--PAGE_BREAK--
Для успеха противоретровирусной терапии крайне важно своевременное ее назначение и выбор оптимальной, с точки зрения эффективности и переносимости, схемы.
Поскольку для успеха противоретровирусной терапии ВИЧ-инфекции особенно важно максимальноизбегать любых нарушений приема лекарств, при выборе терапевтической схемы приходится учитывать удобства приема препаратов пациентом, а также его способность и желание проводить лечение строго в соответствии с назначенной схемой. При прочих равных условиях предпочтение следует отдавать схемам, связанным с меньшим числом применяемых таблеток (капсул) и отсутствием необходимости приема лекарств во время рабочего дня.
Немаловажное значение имеют цена входящих в терапевтическую схему препаратов и надежность их поставок. Поэтому выбор схем терапии следует определять в соответствии с имеющимися ресурсами.
В настоящее время рекомендуется назначать противоретровирусные препараты по схемам высокоинтенсивной терапии, но если по каким-либо причинам проведение оптимально эффективной схемы лечения невозможно, назначается менее интенсивная схема.
4.1 Противовирусные препараты
· Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Подавляют нормальное функционирование вирусного фермента обратной транскриптазы, что приводит к подавлению репликации ВИЧ.
Нуклеозидные ингибиторы прочнее связываются с обратной транскриптазой, чем с обычными ДНК-полимеразами клетки. Это и обеспечивает их относительно избирательный эффект на вирус, анне на клетку.
1) Абакавир ABC Зиаген.
Способ применения и дозы:
Внутрь,независимо от приема пищи, в строго определенные часы, взрослым и подросткам старше 12 лет — по 1 табл. (300 мг) или 15 мл раствора (при неумении или невозможности глотать таблетки) 2 раза в сутки, детям от 3 мес. до 12 лет — 8 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, но не более 600 мг.
2) Диданозин ddlВидекс.
Способ применения и дозы:
Внутрь,натощак. Взрослым каждые 12 ч: при массе тела до 60 кг — 167 мг порошка или 125 мг в таблетке, 60–74 кг — 250 мг порошка или 200 мг в таблетках, свыше 75 кг — 375 мг порошка или 300 мг в таблетках. Детям (старше 8 мес): дозу рассчитывает врач по площади поверхности тела, обычно — 25–100 мг каждые 8–12 ч. Больным анурией (находящимся на диализе) используют 1/4 общей суточной дозы 1 раз в сутки.
3) Зальцитабин ddCХивид.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Взрослым с клинически выраженной стадией ВИЧ-инфекции — по 0,75 мг каждые 8 ч (монотерапия). Суточная доза 2,25 мг. Терапию первичной инфекции рекомендуется проводить как минимум 6 мес. Комбинированная терапия с Зидовудином: 1 табл. по 0,75 мг Зальцитабина внутрь вместе с 200 мг зидовудина каждые 8 ч (суточные дозы: 2,25 мг Зальцитабина и 600 мг зидовудина).
4) Ламивудин ЗТС Эпивир.
Способ применения и дозы:
Внутрь.Взрослые и подростки (12–16 лет): 150 мг 2 раза в сутки, при массе тела менее 50 кг — 2 мг/кг 2 раза в сутки; детям (от 3 мес до 12 лет) из расчета 4 мг/кг 2 раза в сутки, максимальная суточная доза 300 мг. Назначается только в комбинации с Зидовудином.
5) Зидовудин AZT, ZDVРетровир.
Способ применения и дозы:
Внутрь.Взрослым, начальная доза — по 200 мг каждые 4 ч (1200 мг/сут). Диапазон дозировок — 500–1500 мг/сут. Поддерживающая доза — 1000 мг в день в 4–5 приемов.
6) Ставудин d4T Зерит.
Способ применения и дозы:
Внутрьназначают взрослым в дозах по 30–40 мг 2 раза в сутки в зависимости от массы тела. В случае токсических проявлений препарат следует временно отменить, затем принимать в меньшей дозе — по 15–20 мг 2 раза в сутки. Детям массой менее 30 кг Ставудин назначают в дозе 1 мг/кг/сут, при большей массе тела используется дозировка для взрослых; используется для длительной (до 2 лет) терапии.
7) Тенофовир TDF Вирид.
8) Эмтрицитабин FTCЭмтрива.
9) Эпзиком KVX, ЗТС/ABCАбакавир + Ламивудин.
10) Трувада TVD, TDF/FTCТенофовир + Эмтрицитабин.
11) Комбивир CBV, ZDV/ЗТС Зидовудин + Ламивудин.
12) Тризивир TZV, ZDV/ЗТС/ABCЗидовудин + Ламивудин + Абакавир.
· Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Напрямую связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. Образовавшийся комплекс блокирует участок связывания обратной транскриптазы, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов, и процесс полимеризации существенно замедляется.
1) Делавирдин DLVРескриптор.
Способ применения и дозы:
Назначают внутрь по 0,1г каждые 8 ч.
2) Невирапин NVPВирамун.
Внутрь. Суточная доза составляет 200 мг 1 раз/сут в течение первых 14 дней (вводный период), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза/сут (в комбинации с антиретровирусными препаратами).
3) Эфавиренз EFVСустива.
Внутрь,независимо от приема пищи, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Взрослым — 600 мг 1 раз в сутки. Подросткам (в возрасте до 17 лет) и детям (старше 3 лет или массой тела ≥ 13 кг) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 мг; 15–20 кг — 250 мг, 20–25 кг — 300 мг, 25–32,5 кг — 350 мг, 32,5–40 кг — 400 мг 1 раз в сутки. Детям массой тела более 40 кг — 600 мг 1 раз в сутки. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.
· Ингибиторы протеазы.
Зараженная ВИЧ клетка содержит в своем геноме провирус, который способен производить материал для новых вирусов. Первоначально на вирусной РНК синтезируется длинная белковая цепочка. Чтобы получились новые полноценные вирусы, эта цепочка должна разделиться на части – будущие отдельные элементы структуры новых вирусов – с помощью особого фермента, кодируемого вирусным геномом, который называется протеаза. Без этого фермента вирус не способен резать длинную белквую молекулу – предшественник и образовывать полноценные вирусные белки. Естественно, ученые стали искать химические соединения, препятствующие работе протеазы. Появившиеся на этой основе лекарства были отнесены к классу ингибиторов протеазы. Ингибиторы протеазы специфически связываются с участком фермента протеазы, который осуществляет в инфицированной клетке «разрезание» вирусного белка-предшественника. В результате этого фермент перестает работать, и строительство новых вирусных частиц становится невозможным.
1) Ампренавир APV Агенераза.
Способ применения и дозы:
Внутрь,независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или по 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки. Дети 4–12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг: капсулы — 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор — из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор). На фоне дисфункции печени дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени — по 450 мг (капсулы) или по 513 мг (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной — по 300 мг (капсулы) или по 342 мг (24 мл раствора) 2 раза в сутки.
2) Атазанавир ATV Реатаз.
3) Индинавир IDV Криксиван.
Способ применения и дозы:
Внутрь,за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды или др. жидкости (обезжиренное молоко, сок, кофе, чай) или одновременно с приемом легкой пищи (кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром и др.). Рекомендуемая доза — 2,4 г/сут (по 800 мг каждые 8 ч).
4) Лопинавир/ритонавир LPV/r Калетра.
5) Нелфинавир NFV Вирасепт.
Способ применения и дозы:
Внутрь,предпочтительно во время еды. Взрослым и детям старше 13 лет — по 750 мг (3 табл. по 350 мг) 3 раза в сутки; детям до 13 лет — по 20–30 мг/кг 3 раза в сутки; при невозможности проглотить таблетку назначают порошок: детям с массой тела от 7,5 до 10 кг — 4 мерные ложки или 1 ч.ложку порошка, от 10 до 12 кг — 5 мерных ложек или 1,25 ч.ложки порошка, от 12 до 15 кг — 6 мерных или 1,5 ч.ложки порошка, от 15 до 20 кг — 2 табл. или 8 мерных (2 ч.ложки) порошка, от 20 до 30 кг — 2 табл. или 3 ч. ложки порошка, от 30 до 40 кг и более — 3 табл. или 4 ч.ложки порошка.
6) Ритонавир RTV, /r Норвир.
Способ применения и дозы:
Внутрь (желательно во время еды). Взрослые — 600 мг 2 раза в день (для уменьшения риска развития побочных действий начинают с 300 мг 2 раза в день, увеличивая на 100 мг ежедневно). У детей начальная доза — 250 мг/м2, затем ее увеличивают на 50 мг/м2 каждые 2–3 дня — до 400 мг/м2 2 раза в день. Начинать лечение рекомендуется с монотерапии, через 2 нед добавляют нуклеозидные препараты.
7) Саквинавир-INV SQV-INV Инвираза.
Способ применения и дозы:
Внутрь(не позже, чем через 2 ч после еды), по 600 мг 3 раза в сутки. Назначение дозы меньше 1800 мг/сут не рекомендуется. При комбинировании с другими ингибиторами протеазы возможно уменьшение дозы.\
8) Типранавир TPV Аптивус.
9) Фосампренавир FPV Лексива/Тельзир.
· Ингибиторы присоединения вируса.
Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4, состоит из трёх основных этапов:
— Прикрепление ВИЧ к рецептору — молекуле CD4 (точка приложения для ингибиторов прикрепления).
— Взаимодействие ВИЧ с корецепторами (точка приложения для блокаторов корецепторов).
— Слияние ВИЧ с лимфоцитом (точка приложения для ингибиторов слияния).
1) Энфувиртид ENF, T-20 Фузеон
· Ингибиторы процесса встраивания РНК-вируса в геном клетки хозяина.
Находятся на стадии разработки.
4.2 Монотерапия ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов
Монотерапия может применяться по курсовой схеме при невозможности, по каким либо причинам, проведения более интенсивного лечения.
Монотерапия может проводиться по следующим схемам:
Тимазид (АЗТ), капсулы по 0,1 г по 2 капсулы 3 раза в день (0,6 г в сутки).
Фосфазид (Ф-АЗТ), таблетки по 0,2 г, по 2 таблетки 2 раза в день (0,8 г в сутки) или по I таблетке (0,2 г) 3 раза в день (суточной дозе 0,6 г).
При невозможности проведения монотерапии Азидотимидином или Фосфазидом может использоваться d4Tили, в крайнем случае, ddl.
Критерием для смены терапии, как недостаточно эффективной в течение 12 недель от ее начала, может являться хотя бы одно из ниже перечисленных изменений:
• Клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции (переход в фазу прогрессирования или в более позднюю стадию, появление новых вторичных заболеваний) позже, чем через 4 недели от начала лечения.
Клиническая диагностика ВИЧ-инфекции
— Снижение СD4-лимфоцитов более, чем на 30% от исходного (к моменту начала лечения) уровня (если это не вызвано бактериальным или вирусным заболеванием, не связанным с ВИЧ. или прививкой).
— Отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ в крови через 4 недели (если в течение этого времени не было бактериального или вирусного заболевания, не связанного с ВИЧ, или прививки).
По окончании 12-недельного курса проводится контрольное обследование.
Если у больного не выявлено клинических признаков ухудшения состояния и прогрессирования болезни, в лечении делается перерыв на 3 месяца, после чего проводится плановое обследование.
При возможности лабораторного контроля над эффективностью лечения показаниями к плановому перерыву в лечении могут быть отсутствие снижения количества СD4-лимфоцитов и снижение уровня вирусной нагрузки.
Если в результате этого обследования выявлено клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции (прогрессирование вторичных заболеваний или появление новых, переход в следующую стадию ВИЧ- инфекции), уменьшение количества С04-клеток или отсутствие снижения количества вируса в крови более, чем в три раза, необходимо назначение более интенсивной терапии, а если это невозможно, то альтернативного препарата.
4.3 Битерапия с применением двух ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ
При битерапии с применением двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов в настоящее время используется один из препаратов, действующих в активированных клетках (производные Тимидина — АЗТ, Ф-АЗТ, D4T), и один из препаратов, действующих в неактивированных клетках (производные Аденина — ddlили Цитозина ddC, ЗТС). При этом преимущество должно отдаваться ddl, поскольку ddCрекомендуется назначать лишь при невозможности назначения других препаратов, а при битерапии с применением ЗТС более высока вероятность развития резистентности.
Битерапия может назначаться при недостаточной эффективности ранее проводимой монотерапии, и невозможности по каким-либо причинам проведения высокоинтенсивной противоретровирусной терапии.
Критериями для смены схемы лечения при битерапии, как недостаточно эффективной в течение 12 недель, являются:
— Клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции (переход в фазу прогрессирования или в более позднюю стадию, появление новых вторичных заболеваний) позже, чем через 4 недели от начала лечения.
— Снижение СD4-лимфоцитов более, чем на 30% от исходного (к моменту начала лечения) уровня (если это не вызвано бактериальным или вирусным заболеванием, не связанным с ВИЧ, или прививкой).
— Отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ в крови через 4 недели (если в течение этого времени не было бактериального или вирусного заболевания, не связанного с ВИЧ, или прививки).
4.4 Высокоинтенсивная противовирусная терапия
Под высокоинтенсивной противоретровирусной терапией понимается применение, как минимум, одного препарата из группы ингибиторов протеазы или из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с двумя препаратами из группы ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов. Сочетание нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы при высокоинтенсивной противоретровирусной терапии подбирается по тому же принципу, что и при битерапии. То есть, берется один из производных Тимидина — АЗТ, Ф-АЗТ, d4Tи один из препаратов, не производных Тимидина — ddlили ЗТС (при невозможности их назначения — ddC).
Реже и преимущественно в виде альтернативных применяются другие варианты формирования схем противоретровирусной терапии. Их эффективность и безопасность менее изучены. Это схемы с применением трех ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов (при этом вместо ингибитора протеазы или ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы применяется Абакавир), или сочетание ингибитора протеазы с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и ингибитором обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов.
Вариантом высокоинтенсивной противоретровирусной терапии может быть одновременное применение четырех и более противоретровирусных препаратов. Это может быть сочетание двух ингибиторов обратной транскриптазы и двух ингибиторов протеазы или добавление в лечебную схему одного из ингибиторов обратной транскриптазы, относящихся к группе ненуклеозидных аналогов. Схемы с применением четырех, а иногда и пяти препаратов используются почти исключительно как схемы резерва при неэффективности, ранее проводимой терапии. Исключение составляют схемы с применением сочетания Ритонавира с другими ингибиторами протеазы.
Обычно высокоинтенсивная противоретровирусная терапия проводится в виде тритерапии. Классическая схема тритерапии (комбинированная терапия) включает в себя два ингибитора обратной транскриптазы и один ингибитор протеазы ВИЧ. В последние годы стали применять схемы, при которых назначается не один, а два ингибитора протеазы, одним из которых является ритонавир, способный значительно увеличивать концентрацию препаратов в крови и замедлять их выведение. В результате ингибиторы протеазы назначаются и меньших дозах и с большими интервалами. В настоящее время считается, что это позволяет повысить эффективность терапии, улучшить ее переносимость, а иногда и снизить стоимость. Кроме того, в последнее время появились схемы высокоинтенсивной противоретровирусной терапии, включающие в себя три ингибитора обратной транскриптазы, один ненуклеозидный аналог и два нуклеозидных аналога. Эти схемы, как правило, более дешевые, и на их фоне реже развивается липодистрофия.
При подборе препаратов для составления схемы высокоинтенсивной противоретровирусной терапии необходимо учитывать возможность взаимодействия препаратов, входящих в схему. При этом иногда приходится менять дозы и схемы приема препаратов. Так, при совместном применении Нельфинавира с Невирапином, разовая доза Нельфинавира должна быть увеличена с 0,75 до 1,0 г, а суточная доза с 2,25 до 3,0 г. Аналогично, при сочетании Индинавира с Ифавиренцем разовая доза Индинавира увеличивается с 0,8 до 1,0 г, а суточная с 2,4 до 3 г. Это повышает стоимость лечения и увеличивает риск развития побочных эффектов. Особенно сильной коррекции (но уже в сторону уменьшения) требуют дозы ингибиторов протеазы при их сочетании с Ритонавиром. При этом стоимость лечения может быть снижена, а риск развития лекарственной непереносимости снижен.
В качестве терапии первого ряда рекомендуется следующая схема, прошедшая клинические испытания в России: Фосфазид по 0,4 г 2 раза в сутки, Диданозин по 0,2 г 2 раза в сутки, Невирапин по 0,2 г 2 раза в сутки.
Критериями для смены схемы лечения при высокоинтенсивной противоретровирусной терапии, как недостаточно эффективной в течение 12 недель, являются:
— Клиническое прогрессирование ВИЧ-инфекции (переход в фазу прогрессирования или в более позднюю стадию, появление новых вторичных заболеваний) позже, чем через 8 недель от начала лечения. Исключение составляют случаи, когда терапия была начата при уровне С продолжение
--PAGE_BREAK--