--PAGE_BREAK--Результати наших досліджень підтверджують дані низки авторів [А.А. Михайленко и др., 2005, П.В.Новиков, 2004], що гастродуоденальна патологія – це мультифакторні захворювання, які здебільшого виникають на тлі обтяженої спадковості, трапляються в членів однієї сім’ї і передається з покоління в покоління, і не збігається з думкою інших дослідників [М.А. Бутов, 2003], які вважають ГДП лише набутими поліетіологічними захворюваннями, виникнення яких в межах однієї родини пов’язують з загальними умовами проживання, особливостями харчування та впливом однакових шкідливих чинників.
За даними нашого дослідження, клінічні прояви захворювань гастродуоденальної ділянки під час загострення, дещо відрізнялися залежно від нозології та розміру дефектів слизової оболонки. Хворі на гастродуоденіт частіше відмічали нетривалий, ниючий біль в епігастральній ділянці, який частіше виникав після прийому їжі. Скарги на тривалий нападоподібний біль різного характеру та інтенсивності, який виникав частіше після вживання гострої їжі, нервово–психічного та фізичного навантаження, відмічали хворі на ерозивний гастродуоденіт та виразкову хворобу ДПК. Безболісна форма гастродуоденальної патології виявлена нами у 2,5% випадків, яка не залежала від нозології.
Морфологічні зміни слизової оболонки шлунка та ДПК переважно (83,0%) характеризувалися малими розмірами (до 0,5 см), супроводжувалися розповсюдженим запальним процесом. Великі розміри дефекту слизової оболонки (>0,5см) частіше (35,6%) діагностувались у хворих через 4 роки після початку захворювання. Нами виявлені випадки наявності дефектів слизової оболонки великих розмірів у дітей на першому році захворювання, ці діти мали обтяжену спадковість щодо захворювань гастродуоденальної ділянки.
У дітей, хворих на гелікобактер–асоційовану гастродуоденальну патологію, виявлялися значні зсуви показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, неспецифічної резистентності, що підтверджується дослідженнями інших науковців [А.А.Корсунский, П.Л.Щербаков, В.А. Саков, 2002] (табл. 1).
Таблиця 1
Імунологічні показники хворих на гастродуоденальну патологію та практично здорових дітей
Лабораторні показники
І група (n= 30)
ІІ група (n=30)
Т–лімфоцити (%)
45,50±1,23*
55,60±0,50
В–лімфоцити (%)
23,80±1,53
23,7±0,1
Т–хелпери (%)
30,7±1,2
34,50±0,70
Т–супресори (%)
14,50±0,52
18,80±0,66
Імунорегуляторний індекс
2,1
1,8
Ig A (г/л)
0,9±0,1*
1,7±0,3
Ig G (г/л)
12,88±0,79
11,3±1,2
Ig M (г/л)
1,7±0,2
1,6±0,3
Фагоцитарний індекс
17,7±0,9*
26,4±0,9
Фагоцитарне число
2,5±0,2*
2,95±0,1
ЦІК (ум. од.)
102,50±3,77
88,41±2,54
Примітка. * Вірогідність різниці р
При проведенні дослідження ми виявили зв’язок між змінами імунної системи та характеру ураження гастродуоденальної ділянки. У хворих на гастродуоденіт не спостерігали суттєвих відмінностей при дослідженні показників кількості В–лімфоцитів відносно групи порівняння, вони максимально були наближені до нормативних показників. Кількість Т–лімфоцитів в крові хворих були знижені. Оцінюючи показники вмісту сироваткових імуноглобулінів, виявили, що під час загострення гастродуоденіту має місце незначне зниження вмісту Ig A (1,1±0,2 г/л порівняно з 1,7±0,3 г/л в групі порівняння). Ми виявили тенденцію до підвищення вмісту ІgG в сироватці крові у хворих на гастродуоденіт відносно групи порівняння (12,8±0,8г/л та 9,6±1,2г/л відповідно), в той час як концентрація IgМ майже ідентичний з такою групи порівняння. При досліджені фагоцитарної здатності виявили зниження показників фагоцитарного числа та фагоцитарного індексу в пацієнтів, хворих на гастродуоденіт.
Аналізуючи стан імунної системи при ерозивному ураженні гастродуоденальної ділянки спостерігали зниження основних показників відносно групи порівняння, а також відносно хворих на гастродуоденіт дітей. Так при дослідженні кількості Т–лімфоцитів виявили зниження показника на 9,8% відносно групи порівняння та на 4,1% відносно хворих на гастродуоденіт. Вміст Ig A, в сироватці крові хворих на гастродуоденіт склав 1,1±0,2 г/л, на ерозивний гастродуоденіт – 0,95±0,4 г/л порівняно з 1,7±0,3 г/л в групі порівняння. При дослідженні вмісту ІgG не виявлено відмінності його показника відносно групи порівняння, але тенденція до його підвищення при гастродуоденіті не мала місця при ерозивному ураженні. Фагоцитарне число та фагоцитарний індекс, аналогічно до решти показників, мали тенденцію до зниження відносно хворих на гастродуоденіт (2,8±0,3 та 2,6±0,1, 19,7±0,8 та 18,1±0,2 відповідно) та групи порівняння (2,8±0,3 та 2,95±0,1, 18,1±0,2 та 26,4±0,9 відповідно). При дослідженні виявили динаміку підвищення ЦІК відносно групи порівняння на 9,2% та хворих з гастродуоденітом – на 9,0%.
Значні зміни, як гуморальної так і клітинної ланок імунної системи, спостерігалися при аналізі отриманих показників у хворих на виразкову хворобу ДПК: зниження показників Т–лімфоцитів, як по відношенню до аналогічного показника практично здорових (44,5±1,4% та 55,5±0,5%, відповідно) так і до хворих на поверхневий та ерозивний гастродуоденіти (50,6±0,4%, 46,9±0,3% та 44,5±1,4%, відповідно). Аналізуючи вміст імуноглобулінів виявили значне зниження вмісту IgA до 0,8±0,1г/л порівняно з групою порівняння – 1,7±0,1г/л, хворими на гастродуоденіт – 1,1±0,2г/л, хворими на ерозивний гастродуоденіт – 0,95±0,4г/л. З боку фагоцитарної ланки спостерігалися аналогічні зміни: зниження показників фагоцитарного числа та фагоцитарного індексу відносно групи порівняння та решти нозологій гастродуоденальної ділянки. Динаміка зростання виявлена і при дослідженні показника ЦІК відносно групи порівняння на 15,9%, хворих на гастродуоденіт – на 14,8%, хворих на ерозивний гастродуоденіт – на 5,6%.
Таким чином, у дітей, хворих на гелікобактер–асоційовану гастродуоденальну патологію, під час загострення захворювання визначались зміни основних імунологічних показників: відносна недостатності клітинної ланки (зменшення відносної кількості Т–лімфоцитів І ступеня), порушення гуморальної ланки імунітету (зменшення кількості сироваткового Ig A – ІІ ступеня), недостатності фагоцитарної функції (зниження показників фагоцитарного числа та фагоцитарного індексу – І ступеня). Отримані результати дозволили вивести формулу розладів імунної системи (ФРІС): Т–лімф.І– Ig AІІ– ФЧІІ– ФІІ–, притаманну загостренню гелікобактер-асоційованої гастродуоденальної патології, яка відображає всі виявлені нами зміни при дослідженні.
Проведені дослідження дозволили встановити, що підвищення відносного ризику розвитку гастродуоденальної патології в дітей (в 4,2–8,9 раза) асоціюється з наявністю генів HLA ІІ класу алелів DQ A1 0103 та 0201. Враховуючи, що поєднання окремих алелів трапляється з різною частотою, ми дослідили асоціацію гаплотипів HLA DQ A1з урахуванням нерівноважного зчеплення. За отриманими даними, підвищення відносного ризику розвитку захворювань гастродуоденальної ділянки спостерігається у дітей з гаплотиповим поєднанням 0103 0103, 0201 0103 та 0201 0101.
В дітей з різними нозологіями виявлені особливості розподілу алелей генів комплексу гістосумісності. Виявлено, що гаплотипове поєднання 0103 0103 асоціюється з ерозивними та виразковими ураженнями гастродуоденальної ділянки і не виявляється в групі порівняння. Слід зазначити, що найважчий перебіг гастродуоденіту асоціювався з наявністю у хворих гаплотипів 0501 0102, ерозивного гастродуоденіту та виразковою хворобою ДПК – 0103 0103.
При дослідженні нами виявлено сильний прямий кореляційний зв’язок між частотою антигенів HLA DQ A1 0103, 0201 та зниженими показниками фагоцитарної активності (r0103.0201/ФА = –0,933), що вказує на те, що при збільшенні частоти антигенів DQ А1 0103, 0201 будуть знижуватись показники фагоцитарної активності, а саме ФЧ та ФІ. Це, на нашу думку, знижує протективні механізми, що сприяє виникненню гастродуоденальної патології.
Наші дослідження виявили виражений асоціативний зв'язок між системою HLA та ризиком виникнення гастродуоденальної патології. Отримані під час проведення дослідження дані можуть використовуватися для виділення дітей, схильних до розвитку гастродуоденальної патології, та як маркера окремої нозоформи.
Задля узагальнення отриманих даних, нами розроблена прогностична оцінка впливу внутрішніх та зовнішніх факторів на розвиток гастродуо-денальної патології в дітей. З метою оцінки вірогідності впливу різних чинників на розвиток, тяжкість перебігу, частоту рецидивів гастродуоденальної патології у дітей, провели регресійний аналіз результатів обстеження дітей основної групи методом множинної кореляції. Цей метод дав можливість виразити зв'язок зміни величини ризиків розвитку, тяжкості перебігу та рецидивування гастродуоденальної патології залежно від різних чинників, які на них впливають.
Отримана кореляційна модель вказує на те, що за наявності в дитини обтяженого генеалогічного анамнезу щодо гастродуоденальної патології по батьківській лінії, факту порушення харчування та тютюнокуріння на тлі наявності гаплотипів HLA локусів DQ A1 0103 0103, 0201 0103 або 0201 0301, ризик розвитку гастродуоденальної патології в дитини значно підвищується.
За даними багатофакторного аналізу імовірність розвитку ГДП в дитини було представлено у вигляді математичної моделі: ризик розвитку захворювання = 0,48Ф1+0,54Ф2+0,36Ф3
Використовуючи популяційний метод визначили показники ризику розвитку ГДП в дітей. Встановлено, що на розвиток гастродуоденальної патології впливають обтяжена спадковість, наявність імуногенетичних факторів та імунна недостатність.
Використання результатів регресійного та багатофакторного аналізів обґрунтовує точніше формувати групи ризику в кожному конкретному випадку з істотними чинниками формування хвороби, що в свою чергу розширює можливості досимптомної діагностики, підвищує ефективність первинної профілактики при проведенні медико–генетичного консультування.
Нами проведений регресійний та багатофакторний аналізи імовірних чинників які впливають на ступінь тяжкості перебігу гастродуоденальної патології та на розвиток рецидиву захворювання. Виходячи з результатів багатофакторного аналізу, з метою прогнозування тяжкості перебігу гастродуоденальної патології в обстежених дітей, тяжкість клінічного перебігу та ризик розвитку рецидиву гастродуоденальної патології представили у вигляді математичних моделей:
ризик тяжкого перебігу гастродуоденальної патології = 0,39Ф1+0,47Ф2+0,35Ф3
ризик рецидиву гастродуоденальної патології = 0,59Ф1+0,57Ф2+0,46Ф3
Встановлено, що на тяжкість перебігу впливають статева приналежність, обтяжена спадковість, тривалість захворювання, ступінь імунних порушень та наявність імуногенетичних маркерів. Основні чинники ризику виникнення рецидиву гастродуоденальної патології в обстежених дітей: обтяжена спадковість, тривалість захворювання, розмір дефекту, результати попередніх курсів лікування з визначенням індексу імунної стимуляції, наявність імуногенетичних маркерів. Сукупне використання регресійного та багатофакторного аналізу дозволило всебічно проаналізувати велику кількість чинників, які впливають на розвиток, тяжкість перебігу та виникнення рецидивів гастродуоденальної патології в дітей. Все вищезазначене дозволить використовувати отримані математичні моделі з інтерпретацією її параметрів на практиці.
Дітям, хворим на гелікобактер–асоційованиу гастродуоденальну патологію, в гострому періоді захворювання проводили лікування, спрямоване на ерадикацію Нр, усунення запального процесу та загоєння дефектів гастродуоденальної ділянки. Разом з тим, в одній групі нами запропоновано комплексне використання Протефлазиду з загальноприйнятою терапією. Беручи до уваги результати нашої роботи, хворим на гелікобактер–асоційовану гастродуоденальну патологію дітям притаманні характерні зміни імунної системи, ступінь зниження показників якої потребує призначення імунокорегувальної терапії.
Проводячи порівняльну оцінку ефективності застосування розробленої нами схеми лікування в дітей хворих на гелікобактер–асоційовану ГДП та загальноприйнятого лікування, виявили певні відмінності. Залежно від схеми лікування діти основної групи поділені на дві групи: І – діти (n=30), яким проводилася антигелікобактерна терапія в поєднанні з Протефлазидом (патент № 15578 А61Р 1/00, Бюл. №7, 17.07.2006), ІІ – діти (n=26), яким призначали загальноприйняту антигелікобактерну терапію.
Порівняльний аналіз динаміки клінічних проявів виявив, що динаміка больового синдрому в першій групі мало відрізняється в порівнювальних підгрупах з невеликим переважанням до зниження інтенсивності в перші два дні в основній групі – 64,29% пацієнтів, 35,71% – контрольної групи. У понад половини дітей, які не отримували Протефлазид больовий синдром зберігався до 3–4 днів (60,0%). Спостерігається подібна динаміка диспепсичного синдрому. В основній групі 75,0% пацієнтів відмічали відсутність нудоти, печії в перші два дні терапії, у 80,0% дітей контрольної групи, навпаки, диспепсія зберігалась до 3–4 доби терапії. Подібна тенденція відмічається при спостереженні за динамікою локальної пальпаторної болючості.
Об’єктивним підтвердженням ефективності Протефлазиду є позитивна динаміка ендоскопічної картини слизової оболонки шлунка і ДПК. Після лікування запропонованою нами схемою в жодної дитини не виявлений пангастрит чи ерозії. При виразковій хворобі ДПК швидкість відновних процесів у дітей І підгрупи вища від такої в дітей з традиційною терапією. Це пояснює скорочення тривалості клінічних проявів в даній групі.
Призначення Протефлазиду в лікувальній дозі сприяло прискоренню позитивної динаміки імунологічних показників. Задля проведення оцінки ефективності Протефлазиду, як імунокерегувального засобу, розрахували індекси стимуляції основних показників імунограмм, але враховуючи, що Протефлазид комплексно використовувався в поєднанні із традиційним лікуванням, яке можливо зумовлює динаміку деяких показників, ми вираховували індекс стимуляції і серед пацієнтів з традиційною терапією. Аналізуючи отримані результати ми виявили, що індекс стимуляції імунологічних показників значно вище у пацієнтів після проведеного комплексного лікування з використанням Протефлазиду порівняно з аналогічним після лікування за загальноприйнятою схемою.
Стосовно ерадикації Нр то в основній групі вона становила 93,3%, в групі порівняння – 72,1% (табл. 2).
Таблиця 2
Порівняльна характеристика застосування Протефлазиду в комплексній терапії
Клінічні прояви
І–а група
ІІ–а група
Ерадикація Нр
29 (96,7%)
19 (72,1%)
Ендоскопічна ремісія
29 (96,7%)
19 (72,1%)
Нормалізація інтрагастральної кислотності
20 (66,7%)
15 (57,7%)
Ліжко–дні
13–14
19–21
Скорочення ліжко–днів
33,7%
16,6%
Кількість ерадикаційних курсів
1,2+0,4
2,4+0,5
Ефективність лікування оцінювали за допомогою епідеміологічних показників: зниження відносного ризику, зниження абсолютного ризику та визначення кількості хворих, яких потрібно пролікувати для попередження несприятливих наслідків лікування – Number Needed to Treat (NNT), в нашому випадку рецидиву захворювання.Відносний ризик розвитку рецидивів гелікобактер–асоційованої гастродуоденальної патології в дітей знизився в 0,8 раза (чІ =3,96, р
Підсумовуючи вищезазначені результати власних клінічних спостережень та спеціальних досліджень, можливо зробити висновок, що в хворих на гастродуоденальну патологію дітей були уточнені чинники схильності до розвитку захворювання, вивчені особливості клінічних проявів та змін клінініко–лабораторних показників під час загострення. У хворих дітей, які знаходилися на спостереженні, були досліджені особливості розподілу алелів генів головного комплексу гістосумісності та їх гаплотипових комбінацій, що дає можливість більш детально орієнтуватись по відношенню до ризику розвитку та прогнозування перебігу гастродуоденальної патології. Досліджений характер змін показників імунологічної реактивності організму у пацієнтів з різними захворюваннями гастродуоденальної ділянки, що дозволяє дати більш об’єктивну оцінку ефективності терапії
продолжение
--PAGE_BREAK--