря. Поскольку на ранних сроках амнион и хорион ещене полностью объединились, беременная может не почувствовать, как игла прошлаплодные оболочки. Это создает дополнительные технические трудности.
4.Осложнения. Трудно утверждать, что ранний амниоцентезстоль же безопасен, как обычный. Хотя имеются сообщения о достаточно большомопыте использования раннего амниоцентеза, больших проспективных исследований пока не проводилось.
В.Исследование ворсин хорио