Признак
Лейкоз
Лейкемоидная реакция
Причинный фактор
Неизвестен
Часто известен (сепсис, дизентерия, скарлатина, дифтерия, гнойная инфекция, крупозная пневмония, метастазы С-ч в костный мозг, некоторые стадии лучевой болезни и др.)
Антибактериальная терапия
Не дает эффекта
Дает эффект
Характер изменений
Необратимый
Временный, обратимый
Трансформация в опухоль
Трансформируется
Не трансформируется
Изменения в костном мозге
Бластная метаплазия соответствующего ростка
Реактивная гиперплазия лейкопоэтической ткани
Изменение красного и тромбоцитарного ростка
Есть
Нет
Метастазирование клеток
Есть (лейкемические инфильтраты)
Нет
Гемостаз(Лекция № XXI).
1. Понятие о свертывающей системе крови
2. Клеточные факторы свертывания крови.
3. Тромбоцитарно-сосудистый механизм.
4. Коагуляционный механизм.
5. Механизмы и факторы поддержания крови в жидком состоянии.
6. Лабораторные показатели свертывания крови.
Гемостаз (свертывающая система крови) - это сложная система гомеостаза, которая с одной стороны поддер - живает кровь в жидком состоянии,обеспечивая нормальное кровоснабжение органов и тканей, а с другой стороны - останавливает кровотечение и предупреждает потерю крови из организма за счет поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и быстрого тромбообразования при их повреждении. Значение этой системы в том, что она препятствует потере крови из циркуляторного русла и тем самым обеспечивает нормальное кровоснабжение органов и тканей.
Функциональная система гемостаза:
Регулирующий аппарат: продолговатый мозг, гипоталамус, кора головного мозга;
Рабочие органы системы: легкие: фибринолизин, антитромбопластин; тучные клетки: антитромбин; почки: фибринолизин; печень: прокоагулянты;
Связующее звено: XII-фактор, параметаболиты = воспаление;
Реализуется гемостаз 3-мя взаимодействующими между собой структурными компонентами:
1. стенками кровеносных сосудов (в первую очередь их интимой (tunica intima)),
2. клетками крови,
3-плазменными ферментными системами (свертывающей, фибринолитической (плазминовой), калликреинкининовой и др.).
Вся эта система подчиняется нейрогуморальной регуляции. В ней четко функционируют механизмы положительной и отрицательной обратной связи и поэтому образующийся в норме сгусток крови затем быстро растворяется. Особенно тесно взаимодействуют между собой внутренная оболочка кровеносных сосудов и тромбоциты и поэтому они объединяются в общий механизм - тромбоцитарно-сосудистый. Его также можно назвать первичным, т.к. именно микрососудам (диаметром до 100 мкм) и тромбоцитам принадлежит ведущая роль в остановке кровотечений в микроциркуляторном русле. Формирование фибриновых (коагуляционных) сгустков происходит несколько позднее, обеспечивает большую плотность и лучшее закрепление тромбов.
В такой последовательности мы и будем сейчас их разбирать.
Факторы, обеспечивающие тромбоцитарно-сосудистый гемостаз:
Для гемостаза особенно важны следующие функции тромбоцитов:
1. ангиотрофическая - способность поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреждающим воздействиям, непроницаемость по отношению к эритроцитам;
2. способность поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции (высвобождения) вазоактивных веществ - адреналина, норадреналина, серотонина;
3. способность закупоривать поврежденные сосуды путем образования первичной тромбоцитарной пробки (тромба) - процесс, зависящий от способности тромбоцитов приклеиваться к субэндотелию (адгезия), способности склеиваться друг с другом и образовывать комья из набухших тормбоцитов (агрегация),
4. образовывать, накапливать и секретировать при активации вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию и свертывание крови.
Тромбоцитарные факторы свертывания – из них наиболее важен мембранный фосфолипидный фактор 3, который служит матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции и образования их активных комплексов.По своим свойствам этот компонент идентичен кефалину и мембранному фактору эритроцитов - эритроцитину.
Также важен 6-й фактор тромбоцитов - ретрактозим, необходимый для сокращения и уплотнения сгустка фибрина. В тромбоцитах имеются активаторы полимеризации мономеров фибрина, фактор V, а на поверхности и в их каналах концентрируются многие плазменные факторы свертывания и фибринолиза, и поэтому в гемостатической пробке создается их высокая концентрация (протромбин, тромбопластин, Ac-глобулин, конвертин, факторы II, III, V, VIII, IX, X, XI, XII, плазминоген и др. Поэтому тромбоциты наиболее существенно влияют на интенсивность и скорость локального свертывания в зоне тромбообразования, а не на процесс свертывания крови вообще.
Факторы эритроцитов, способствующие свертыванию крови:
1. Тромбопластический (эритроцитин - термостабильный фосфолипид,соответствующий 3-му фактору тромбоцитов).
2. Антигепариновый фактор.
3. Ac-глобулин.
4. Фактор, способствующий переходу фибриногена в фибрин.
5. Фибринстабилизирующий фактор.
6. Эритроциты усиливают адгезию и агрегацию тромбоцитов, выделяя АДФ.
7. Эритроциты адсорбируют гепарин и гепариноподобные вещества, доставляя их к почкам.
8. Эритроциты захватывают урокиназу и снижают фибринолиз.
Однако в эритроцитах есть факторы, препятствующие свертыванию крови:
1. Антитромбопластический фактор.
2. Антитромбины.
3. В эритроцитах имеются вещества, способствующие растворению кровяного сгустка – это, например, эритрокиназа. Если формирование кровяного сгустка сопровождается гемолизом, то освободившиеся проактиватор и активатор плазминогена способствуют быстрому разжижению крови. Т.о., разрушенные эритроциты в основном стимулируют фибринолиз, зато интактные препятствуют ему. Т.е. в естественых условиях включение эритроцитов в сгусток крови делает его более стойким к плазмину.
В лейкоцитахимеется тромбопластиночный фактор, напоминающий 3-й фактор тромбоцитов, антигепариновый фактор, АГГ, XII. Лейкоциты способны агрегировать и адгезировать к раневой поверхности, особенно под влиянием АДФ, усиливая в начале травмы формирование фибринового сгустка. При ряде патологических состояний из лейкоцитов выделяется прокоагулянт (тромбопластин) и развивается гиперкоагуляция - ДВС.
С другой стороны,на более поздних этапах повреждения они препятствуют адгезии тромбоцитов,способствуя движению крови и питанию травмированных участков. В базофилах содержится гепарин, а в нейтрофилах-антикоагулянт антитромбинного и антитромбопластического действия. Гранулоциты поддерживают кровь в жидком состоянии, выделяя гепарин, плазминоген, проактиватор и активаторы фибринолиза.
Факторы сосудистой стенки, способствующие свертывания крови:
1. Тромбопластин - наибольшим тромбопластическим действием обладают экстракты из внутреннего слоя сосуда, а эпителиальные клетки капилляров - наименьшим. Это имеет большое биологическое значение, т.к. для гемостаза в капиллярах при медленном кровотоке большее значение должна иметь внутренняя система гемостаза. В крупных артериях травма способствует активации внешнего механизма свертывания и остановке кровотечения. При атеросклерозе и с возрастом содержание тромбопластина в стенке сосуда снижается.
2. В стенке сосуда находится антигепариновый фактор- соединение,связывающее гепарин и тем самым ускоряющее свертывание крови. Фактор находится во всех слоях аорты, коронарных артериях, воротной и полых вен, различных тканях сердца. С возрастом его концентрация меняется незначительно и его роль, по-видимому,заключается в нейтрализации антикоагулянтов при повреждении тканей.
3. В сосудах имеется соединение, напоминающее конвертин, и вероятно, оно участвует в образовании протромбиназы.
4. В различных тканях (мозге,почках,легких,мышцах и др.) имеется фибринстабилизирующий фактор. Он имеется и в сосудах.
Эндотелий сосудовобладает высокой тромборезистентностью и играет большую роль в сохранении жидкого состояния циркулирующей крови за счет следующих его особенностей:
1. Эндотелий способен образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов - простациклин,
2. Эндотелий продуцирует тканевой активатор фибринолизина,
3. Эндотелий не способен к контактной активации св.системы крови
4. Эндотелий создает антикоагулянтный потенциал на границе кровь/ткань путем фиксации комплекса гепарин-антитромбин-III.
5. Эндотелий способен удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови.
Стенки сосудов способны противостоять не только давлению крови, но и умеренным внешним травмирующим воздействиям, препятствуя развитию геморрагий. Это зависит как от полноценности эндотелия, так и от особенностей строения субэндотелиального слоя - степени развития и качества коллагена и микрофибрилл, соотношения коллагеновых и эластических волокон,структуры базальной мембраны и т.д. Во многом эти свойства зависят от тромбоцитов - их количества и качественных особенностей и поэтому при недостаточном содержании тромбоцитов или их качественных дефектах усиливается как диапедезная кровоточивость (при отсутствии механического повреждения сосудов),так и ломкость микрососудов:легко возникают петехии и синяки,становятся положительными пробы на ломкость капилляров(пр.щипка,манжеточная и др.).
При повреждении сосудов и оголении субэндотелия происходит активация гемостаза различными путями:
1. выделение в кровь тканевого тромбопластина (фактор III, апопротеин III) и других активаторов свертывания, а также стимуляторов тромбоцитов - адреналина,норадреналина,АДФ,
2. контактная активация коллагеном и др. компонентами субэндотелия тромбоцитов (адгезия) и свертывания крови (активация XII фактора),
3. продукция плазменных кофакторов адгезии и агрегации тромбоцитов (фактор Виллебранда и др).
Таким образом, сосудистая стенка самым тесным образом взаимодействует со всеми звеньями гемостаза,особенно с тромбоцитами.
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз.Основная роль в осуществлении первичного гемостаза принадлежит тромбоцитам.Вследствие повреждения кровеносных сосудов тромбоциты контактируют с субэндотелием - в основном, с главным стимулятором адгезии - коллагеном - набухают,образуют отростки и приклеиваются. Длительность этой фазы 1-3 секунды. Для этого необходимы ионы Ca и синтезируемый в эндотелии белок - фактор Виллебранда (VIII, ФВ), а в тромбоцитах - взаимодействующий с этим фактором мембранный гликопротеин Ib (ГП-Ib),что при его отсутствии приводит к болезни Бернара-Сулье.
Вслед за адгезией происходит быстрая агрегация тромбоцитов на участок повреждения – II фаза (десятки секунд), что приводит к быстрому росту тромба. Первичный стимул к агрегации дают коллаген и в еще большей степени АДФ,катехоламины и серотонин, выделяющиеся из сосудистой стенки, из гемолизирующихся в зоне повреждения тромбоцитов и уже адгезировавшихся тромбоцитов.
Из тромбоцитов,подвергшихся адгезии и агрегации, активно секретируются гранулы с веществами, усиливающими процесс агрегации и формирующие ее вторую волну: адреналин, норадреналин, серотонин,антигепариновый фактор 4. Позднее секретируются гранулы,содержащие лизосомальные ферменты.
В итоге взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого резко усиливают и завершают процесс агрегации и одновременно запускают свертывание крови,в следствие чего тромбоцитарный сгусток приобретает большую плотность и подвергается ретракции - III фаза - вязкий метаморфоз.
После агрегации тромбоцитов и образования фибрина, под влиянием ретрактозима сокращается особый контрактильный белок тромбоцитов - тромбостенин, что ведет к сближению тромбоцитов, нитей фибрина. Для ретракции требуется тромбин, способствующий вязкому метаморфозу.
В регуляции тромбоцитарного гемостаза важную роль играют производные арахидоновой кислоты, освобождаемой из мембранных фосфолипидов тромбоцитов и сосудистой стенки вследствии активации фосфолипаз. Под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины,из них в тромбоцитах под влиянием тромбоксан-синтетазы образуется чрезвычайно мощный агрегирующий агент - тромбоксан-А2. Продолжительность жизни тромбоксана, простациклина и других простагландинов несколько минут, но их значение в регуляции и патологии гемостаза весьма велико. Этот механизм является триггерным в развитии ААФТ (адгезивно - агрегационной функции тромбоцитов). Для осуществления ААФТ необходим ряд плазменных кофакторов агрегации - ионы кальция и магния, фибриноген, альбумин и два белковых кофактора, обозначаемых в литературе как агрексоны A и B, фосфолипидный кофактор и др.
В то же время парапротеины, криоглобулины и продукты фибринолиза ингибируют агрегацию тромбоцитов.
Для осуществления агрегационной функции очень важны мембранные гликопротеины тромбоцитов, взаимодействующие с агрегирующими агентами:
1) гликопротеин 1, состоящий из двух субъединиц – 1a и 1b. Первая являтся рецептором фактора Виллебранда и необходима для адгезии,вторая - для тромбин-агрегации (их уменьшение ведет к болезни Виллебранда,Бернара - Сулье,
2) гликопротеин 2 (также из двух субъединиц) необходим для всех видов агрегации (при его дефиците развивается тромбоцитоастения Гланцмана),
3) гликопротеин 3, один из компонентов которого соединяется с Hb и кальцием и необходим для большинства видов агрегации и ретракции сгустка.
Коагуляционный гемостаз.Свертывание крови - сложный многоэтапный процесс, в котором участвует ряд белков-протеаз, неферментные белки-акцелераторы, обеспечивающие взаимодействие факторов свертывания на фосфолипидных матрицах (тромбоцитарный фактор 3, микромембраны других клеток), ионы кальция.
Его условно делят на 3 фазы:
1 - многоступенчатое образование тромбопластина,
2 - образование тромбина
3 - конечный этап, где под влиянием тромбина фибриноген вначале превращается в мономеры фибрина, а затем в его полимер, стабилизирующийся активированным фактором XIII.
Номенклатура. По международной номенклатуре все плазменные факторы свертывания обозначаются римскими цифрами в порядке открытия факторов (реже - по функции,фамилиям авторов или больных).
Плазменные факторы:
I – фибриноген – эуглобин, молекулярная масса 400000-500000 Да, образуется во всех органах и тканях, имеющих систему фагоцитирующих мононуклеаров (СФМН) (большая часть в печени), находится в плазме, лимфе, КМ, транс- и экссудате (содержание в плазме 200-400 мг%, уменьшается при болезнях печени, менструациях, увеличивается при беременности, инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах, в послеоперационный период). Является неактивной формой белка фибрина, переходит в фибрин под влиянием тромбина.
II – протромбин (тромбоген) – эуглобин (гликопротеид), образуется в СФМН (больше всего в печени, меньше в других органах) при участии витамина K, преходит в активную форму – тромбин.
III – тканевой тромбопластин,
IV – ионы Ca2+,
V – плазменный Ac-глобулин, проакцелерин, лабильный фактор,
VI – сывороточный Ac-глобулин, акцелерин, активная форма V фактора,
VII – проконвертин, стабильный фактор, образуется при участии витамина K в печени,
VIII – антигемофильный глобулин A (АГГA),
IX - плазменный компонент тромбопластина, антигемофильный глобулин B, фактор Кристмаса, образуется при участии витамина K.
X – антигемофильный глобулин C, фактор Стюарта-Прауэра, протромбиназа, образуется при участии витамина K.
XI - плазменный предшественник тромбопластина (ППТ), фактор Розенталя, образуется при участии витамина K.
XII – фактор контакта, фактор Хагемана – после активации остается на поверхности поврежденного сосуда, что препятствует генерализации процесса свертывания крови; активирует калликреиновую систему, систему комплемента и фибринолиз.
XIII - фибринстабилизирующий фактор (фибриназа, фибринолигаза, трансглутаминаза), образуется в печени.
XIV – калликреин,
XV - кининоген.
Для обозначения активированного фактора к этим цифрам добавляется буква "a" или "f", если активным действующим началом становится один из фрагментов фактора.
По современной каскадно-комплексной теории свертывания крови активация протромбина (фактора II) является результатом многоступенчатого ферментного процесса, в котором последовательно активируются и взаимодействуют между собой различные факторы свертывания.Из них факторы III, VII, IX, X, XI и XII,а также прекалликреин являются ферментами-протеазами, а факторы VIII и V - неферментными акцелераторами процесса,ускоряющими взаимодействие и активацию ферментных факторов во много тысяч раз.
Имеются два основных механизма запуска процесса свертывания - внешний и внутренний.Во внешнем механизме свертывание крови стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбопластина(фактора III или комплекса фосфолипид-апопротеин III). Во внутреннем механизме свертывание крови происходит без участия тканевого тромбопластина.Пусковым фактором здесь служит фактор XII (Хагемана), активация которого происходит либо вследствие контакта с чужеродной поверхностью (стеклом, металлом) или за счет его ферментного расщепления калликреином,плазмином и др. протеазами, либо при контакте с субэндотелием (коллагеном) и другими компонентами соединительной ткани при травмах, васкулитах, атеросклерозе.
Схема каскадно-комплексного механизма свертывания крови:
Механизм трансформации фибриногена в фибрин.Сущность этого этапа состоит в том, что протеолитический фермент тромбин (образованный из протромбина) отщепляет от молекулы фибриногена два пептида А и два пептида В. В результате образуются мономеры фибрина, у каждого из которых имется 4 свободных связи. Происходит соединение этими связями друг с другом вначале парами (димеры), а затем и в полимер (соединяясь по типу конец в конец и бок к боку) и формируются волокна фибрина. Этот фибрин растворим (в 5-7 М мочевине и 2% монохлоруксусной кислоте) и обозначается как фибрин S (soluble). Под влиянием фактора XIIIа (который также активируется тромбином в присутствии ионов Са2+) в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи между Y – и a-цепями. Образуется нерастворимый в мочевине фибрин I (insoluble).
Физиологические антикоагулянты -необходимы для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования. Они подразделяются на две основные группы:
1. первичные, или самостоятельно синтезируемые и постоянно содержащиеся в крови,
2. вторичные, образующиеся в процессе протеолиза при свертывании крови и фибринолизе.
Среди первичных наиболее важны следующие белки-ингибиторы:
Гепарин - естественный антикоагулянт (вместе с фибринолизином является частью физиологической антисвертывающей системы крови). Вырабатывается в базофилах и тучных клетках. Гепарин влияет непосредственно на факторы свертывания крови,блокируя или снижая их активность. При внутривенном введении эффект наступает практически мгновенно и продолжается 4-6 часов. Разрушается гепарин в тканях при участии гепариназы (образуется урогепарин, который выводится через почки).Гепарин обладает антитромбопластиновым, антипротромбиновым и антитромбиновым влиянием, задерживает переход фибриногена в фибрин, повышает фибринолиз, в больших дозах тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов, повышает проницаемость сосудов.
Антитромбин III - универсальный ингибитор почти всех ферментных факторов свертывания, в первую очередь тромбина - IIa и Xa. На его долю падает более 75% всей антикоагулянтной активности плазмы. Он является основным плазменным кофактором гепарина и если антитромбина III в крови мало, то вводить больному гепарин для лечения тромбоза нет смысла. При наследственном или приобретенном снижении антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние с рецидивирующими тромбозами магистральных вен конечностей и внутрених органов, тромбоэмболиями легочной артерии,инфарктами органов.
Вторичные физиологические антикоагулянты - образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейшей ферментной деградации ряда факторов свертывания. После начальной активации они утрачивают способность участвовать в гемостазе и часто приобретают свойства антикоагулянтов. Так, фибрин адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина (и обозначается как антитромбин I). Продукты ферментного расщепления фибриногена/фибрина плазмином (фибринолизином) ингибируют как агрегацию тромбоцитов, так и самосборку фибрин-мономеров - т.е. образование фибрина. Адреналин в комплексе с фибриногеном и гепарином превращается из стимулятора агрегации тромбоцитов и свертывания крови в фактор, препятствующий гемокоагуляции и в активатор неферментного фибринолиза.
Фибринолиз - ферментная система (вызывающая асимметричное расщепление фибрина/фибриногена на все более мелкие фрагменты) называется фибринолитической или плазминовой. Главным компонентом этой системы является фермент плазмин(фибринолизин), содержащийся в плазме в виде профермента - плазминогена. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминогенами и выводится из кровотока. При введении стрептокиназы или урокиназы уровень плазминогена в крови очень быстро и глубоко снижается в связи с переходом в активный плазмин, а затем в течение 18-28 часов восстанавливается. В организме активация фибринолиза (как и активация свертывания) может быть как по внешнему, так и по внутреннему пути.
Внутренная активация фибринолиза (как и свертывания) обусловлена комплексом XIIa или XIIf c калликреином (XIV) и высокомолекулярным кининогеном (XV).
Внешняя активация осуществляется в основном белковым активатором тканевого типа, синтезируемым в сосудистом эндотелии. Его интенсивный выброс происходит при всех видах закупорки сосудов или сжатии их, под влиянием вазоактивных веществ и лекарственных препаратов.
Механизмы и факторы поддержания крови в жидком состоянии.Поддержание крови в жидком состоянии осуществляется благодаря наличию антикоагулянтов, активность которых должна быть выше, чем коагулянтов. С учетом множества факторов свертывания имеется мощная система антикоагулянтов. В ней есть антитромбопластины, антитромбины, ферменты, препятствующие переходу фибриногена в фибрин. При попадании тромбина в кровь он раздражает хеморецепторы сосудистой стенки. Отсюда раздражение рефлекторным путем передается в продолговатый мозг и в итоге происходит выброс из сосудистой стенки гепарина и гепариноподобных антикоагулянтов, которые задерживают образование фибрина и перевод его в фибриноген (шаровидной формы). За открытие этого механизма академик Б.А.Кудряшов получил Ленинскую премию.
Лабораторные показателидля определения опасности кровотечения или тромбоза:
I. Интегральные показатели, дающие суммарное представлениме о системе свертывания.
а) общие показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза,
1. механическая устойчивость капилляров (проба щипка, количество петехий),
2. длительность кровотечения из прокола пальца или мочки уха,
3. показатели агрегации тромбоцитов.
б) показатели коагуляционного гемостаза: время свертывания крови (4-8мин), изменяется при грубых нарушениях: удлиняется при гемофилии, укорачивается при тромбозах.
II. Пробы, характеризующие отдельные этапы коагуляционного или тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Определение отдельных фаз гемостаза:
I фаза:
а) время рекальцификации плазмы 1.5 - 2 мин, на его основе разработан
б) аутокоагуляционный тест - из крови больного готовят гемолизат в гипотоническом растворе Са2+ и определяют его тромбопластическую активность по отношению к плазме больного или донора, исследуют динамику свертывания плазмы.
в) толерантность плазмы к гепарину.
г) тромбопластиновый тест, показывающий активность тромбопластина и если при аутокоагуляционном тесте определили нормальные показатели II и III фаз свертывания, то изменения теста будут связаны только с патологией I фазы.
II фаза:
а) протромбиновый тест - к цитратной плазме добавляют тканевой (уже активный) тромбопластин, который актививрует II и I факторы. Определяют протромбиновое время больного (в норме 13-15 сек). Но поскольку тромбопластин при хранении разрушается, то определяют протромбиновый индекс при одновременном определении ???? протромбиновое время здорового · 100 = %. Норма 80-100%, меньше протромбиновое время больного ???? гипокоагуляция, больше - гиперкоагуляция. И поскольку факторы V, VII, VIII и X синтезируются в печени, то тест характеризует ее белково-образовательую функцию.
б) тромбиновый тест - при добавлении к плазме тромбина - удлинение времени свидетельствует об увеличении антикоагулянтов или уменьшении фибриногена.
III фаза:
а) определение количества фибриногена,
б) определение тромботеста.
III. Активность отдельных факторов свертывания или антикоагулянтов.
1: определение антикоагулянтов:
а) антитромбиновой активности по тромбиновому тесту 20-32 сек,
б) определение свободного гепарина по ускорению тромбинового времени после связывания гепарина и ему подобных антикоагулянтов протаминсульфатом 5-10 сек,
в) определение фибринолитической активности плазмы по времени растворения стандартного сгустка фибрина: за час растворяется 10-25 %,
2: а) определение количества тромбоцитов 200-400·109/л,
б) определение индекса ретракции кровяного сгустка (0.3-0.5/час).
в) скорость адгезии определяется по тому, сколько тромбоцитов останется во взвеси после контакта со стеклянными бусами или стеклом - снижение адгезии - склонность к кровоточивости, повышение - к тромбозам,
г) агрегация тромбоцитов: спонтанная(естественная) и индуцированная. Определяют по изменению оптической плотности взвеси тромбоцитов. Чем выше агрегация, тем больше изменяется оптическая плотность. Норма - 18-20%.
Патофизиология гемостаза (Лекция № XXII).
1.Формы патологии гемостаза, их причины, патогенез.
2.Лабораторная диагностика и принципы патогенетической терапии
Формы патологии гемостаза:
а) внутрисосудистый тромбоз - как патология свертывания крови,
б) кровоточивость (геморрагические диатезы),
в) комбинация обеих форм - ТГС, ДВС - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Текучесть крови является физиологическим состоянием и обеспечивается равновесием двух противоположных тенденций: коагуляции и фибринолиза.
Каждая из этих функций в норме является результатом равновесия между парами активаторов, действующих на некий субстрат, и их ингибиторов. Например, тенденция к гиперкоагуляции и образованию фибрина может быть следствием как усиления активаторов коагуляции или ингибиторов лизиса, так и результатом снижения активности ингибиторов коагуляции или активаторов лизиса. Соответственно тенденция к гипокоагуляции или дефибринации связана с противоположными причинами. Патологический эффект избытка (тромбоз - thrombosis) или недостаточности (геморрагии - haemorrhagiae) может провоцироваться самыми различными факторами.
Гемостаз - остановка кровотечения - является гармоничным, локализованным и обратимым результатом нарушения равновесия в виде временной гиперкоагуляции.
Внутрисосудистая патологическая коагуляция (тромбоз)наступает при беспорядочном, распространенном, продолжительном и часто необратимом нарушении равновесия. Оба феномена являются по-сути физиологическими или патологическими "повреждениями", возникающими в результате действия одних и тех же механизмов и подвержены одинаковым влияниям. Изменяются лишь род, интенсивность и сочетание причин, порождающих данное явление.
Когда возникает состояние гиперкоагуляции, появляются условия, благоприятствующие образованию фибрина. Он локализуется там, где стаз и сосудистые повреждения становятся решающими факторами.
Внутрисосудистое тромбообразование - тромбоз - это прижизненное свертывание крови в просвете сосуда.Тромбоз вызывает прижизненное расстройство кровообращения в тканях. В 50% случаев гибель человека связана с тромбозом сосудов. В основе патогенеза тромбоза лежат повреждения стенок сосудов, изменения функционального состояния системы гемостаза и замедление кровотока. Первопричиной тромбозов считают повреждение сосудистой стенки, на фоне которого происходит адгезия и агрегация тромбоцитовс образованием первичного тромба, а также активация синтеза простагландинов в тромбоцитах,свертывающей системе крови, локальная гиперкоагуляция, высвобождение фактора XIII и локальное торможение фибринолиза.
Повреждение стенок сосудов может быть структурным (в результате травмы, инфекций, реакции антиген-антитело и др.), и функциональным (снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки при воздействии адреналина, норадреналина и кортизола при эмоциональном стрессе, а также активации перекисного окисления липидов при воздействии ионизирующего излучения, ожогах, атеросклерозе).
В патогенезе при структурных повреждениях создаются локальные условия для агрегации тромбоцитов и активации фактора XII. Однако при высокой скорости кровотока и антитромбогенной активности стенки сосуда, из которой постоянно в кровь выделяется простациклин, условия для возникновения тромбоза отсутствуют. При функциональном повреждении устраняется ингибирующее тромбогенез действие стенки сосуда, создаются условия для ускорения свертывания крови, спонтанной агрегации тромбоцитов и развивается тромбоз.
Тромбоз возникает чаще при нарушении биологической надежности системы гемостаза при повреждении ее регуляторных механизмов, ведущем к предтромбозному состоянию (тромбофилии). Тромбофилия возникает вследствие изменения одного или нескольких компонентов системы гемостаза, т.е. активации внешней и внутренней систем; вот наиболее типичные примеры такого повышения активности факторов свертывания и обстоятельства их анормального присутствия в крови:
1. тканевой тромбопластин (фактор III), поступающий из травмированных тканей, при рассасывании гематомы, введении в кровообращение жидкостей, обладающих высокой тромбопластической активностью (при акушерском вмешательстве, при резком гемолизе, спровоцированном микробными токсинами, изо- или аутоантителами, несовместимости крови.
2. эндогенная активация XII фактора в сосудах, в отечных зонах эндотелия при травмах, продолжительном капиллярном стазе.
3. увеличение числа тромбоцитов, усиление их элементарных свойств - агдгезии и агрегации.
Причины внутрисосудистого тромбоза:
1. Патология сосудистой стенки (интимы и средней части):
а) атеросклероз (поражение сосуда с повышением агрегации тромбоцитов) и гипертоническая болезнь (спазм сосуда) (в 80% болезней - тромбоз),
б) воспалительные поражения сосудов, ревматизм (50% сопровождается тромбозом),
в) послеоперационные тромбозы (при тяжелых операциях под общим наркозом - нарушение регуляции системы гемостаза по Кудряшову),
г) инфаркт миокарда - и спазм и тромбоз,
д) при распаде злокачественных опухолей (повышение тканевого тромбопластина),
е) сахарный диабет (поражение сосудов и физико-химические сдвиги крови).
Кроме того, есть условия, способствующие тромбозу - эмоциональный стресс, эндокринные заболевания, ожирение, общий наркоз, гиподинамия(ведь движение активирует фибринолиз), а с возрастом колебания фибринолиза становятся монотонными и не обеспечивают необходимого уровня. ???? 10-15% у пожилых у молодых ????
В патогенетической цепи важнейшая пусковая роль принадлежит:
1. патологии сосудистой стенки и повышению агрегации тромбоцитов(а дальше - обычным путем недостаточность антикоагулянтов и фибринолиза и повышение коагуляции системы крови).
2. замедление скорости кровотока (при спазме в артериях и стазе в венах).
3. повышение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов.
4. понижение антикоагуляционной активности крови и тканевых образований,причем именно на фоне повышения активности коагулянтов (а ведь в норме свертывание и лизис сгустка гармоничны). Т. о. причины внутрисосудистого тромбоза связаны с различными заболеваниями.
Отличия внутрисосудистого тромбоза и защитного гемостаза:
признаки
тромбоз
защитный гемостаз
1. Разрыв сосудов и кровотечение
отсутствует
имеется
2. Длительность коагуляции
длительно (часы, сутки, до недели, тромботичское состояние)
быстро (секунды, максимум - минуты)
3. Протяженность по площади сосуда
протяженное, иногда вся венозная система
ограничен участком разрыва сосуда
4. Обратимость процесса свертывания крови
часто необратим и прорастает соединительной тканью
обратим, фибринная пробка рассасывается - канализация
5. Гармоничность
дисгармонично с присоединением новых участков тромбоза
гармоничен - стадии: травма сосуда → коагуляция → фибринолиз
Лабораторная диагностика позволяет установить сдвиги в крови:
1) повышение в 1.5 раза скорости свертывания крови, рекальцификации плазмы и изменения аутокоагуляционного теста,
2) повышение в 2 раза агрегационной способности тромбоцитов,
3) снижение на 70-80% фибринолитической активности крови,
4) томография, ангиография,
5) клинически - тромб в венах - застой, в артериях - боль.
Принципы патогенетической терапии:
1. Повышение активности антикоагулянов (введение гепарина и активаторов фибринолиза - уро- и стрептокиназы), но затем отмена гепарина вызовет реакцию всех систем в виде противодействия,
2. Снижение активности коагулянтов (путем введения антикоагулянтов непрямого действия, подавляющих синтез коагулянтов в печени - дикумарин - эта терапия управляемая, легкая, если нет угрозы тромбоза),
3. Введение препаратов, снижающих агрегационную способность тромбоцитов (антиагреганты), ацетилсалициловая кислота.
4. Активация фибринолиза трипсином (как ферментом, расщепляющим белок) требует постоянного введения, но в большом количестве (может быть сенсибилизация организма). Сам фибринолизин не проникает внутрь сгустка (его активируют урокиназа, стрептокиназа).
Современная терапия тромбоза - применение ферментов (трипсина), иммобилизованных на мелких индифферентных частицах (1-2 мкм). Они оседают в участках замедления кровотока и эффект - на несколько дней (а доза снижается в 200-400). Стрептодеказа - препарат стрептокиназы - Чазов (Ленинская премия), но выпуск сложен, наш приоритет, более 10 лет работали десятки НИИ.
5. Хирургическое удаление или рассечение тромба через катетер.
Геморрагические диатезы (ГД) - группа наследственных или приобретенных болезней, основным признаком которых является кровоточивость. Механизм развития ГД - разноообразен и связан с патологией различных компонентов свертывающей системы (плазменных и тромбоцитарных), усилением фибринолиза, наличием ДВС, циркуляцией в крови антикоагулянтов, повышенной проницаемости сосудов или аномалией сосудистой стенки. Каждый из этих механизмов может быть первичным либо сопровождать другие заболевания. Первичные ГД относят к семейно-наследственным заболеваниям, характерный признак которых - дефицит какого-либо одного фактора свертывания крови (VIII). Вторичные, симптоматические ГД характеризуются недостаточностью нескольких факторов свертывания крови.
Классификация по механизму возникновения:
1. ГД, связанные с патологией тромбоцитов – тромбоцитопатии = 80%;
2. ГД, связанные с патологией коагуляционного гемостаза - коагулопатии;
3. ГД, связанные с патологией сосудистой стенки - вазопатии.
Это очень важно знать, чтобы правильно распознать и лечить.
Формы тромбоцитопатии:
I. Тромбоцитопении - как наиболее частые и яркие проявления спонтанных кровотечений. В норме 200-400 тыс/мкл, меньше 70000 - угроза кровотечений и меньше 30000 - критическая величина (в сутки 30000 тромбоцитов потребляется сосудистой стенкой).
Причины:
1. нарушение выработки тромбоцитов в костном мозге (болезнь Верльгофа) или эссенциальная тромбоцитопения при нарушении:
а) отшнуровывания тромбоцитов от мегакариоцитов, лейкозы, радиация, инфекции и интоксикации, злокачественные опухоли КМ, химиопрепараты - цитостатики, и
б) нарушение созревания мегакариоцитов в КМ.
2. гибель тромбоцитов в кровеносном русле при воздействии аутоантител, при инфекциях, интоксикациях, при повышении функции селезенки,
3. усиление потребления тромбоцитов при ДВС - тромбоцитопатия потребления.
Лабораторная диагностика:
1. с учетом того, что для патологии тромбоцитов характерны точечные кровоизлияния (петехии, а у детей - распространенные тромбоцитопенические пурпуры) - производят исследование костного мозга,
2. исследование содержания количества тромбоцитов в крови и тесты:
а) удлинение времени кровотечения,
б) снижение механической устойчивости капилляров (в связи с нарушением питания сосудистой стенки),
в) снижение ретракции сосудистого сгустка,
г) снижение адгезии и агрегации тромбоцитов.
Патогенетическая терапия - заместительная - введение свежей крови или тромбоцитарной массы.
II. качественные изменения тромбоцитов:
1. нарушение способности тромбоцитов к адгезии,агрегации и выделению факторов свертывания крови (дистромбоцитозы при тромбоцитарных лейкозах)
2) недостаток 3 фактора - тромбопластического - тромбоцитодистрофия,
3) недостаток 6 фактора - ретрактозима - тромбоцитоастения.
Диагностика.Если количество тромбоцитов в норме, но восстановление свертываемости крови происходит при добавлении свежей крови - недостаток 3 фактора, а по ретракции сгустка судят о недостатке 6 фактора.