Почему некоторые наследственные признаки зависят от возраста родителей?

Александр Марков

Замечено, что дети с необычными задатками часто рождаются у родителей крайних возрастных категорий: например, у старых отцов и юных матерей. Для объяснения этого феномена предложена оригинальная гипотеза, предполагающая «эпигенетические», то есть не связанные с изменением последовательности нуклеотидов, модификации наследственного материала в половых клетках родителей.

Геномный импринтинг – широко распространенное у млекопитающих явление, состоящее в том, что некоторые гены в половых клетках родителей особым образом «метятся» (например, путем метилирования цитозиновых оснований). «Помеченный» ген у потомства просто-напросто не работает. Некоторые гены отключаются в сперматозоидах, другие в яйцеклетках. В результате часть признаков потомство наследует только от матери (если соответствующие гены отключены в сперматозоидах), часть – только от отца (если ген отключен в яйцеклетке). В половых клетках потомства старые метки удаляются и заменяются новыми. В результате у внуков могут проявиться признаки деда или бабки, которые не были выражены у родителей. Импринтинг – это пример так называемой «эпигенетической», или надгенетической наследственности, то есть наследственных свойств, не связанных с изменением основной структуры генов – последовательности нуклеотидов в молекулах ДНК.

Зачем нужен геномный импринтинг, почему он появился? Для объяснения этого существует две гипотезы. Первая – общепринятая – состоит в том, что импринтинг развился вследствие различия интересов полов. У млекопитающих между самкой и ее детенышем во время внутриутробного развития складываются отчасти антагонистические отношения. Говоря упрощенно, эмбрион старается высосать из матери побольше соков, а мать старается сохранить силы и здоровье, чтобы в будущем иметь возможность родить и других детенышей. Самец в этом конфликте в общем случае – на стороне детеныша. Других-то детей самка еще неизвестно от кого родит, а этот – свой. Поэтому самцы отключают в своих сперматозоидах те гены, которые способствуют защите матери от чрезмерных притязаний эмбриона, а матери, напротив, отключают в своих яйцеклетках те гены, которые могут эти притязания усилить. Действительно, большинство генов млекопитающих, подвергающихся родительскому импринтингу, так или иначе связаны с внутриутробным развитием, строением плаценты и т.п.

Альтернативная гипотеза, более симпатичная с этической точки зрения, была высказана совсем недавно (Jason B. Wolf, Reinmar Hager. A Maternal–Offspring Coadaptation Theory for the Evolution of Genomic Imprinting // PLoS Biology, 2006. 4(12): e380. DOI: 10.1371/journal.pbio.0040380 ). Согласно этой гипотезе, основной смысл геномного импринтинга – достижение лучшей совместимости между матерью и плодом, то есть на первое место ставятся не антагонистические взаимоотношения матери и эмбриона, а кооперативные. Если часть отцовских генов будет выключена, то у эмбриона будут работать только материнские копии этих генов, и эмбрион, таким образом, будет по своим физиологическим и биохимическим свойствам больше похож на мать, и им легче будет приспособиться друг к другу. Эта гипотеза предполагает, что в ходе родительского импринтинга должно отключаться больше отцовских генов, чем материнских, и факты это подтверждают.

А. И. Кутмин из Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск) предположил, что роль импринтинга может быть значительно шире. По его мнению, это явление позволяет объяснить «общеизвестную статистику, свидетельствующую о том, что в человеческом обществе выдающиеся личности являются детьми родителей крайних возрастных категорий, как правило, старых отцов и юных матерей». Вот только очень досадно, что автор не дает ни одной ссылки на литературные источники, из которых читатель мог бы хоть что-то достоверное узнать об этой «общеизвестной статистике»! На мой взгляд, это серьезное упущение в первую очередь со стороны научного редактора.

Гипотеза А. И. Кутмина состоит из трех положений.

1) В геномах млекопитающих существуют гены-супрессоры (т.е. гены, подавляющие активность других генов), в регуляторных областях которых имеется несколько одинаковых копий каких-либо регуляторных элементов, например энхансеров, т.е. мест прикрепления белков-регуляторов, активирующих данный ген.

2) В предшественниках половых клеток одного из родителей (либо отца, либо матери) осуществляется импринтинг этих повторяющихся регуляторных участков. Чем больше таких участков будет «помечено», тем слабее работает ген-супрессор, и тем сильнее будет выражен у потомства тот признак, который этим геном-супрессором подавляется.

3) Импринтинг осуществляется не хаотично, а в строго определенной последовательности по мере старения родителя. Изначально в клетках – предшественниках гамет в одной из двух копий гена (аллель 1) все копии регуляторного участка блокированы, а в другой копии (аллель 2) они все «открыты», активны. С течением времени ситуация меняется. Часть копий у аллеля 1 активируется, и при этом ровно столько же копий у аллеля 2 блокируется. К концу жизни оказывается, что блокированы все копии регулятора у аллеля 2, а у аллеля 1 – все открыты (рис. 1).

Таким образом, свойства половых клеток (гамет) будут меняться в зависимости от возраста родителя (допустим, отца). Очень молодые и очень старые отцы будут производить разные гаметы: в половине сперматозоидов данный ген-супрессор будет полностью активирован, в другой половине – полностью подавлен. У матери данный ген не подвергается импринтингу, поэтому во всех ее яйцеклетках данный ген будет полностью активирован. Потомство, таким образом, получится разнообразным: половина потомства получит две активированные копии гена, другая половина – одну активированную и одну блокированную копии.

Если же отец – среднего возраста, то во всех его сперматозоидах данный ген будет наполвину активирован, наполовину подавлен. Все потомство получит в этом случае от матери – активированный ген, от отца – наполовину активированный. Разброс признаков у потомства поэтому должен быть меньше. Дети очень юных и очень старых родителей, таким образом, должны проявлять крайние значения признаков и быть разнообразными, дети родителей среднего возраста должны проявлять средние значения признаков и быть более однообразными.

Безусловно, гипотеза А. И. Кутмина очень интересна. Но насколько она соответствует действительности? Для ответа на этот вопрос нужны факты, а вот с фактами пока, на мой взгляд, дело обстоит не очень хорошо.

Для подтверждения своей гипотезы А. И. Кутмин приводит всего лишь четыре примера. Это не слишком много, если учесть, что, судя по тексту статьи, данная идея появилась у автора довольно давно, не позднее 1999 года. Геномный импринтинг сейчас очень активно изучается, и если гипотеза Кутмина верна, то можно было бы ожидать, что среди огромного количества постоянно открываемых новых фактов, касающихся импринтинга, автор смог бы найти множество подтверждений своему предположению. Однако в статье, как ни странно, почти нет ссылок на англоязычные публикации последних лет по геномному импринтингу.

Все четыре примера, приводимые автором, к сожалению, страдают тем или иным изъяном. Все они основаны на поиске характерного рисунка в распределении количественных признаков в зависимости от возраста родителей. Это рисунок А. И. Кутмин назвал «эпигенетическим крестом». Если гипотеза верна, то, откладывая по горизонтальной оси «эпигенетический возраст» родителя, а по вертикальной – состояние признака у потомков, мы получим характерное Х-образное распределение точек. У самых молодых и самых старых родителей потомки имеют одно из двух крайних состояний признака, у родителей среднего возраста – среднее состояние.

Первый пример состоит в том, что в выборке из 19 женщин наблюдается положительная корреляция между возрастом отцов этих женщин и значением особого признака – гематокрита (объемный процент осадка цельной крови). Автор предполагает, что ген-супрессор с «копийным регулятором», от которого зависит гематокрит, располагается на половых хромосомах X и Y, «импринтирующим» родителем является отец, и у молодых отцов изначально в предшественниках гамет импринтированы все копии «копийного регулятора» на Y-хромосоме, а на X-хромосоме – все активны. Поэтому, если гипотеза верна, гематокрит у женщин должен расти, у мужчин – снижаться с возрастом отца. У женщин, как показывает этот пример, гематокрит с возрастом отца действительно растет, хотя этот рост и не очень четкий (коэффициент корреляции 0, 55). А вот по мужчинам данные не приводятся. Из текста можно понять, что у мужчин, особенно у молодых, этот признак зависит еще и от их собственного возраста, что затрудняет исследование.

Второй пример – это график зависимости веса детенышей водяной полевки при рождении от степени привлекательности запаха самцов (которая определялась по времени исследования стимула самками) (рис. 4). Детеныши самцов, имевших более «интересный» для самки запах, весят в среднем больше. Это, конечно, проявление одного из механизмов выбора оптимального полового партнера (см.: Распутство матерей идет на пользу потомству , «Элементы», 9.11.06; Видообразование — личное дело каждого, «Элементы», 15.02.06). А. И. Кутмин заметил в графике некую крестообразность (по правде сказать, довольно слабо выраженную) и предположил, что, возможно, вес новорожденных регулируется предложенным им эпигенетическим механизмом. Только для этого надо еще сделать дополнительное допущение, что степень привлекательности запаха самца определяется его «эпигенетическим возрастом» – а это очень и очень смелое допущение. Ведь известен уже ряд факторов, определяющих привлекательность запаха самца для самок грызунов: это и состояние его здоровья, и уровень половых гормонов, и степень родства с самкой. Добавить сюда еще и «эпигенетический возраст» чисто теоретически, конечно, можно, но едва ли это стоит делать без веских оснований, только потому, что так лучше для предлагаемой автором гипотезы.

Третий пример – это график зависимости «радиочувствительности» (число хромосомных аббераций на 100 клеток) от антиоксидантной активности плазмы крови у мужчин, получивших хроническую дозу облучения 28, 7 +/- 1, 3 бэр во время работы на Сибирском химическом комбинате (г. Северск Томской области). На графике заметна слабо выраженная крестообразность. Это трактуется автором как «вторичный эпигенетический крест», который должен получаться, если оба сопоставляемых признака (в данном случае антиоксидантный статус и радиочувствительность) регулируются в соответствии с предложенной гипотезой.

Четвертый пример, пожалуй, наиболее убедителен. Рассмотрены семь пар разнополых сибсов (братьев и сестер). Брат и сестра в каждой паре близки по возрасту (это значит, что их отец находился на одной и той же «эпигенетической стадии»). Оказалось, что если расположить мужчин в этой выборке в порядке убывания гематокрита, то у их сестер в этом ряду гематокрит, напротив, возрастает. Если предположить, что по соотношению гематокрита у брата и сестры можно судить об «эпигенетическом возрасте» их отца, и отложить этот вычисленный эпигенетический возраст по горизонтальной оси, а по вертикальной оси отложить значения гематокрита у братьев и сестер, то получается довольно красивый «эпигенетический крест». Вот только сведений о реальном возрасте отцов этих пар автор почему-то не приводит, что существенно портит впечатление от данного примера и снижает его убедительную силу.

В целом гипотезу А. И. Кутмина можно охарактеризовать как весьма интересную, но пока недостаточно обоснованную.

P.S. Автор указывает, что альтернативная гипотеза о том, что в нескольких копиях присутствует не регуляторный участок гена-супрессора, а сам ген, маловероятна, поскольку все гены обычно присутствуют только в одной копии в каждом гаплоидном наборе хромосом. Это не соответствует последним результатам анализа генома человека. Оказалось, что в нашем геноме очень многие крупные участки (длиной более 1000 нуклеотидов) многократно дублируются, причем число копий может сильно различаться у разных индивидуумов (Redon et al., 2006. Global variation in copy number in the human genome // Nature. V. 444, P. 444-454)