Хроническая почечная недостаточность

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

(«Медицинская газета», № 52, 08.07.2005 г.)

Автор: Н.Томилина (заведующая отделением нефрологии НИИ трансплантологии и искусственных органов, заведующая кафедрой нефрологии Московского государственного медико-стоматологического университета, профессор).

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - синдром, обусловленный необратимым снижением функции почек вследствие значительного (не менее чем на 30%) уменьшения массы действующих нефронов, который проявляется сдвигами регулируемых почками параметров гомеостаза с сопутствующими нарушениями метаболизма и развитием патологии ряда органов и систем.

Следствием повреждения гомеостатических функций почек являются азотемия, дисэлектролитемия, гиперволемия и ацидоз/ацидемия. Нарушения эндокринных функций почки приводят к артериальной гипертонии, анемии и вторичному гиперпаратиреозу, причем артериальная гипертония (АГ), вообще присущая большинству заболеваний почек, чаще всего предшествует азотемии. Из метаболических сдвигов особое значение имеют дисбаланс оксидантной и антиоксидантной систем организма с преобладанием первой и связанное с этим развитие оксидантного стресса. С перечисленными нарушениями неизбежно сопряжено возникновение патологии костной, сердечно-сосудистой и некоторых других систем организма.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В настоящее время не вызывает сомнения, что ХПН является неизбежным и естественным исходом практически всех, за редким исключением, нефропатий независимо от их природы. При этом спектр хронических болезней почек за последние десятилетия существенно расширился, что объясняется прежде всего общим старением населения и ростом заболеваемости артериальной гипертонией, сахарным диабетом и атеросклерозом с учащением сосудистых поражений почек. Как следствие, в последние годы повсеместно отмечается тенденция к неуклонному росту числа больных, страдающих ХПН. Другим фактором, определяющим эту же тенденцию, является значительный прогресс в области заместительной почечной терапии (ЗПТ) и увеличение ее доступности. Расширение объемов ЗПТ с целью полного удовлетворения существующих потребностей при значительном удлинении продолжительности жизни больных и возрастающей первичной обращаемости приводит к непрерывному росту числа больных с терминальной ХПН (тХПН). Так, за период с 1990 г. по 2000 г. их количество в мире возросло более чем в 2 раза - с 426 тыс. до 1,065 млн. человек, а к 2010 г. прогнозируется дальнейший двукратный рост - до 2,095 млн. человек. В 2001 г. в мире ЗПТ получало примерно 1,479 млн. человек, из которых 1,015 млн. (68,6%) лечились гемодиализом (ГД), 126 тыс. (8,5%) - перитонеальным диализом; жизнь 338 тыс. человек (22,8%) обеспечивалась функционирующей трансплантированной почкой.

Заслуживает внимания тот факт, что около 90% больных от общего числа, получающих ЗПТ, являются жителями экономически высокоразвитых регионов (Северная Америка, Западная Европа, Япония и Австралия), что обусловлено высокой стоимостью лечения. Установлена тесная связь между числом больных, обеспечиваемых ЗПТ, и валовым национальным доходом на душу населения. По данным S.Moeller и соавт. (2002) при значениях последнего 10 тыс. долларов и более потребность населения в ЗПТ обеспечивается полностью. Очевидно, что население практически всех развивающихся стран испытывает большой недостаток в обеспечении ЗПТ, и ее развитие в этих странах в ближайшие годы в значительной степени определит дальнейший рост числа больных с тХПН.

В Российской Федерации ежегодный прирост числа больных, страдающих тХПН, соответствует общемировым тенденциям (S.Moeller и соавт., 2002; P.Gioberge и соавт., 2002). По данным регистра Российского диализного общества, начало которому было положено в 1998 г., за период с 1999 по 2003 г. число больных, обеспеченных в целом ЗПТ, по отношению к предыдущему году увеличивалось в среднем на 9,9% ежегодно. Таким образом, за указанный 5-летний период число больных, получающий программный гемодиализ, возросло на 61% (с 5740 до 9270 чел.), количество больных на перитонеальном диализе - на 77,4% (с 424 до 752 чел), а число реципиентов аллогенной почки - на 53,7% (с 2064 до 3173 чел.). Общее число больных, получающих ЗПТ в России, к концу 2003 г. достигло 13175 человек, и показатель обеспеченности ЗПТ повысился в сравнении с 1998 г. примерно в 1,6 раза - с 55,9 в 1998 г. до 90,9 в пересчете на 1 млн. населения в 2003 г.

Следует отметить, однако, выраженные различия между субъектами Российской Федерации как в обеспеченности ЗПТ, так и в темпах ее роста. К 2004 году по уровню обеспеченности ЗПТ лидирующее положение занимали Москва (267 больных на 1 млн. населения) и С.-Петербург (182,8), на третьем месте находился Уральский федеральный округ (100,2). Далее следовали Северо-Западный федеральный округ (86,7 больных на 1 млн. населения без учета С.-Петербурга), Дальневосточный, Центральный (без учета Москвы) и Приволжский федеральный округа, показатели по которым в 2003 г. составляли соответственно 78,3, 78,1 и 72,6 больных на 1 млн. населения. В то же время Сибирский и Южный федеральные округа по обеспеченности ЗПТ значительно уступали всем регионам страны (64,6 и 49,8 больных на 1 млн. населения соответственно).

Результаты эпидемиологических исследований, выполненных Н.Томилиной и соавт. по материалам регистра ХПН Москвы, то есть региона, наиболее обеспеченного ЗПТ, еще более подчеркивают тот факт, что и для нашей страны, как и для всего мира, весьма характерна тенденция к неуклонному увеличению числа больных с ХПН. Так, в Москве за 10 лет (с 1995 по 2004 г.) их количество возросло в 4,7 раза и достигло к началу 2005 г. 6181 человек. При этом ежегодная первичная обращаемость по поводу ХПН в течение всего этого срока оставалась стабильной и составляла около 1000 человек. С учетом летальности годовой прирост больных с ХПН в Москве был стабилизирован в диапазоне 550-700 человек. Примерно 36% из общего числа больных с ХПН имели тХПН и нуждались в ЗПТ. Первичная обращаемость больных с тХПН за последние 6 лет в Москве составляла примерно 600 человек ежегодно, а их годовой прирост находился в диапазоне от 126 до 178 человек в год, что в среднем составляло 12,9 ? 3,3%.

СИНДРОМЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Как было отмечено выше, развитие ЗПТ - одного из наиболее дорогостоящих видов медицинской помощи - ограничено экономическими возможностями государства (S.Moeller и соавт., 2002). С другой стороны, ее прогресс еще не удовлетворяет нефрологическое сообщество, в первую очередь в связи с сохраняющейся относительно высокой летальностью. Годичный показатель последней в разных странах колеблется в диапазоне от 10% до 20%. При этом среди причин смерти больных резко преобладают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), формирование и прогрессирование которых существенно ускоряется в условиях ХПН. По данным международных регистров, ежегодная кардиоваскулярная смертность гемодиализных больных многократно превышает таковую в общей популяции. Так, для больных в возрасте от 18 до 24 лет она возрастает в 120-500 раз, в возрасте 55-64 лет - в 15 раз и даже для старше возрастной группы (старше 85 лет) - в 5 раз. По данным Московского городского регистра, доля кардиоваскулярных заболеваний в структуре смертности больных, леченных как гемо- так и перитонеальным диализом, составляет около 40%, что полностью соответствует данным ведущих мировых центров (B.Charra, G.Laurent 1999, и др.). Более того, к настоящему времени получены убедительные данные, демонстрирующие, что многие больные с хроническими заболеваниями почек умирают от ССЗ, не доживая до тХПН, то есть срока потребности в ЗПТ (Go et al., 2004).

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

По современным представлениям прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) неизбежно сопряжено с развитием ССЗ. Закономерность этого феномена даже нашла отражение в представлении о так называемом кардио-ренальном континууме (G.Eknoyan, 2002). Постулируется, что одни и те же факторы риска способствуют, с одной стороны, возникновению и прогрессированию заболевания почек, а с другой стороны, формированию патологии сердечно-сосудистой системы. Далее, по мере течения ХБП действие изначальных общих патогенных механизмов дополняется включением новых, способствующих дальнейшему повреждению сердечно-сосудистой системы. Прогрессирующая же патология последней, в свою очередь, может вносить дополнительный вклад в почечное повреждение. В конечном счете, оба процесса завершаются формированием терминальной ХПН и сердечной недостаточности.

Среди факторов, определяющих сопряженность поражения почек и сердечно-сосудистой системы, могут быть выделены так называемые традиционные, то есть способствующие возникновению ССЗ, в общей популяции и не связанные специально с поражением почек, и нетрадиционные, специально присущие ХПН. Традиционные факторы, в свою очередь, разделяют на корригируемые и некорригируемые.

Традиционными некорригируемыми факторами риска, общими для ХБП и ССЗ, наряду с генетическими являются раса, пол и возраст. Их значение выступает особенно демонстративно при изучении заболеваемости сахарным диабетом и, соответственно, диабетической нефропатией, которая существенно различается в популяциях европейцев, американских индейцев и афро-американцев. Последние отличаются также повышенной склонностью к АГ и гипертоническим поражениям почек (Bakris, 2001). Значение генетических факторов становится также очевидным, если принять во внимание генетический полиморфизм компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей ключевую роль в формировании как нефросклероза, так и многих заболеваний сердечно-сосудистой системы (Е.Камышова, И.Кутырина и В.Носиков, 2003).

Значение возраста как фактора риска ССЗ очевидно. Важно подчеркнуть, однако, что поражение почек при этом может выступать как следствие и компонент системной сосудистой патологии, что особенно ярко демонстрирует пример ишемической болезни почек, которая возникает при распространенном атеросклерозе и нередко сочетается с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Признается, что склонность к формированию ИБС в условиях ХПН повышена у мужчин.

К традиционным корригируемым факторам риска, общим для ССЗ и ХБП, относят гиперлипидемию, АГ, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни, курение. В частности, хорошо известна их роль в ускоренном развитии атеросклероза. Однако, при специальном анализе кардиоваскулярной летальности диализных больных роль таких факторов, как АГ и высокий уровень в крови липидов низкой плотности, подтвердить не удалось. Более того, было доказано негативное прогностическое значение нормального или низкого уровня АД и упомянутой атерогенной липидной фракции. Эти данные послужили основанием для утверждения так называемой перевернутой, обратной (reversed) эпидемиологии ССЗ при ХПН и объясняются важной ролью в формировании ССЗ при ХПН нетрадиционных механизмов, непосредственно связанных с уремией.

К таким механизмам относятся анемия, дисэлектролитемия, и прежде всего нарушения гомеостаза фосфора и кальция, а также неизбежные в большинстве случаев ХПН вторичный гиперпаратиреоз, дефицит Д-гормона (кальцитриола), гипергомоцистеинемия и ряд других метаболических расстройств. В возникновении последних большое значение придается свойственным уремии и, как правило, взаимосвязанным с оксидантным стрессом, синдрому хронического системного воспаления и белково-энергетической недостаточности. Эти три синдрома имеют особое значение в условиях длительного лечения диализом и играют важную роль в патогенезе ускоренного развития атеросклероза.

Действие всех перечисленных факторов при ХПН взаимосвязано и нередко даже взаимообусловлено. Например, уремическая интоксикация сопряжена, с одной стороны, с резким ограничением физической активности, а с другой стороны, с оксидантным стрессом и белково-энергетической недостаточностью. Последняя, в свою очередь, даже если она и возникает вследствие излишних диетических ограничений и/или неадекватного диализа, может осложняться различными инфекциями, еще более усугубляющими оксидантный стресс и белково-энергетическую недостаточность. Так возникает порочный круг с умножением эффектов, конечным результатом которых является ускоренное развитие ССЗ.

Таким образом, в основе закономерного и ускоренного формирования сердечно-сосудистой патологии при ХПН лежит ее многофакторная природа с одновременным воздействием у одного и того же больного нескольких факторов, степень выраженности которых в значительной мере зависит от стадии ХПН. Если на ранних стадиях, при лишь умеренной дисфункции почек основную роль в формировании ССЗ играют АГ, анемия, гиперлипидемия и, возможно нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза, то в терминальной стадии, и особенно в условиях ЗПТ, на первый план выходит значение таких факторов, как гиперволемия, гемодинамическая перегрузка в связи с наличием артерио-венозной фистулы и/или активацией симпато-адреналовой системы, нарушения гомеостаза кальция и, особенно, фосфора, оксидантный стресс, синдром хронического системного воспаления и белково-энергетическая недостаточность. Бесспорным предиктором кардио-васкулярной смерти больных, получающих лечение диализом, является гиперфосфатемия, которая, как полагают в настоящее время, играет центральную роль в развитии сосудистой кальцификации.

Присущее ХПН ускоренное формирование артерио- и атеросклероза играет важную роль в развитии и прогрессировании гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Последняя является наиболее распространенным вариантом патологии сердца при ХПН. Ее формирование начинается относительно рано, еще при весьма умеренном снижении клиренса креатинина. Она выявляется примерно у 1/3 больных при уровне последнего в пределах 40-50 мл/мин. По мере прогрессирования ХПН, при снижении клиренса креатинина до 30 мл/мин и ниже ГЛЖ диагностируется у 2/3 больных. К началу ЗПТ, когда клиренс креатинина составляет около 10 мл/мин, она имеет место в подавляющем большинстве случаев (Г.Волгина, 2003). Лишь 15% больных имеют к началу лечения диализом нормальную ЭХО-кардиограмму.

К настоящему времени не вызывает сомнения, что именно ГЛЖ является основной причиной кардиоваскулярной летальности больных, получающих лечение диализом. Установлена значимая связь между его отдаленными результатами и исходным состояние миокарда. По данным литературы, 6-летняя выживаемость гемодиализных больных с нормальной исходной ЭХО-кардиограммой составляет 70%, но она снижается до 40% при ГЛЖ, до 25% при дилатации левого желудочка и до 10% при его систолической дисфункции (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999). ГЛЖ, как показывают литературные данные, ответственна за формирование de novo сердечной недостаточности у 24% гемодиализных больных (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999).

Другой вариант заболевания сердца при ХПН - ИБС к началу лечения диализом выявляется примерно у 40% больных (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999). В условиях гемодиализа она формируется de novo еще у 12% пациентов. Интересно, что у примерно 13% больных формирование ИБС de novo продолжается и после трансплантации почки, когда уремическая интоксикация практически отсутствует. Значимым фактором риска ИБС на этом этапе является дисфункция трансплантированной почки (Н.Томилина, Н.Ким, 2001).

Оба вариант патологии сердца при ХПН нередко сосуществуют, причем нельзя исключить их взаимодействия. В частности имеются основания полагать, что ИБС может способствовать прогрессированию ГЛЖ.

АНЕМИЯ

Одним из наиболее характерных синдромов ХПН, бесспорно генетически связанных, как отмечено выше, с формированием ССЗ, является гипохромная нормоцитарная анемия. Умеренное снижение гемоглобина крови нередко выявляется уже на ранних стадиях ХПН и усугубляется по мере прогрессирующего падения функции почек. Проведенное обследование 504 больных с консервативно-курабельной ХПН показало, что гемоглобин крови ниже 120 г/л определяется примерно в половине случаев при снижении клубочковой фильтрации (КФ) до 50-60 мл/мин. При прогрессировании ХПН и уровне КФ около 30 мл/мин медиана гемоглобина крови снижается до 100 г/л, а при более низких значениях КФ - до 90 г/л.

В течение последних полутора десятилетий были уточнены многие аспекты патогенеза нефрогенной анемии. Благодаря внедрению в клиническую практику рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) появилась возможность ее коррекции, что позволило улучшить качество жизни больных с ХПН. В организме человека ЭПО синтезируется, главным образом, в почках. Он контролирует образование и многие стадии созревания эритроцитов, и его недостаточное образование вследствие склерозированной почечной паренхимы неизбежно приводит к развитию анемии. Хотя в ее происхождении при ХПН участвуют и многие другие факторы (кровопотеря, повышенный гемолиз, дефицит железа, накопление в сыворотке крови физиологических ингибиторов эритропоэза, дефицит фолиевой кислоты и другие влияющие на кроветворение водорастворимых витаминов), тем не менее, ключевое значение в патогенезе нефрогенной анемии принадлежит дефициту ЭПО.

Терапия препаратами ЭПО позволяет в относительно короткие сроки (до 8-12 недель) добиться коррекции анемии у большинства больных с ХПН. При этом следует стремиться к так называемым целевым значениям гемоглобина крови: 110-120 г/л. Важно подчеркнуть, что эффективная ЭПО-терапия трудноосуществима без применения препаратов железа, потребность в которых обусловлена усиленным потребление последнего в связи с его включением во вновь образующиеся эритроциты. Препараты железа тем более необходимы, что у многих больных с ХПН имеет место дефицит железа. При этом в условиях лечения диализом эффективно использование только парентеральных препаратов железа.

РЕНАЛЬНАЯ ОСТЕОДИСТРОФИЯ И ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ

Другой весьма значимый синдром ХПН - ренальная остеодистрофия - возникает в связи с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и разделяется, по современным представлениям, в зависимости от состояния метаболизма на 3 формы: высокообменное либо низкообменное заболевание скелета и смешанную форму. Если клиническое значение низкообменной болезни скелета и ее механизмы в настоящее время еще изучаются, то общепризнанно, что дистрофии, преобладающие у больных с додиализной ХПН и выявляемой не менее чем у половины пациентов в условиях лечения гемодиализом, непосредственно связан с вторичным гиперпаратиреозом. Последний в значительной мере определяет и развитие смешанной формы ренальной остеодистрофии.

Вторичный гиперпаратиреоз закономерно возникает при снижении функции почек. Гиперсекреция паратиреоидного гормона (ПТГ) при этом стимулируется рядом факторов, важнейшими из которых являются повышение уровня фосфатов крови вследствие падения КФ и связанная с этим, а также с нарушением всасывания кальция в кишечнике гипокальциемия. Последнее, в свою очередь, обусловлено дефицитом активного метаболита витамина D3 (кальцитриола) вследствие нарушения его синтеза в почках. Снижение образования в почках кальцитриола и само по себе, путем непосредственного действия на паращитовидные железы, может стимулировать гиперпродукцию паратгормона. В этом же направлении действуют и возникающие при ХПН резистентность тканей к паратгормону и отклонения в состоянии рецепторного аппарата клеток паращитовидных желез.

Наряду с определяющим участием в развитии остеодистрофии гиперпаратиреоз является также одним из важных факторов кальцификации сердца и сосудов. Обсуждается также его роль в патогенезе и другой кардиоваскулярной патологии. При отсутствии адекватного лечения он может стать причиной полной инвалидизации и смерти больного. Коррекция вторичного гиперпаратиреоза при ХПН направлена на выключение его главных патогенетических механизмов - устранение гиперфосфатемии и восполнение дефицита кальцитриола, для чего в клинической практике чаще всего используются препараты альфа-кальцидола. Терапия при этом должна проводиться под контролем уровня ПТГ и кальция крови. Учитывая свойственную ХПН резистентность тканей к ПТГ, ее рекомендуется начинать только при 3-4-кратном повышении уровня гормона в крови, и при этом следует иметь в виду, что чрезмерное его снижение чревато развитием адинамической костной болезни, при которой возрастает опасность метастатической кальцификации мягких тканей, в первую очередь кальциноза средней оболочки артерий.

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ОЦЕНКУ ТЯЖЕСТИ И СТРАТЕГИЮ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

Непрерывный рост числа больных с ХПН при высокой стоимости ЗПТ и неудовлетворенности ее результатами, ее роль в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности населения поставили перед нефрологическим сообществом вопрос о разработке новых эффективных подходов к профилактике и торможению прогрессирования хронических болезней почек. Для решения этого вопроса на рубеже столетий по инициативе Национального почечного фонда США была создана группа, названная Инициативой качества исходов болезней почек (Kidney Disease Outcome Quality Initiative - KDOQI), в состав которой вошли наиболее авторитетные нефрологи. Итогом их работы явились Практические клинические рекомендации по хроническим болезням почек, опубликованные в 2002 году в «American Journal of Kidney Diseases» («Американский журнал болезней почек») и получившие далее общемировое признание. Своевременность, актуальность и значение для клинической практики этих рекомендаций определяются прежде всего тем, что к настоящему времени во многом изучены механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек и разработана стратегия нефропротекции. Очевидно, что эффективное практическое применение последней должно опираться на единый, унифицированный подход к оценке тяжести почечного поражения. Не менее важно при этом договориться и о том, в каких случаях следует утверждать, что пациент действительно страдает хронической болезнью почек (ХБП).

Ответы на эти, казалось бы, очевидные, но на самом деле отнюдь не простые вопросы представлены в рекомендациях KDOQI. По мнению авторов, заболевание почек следует считать хроническим, если его признаки прослеживаются в течение 3 и более месяцев. В качестве признаков ХБП при этом предлагается рассматривать патологию в анализах мочи и/или биохимических анализах крови, изменения структуры и/или функции почек. При этом важно, что выявление визуализирующими методами структурных изменений почек достаточно для утверждения ХБП, даже при нормальных анализах мочи и крови. Примерами таких заболеваний являются поликистоз или дисплазии почек, на ранних стадиях которых единственными проявлениями болезни могут быть только изменения строения почек, тогда как другие признаки появляются позднее. Важно также, что снижение показателя клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин должно рассматриваться как бесспорный признак ХБП, даже если при этом анализы мочи нормальные и структура почек кажется неизмененной. Такие ситуации весьма вероятны в пожилом возрасте, при развитии ишемической болезни почек. Таким образом, минимальный комплекс исследований, необходимый для того, чтобы установить, страдает ли пациент ХБП, должен включать анализ мочи, оценку состояния функции почек по величине КФ и УЗИ.

В качестве унифицированного подхода к оценке тяжести почечного поражения соответственно степени снижения функции почек авторы предлагают выделить 5 стадий болезни. При этом функциональное состояние почек рекомендуется оценивать по интегральному показателю, отражающему степень сохранности/утраты массы действующей почечной паренхимы (масса действующих нефронов). Хорошо известно, что при хронических заболеваниях почек таким показателем является величина клубочковой фильтрации (КФ), то есть процесс, который при ХБП не страдает избирательно и снижение которого зависит только от уменьшения числа фильтрующих нефронов (М.Ратнер, 1977). Поэтому в Рекомендациях KDOQI подчеркивается, что именно показатель величины КФ является наиболее надежным интегральным мерилом функционального состояния почек. Современный подход, однако, отличается от традиционного отказом от непосредственного измерения КФ и заменой его расчетами по специально разработанным формулам, что, с одной стороны, существенно упрощает оценку величины КФ, а с другой стороны, повышает ее точность.

Эта рекомендация мотивируется следующими соображениями. Золотым стандартом оценки величины КФ является ее измерение по клиренсу инулина, то есть по веществу, экскретируемому только посредством клубочковой фильтрации и не подвергающемуся далее канальцевой реабсорбции и/или секреции. Однако методика измерения клиренса инулина весьма трудоемка и обременительна для больного, в связи с чем она малоприемлима для клинической практики. Практически недоступно в настоящее время и определение не менее надежно оценивающих величину КФ клиренсов радиофармпрепаратов ¹²⁵I-иоталамата и ^99mTc-DTPA. Ряд других предлагавшихся для этой цели методов также не получил должного распространения в клинике.

До недавнего времени в повседневной клинической работе КФ обычно оценивалась по результатам измерения клиренса креатинина или уровня креатинина в сыворотке крови. Однако в настоящее время появились сомнения в надежности этих показателей. Еще в 60-е годы прошлого века М.Ратнер показала, что клиренс креатинина тесно коррелирует с клиренсом инулина, то есть надежно характеризует скорость КФ только в условиях диуреза 1,5-2,5 мл/мин, что обеспечивается его измерением в утренние часы после умеренной водной нагрузки, но трудновыполнимо при ХПН. Показатели же суточного клиренса креатинина, предпочтительно определяемого в таких случаях, менее надежно отражают величину КФ. Последнее в значительной мере связано с возрастающим в условиях низкого диуреза значением для результатов пробы объема мочи, остающегося в мочевых путях, а также с некоторыми другими методическими погрешностями (М.Ратнер, 1977).

К настоящему времени появились новые данные, еще более снижающие надежность измерения клиренса креатинина при оценке величины КФ. Во-первых, установлено, что креатинин не только фильтруется в почечных клубочках, но и секретируется канальцами, причем не только при тяжелом повреждении почек, как предполагалось ранее, но и в норме. Таким образом, величина клиренса креатинина превышает скорость клубочковой фильтрации на объем крови, «очищающийся» от креатинина посредством канальцевой секреции. Показано, что у здоровых лиц клиренс креатинина может превышать, таким образом, истинную величину КФ на 10-40%, а при поражениях почек и при ХПН это завышение еще значительнее, и притом оно трудно предсказуемо.

Следующее соображение состоит в том, что, как известно, на уровень креатинина в сыворотке крови и, соответственно, на его клиренс влияют его генерация в организме и внепочечная элиминация. Креатинин образуется, главным образом, в мышцах в процессе метаболизма креатина. Соответственно, его генерация пропорциональна мышечной массе, и у мужчин она в среднем выше, чем у женщин. Точно также образование креатинина у молодых выше, чем у пожилых. Именно это, главным образом, является причиной того, что при одинаковом уровне КФ концентрация креатинина в плазме крови может быть различной в зависимости от пола, возраста и расы.

При мышечной гипотрофии генерация креатинина снижена, и, как следствие, его уровень в плазме крови ниже, чем при той же величине КФ и сохранной мышечной массе. Поэтому у больных с белково-энергетической недостаточностью низкая концентрация креатинина в плазме крови не отражает истинного снижения КФ. ТО же самое, то есть неадекватное величине КФ снижение уровня креатинина крови наблюдается и при длительном соблюдении малобелковой диеты, ибо определенное количество креатина образуется из креатина, содержащегося в мясных продуктах.

Говоря о внепочечной элиминации креатинина, следует отметить, что при нормальной функции почек она минимальная, но при ХПН значимо возрастает вследствие деградации креатинина в кишечнике, обусловленной избыточным ростом бактерий в тонкой кишке. При выраженной ХПН доля креатинина, экскретируемого с кишечником, может достигать2/3 от общего объема его экскреции. В таких случаях концентрация креатинина в плазме крови не отражает его выделения с мочой, а измеренный клиренс креатинина завышает истинную величину КФ, что делает неправомерным его использование.

Таким образом, в настоящее время становится все более очевидным, что при ХБП показатели как уровня креатинина в плазме крови, так и измеренного клиренса креатинина могут лишь ограниченно использоваться для характеристики величины КФ. В связи с этим в последние годы предложены альтернативные методы оценки КФ путем расчета по специально разработанным для этого формулам, учитывающим не только креатинин плазмы крови, но и возраст, вес и пол пациента. По одной из них, предложенной в 1976 году Кокрофтом и Голтом и рекомендуемой группой KDOQI, КФ рассчитывается как:

КФ = ?(140 - возраст) (вес тела (кг) / креатинин крови (мкмоль/л) х 1,23 (для мужчин)??

Другая формула, рекомендуемая KDOQI, обозначается как MDRD, соответственно первыми буквами названия исследования, в котором она была предложена (Modification of Diet in Renal Disease Study; Levey et al., 1999). Группа KDOQI рекомендует для клинических целей следующий вариант этой формулы:

КФ (мл/мин/1,73 м²) = 186 х (Scr)^-1,154 х (возраст)^-0,203 х (0,742 для женщин) = exp (5,228 - 1,154 х ln (возраст) - (0,299 для женщин) + (0,192 для афро-американцев), где Scr - креатинин сыворотки.

Расчет этой формулы, однако, требует специальных калькуляторов, и в нашей стране чаще всего используется формула Кокрофта-Голта.

У детей рекомендуется использовать формулу Шварца (1976):

КФ (мл/мин) = 0,55 х рост / креатинин сыворотки крови

или формулу Counahan-Barrat (1976):

КФ (мл/мин/1,73 м²) = 0,43 х рост / креатинин сыворотки

Однако в ряде ситуаций эти формулы малоприемлимы. Это относится к острой почечной недостаточности, ибо в ее основе всегда лежит снижение самого процесса КФ в действующих нефронах. Кроме того, при разработке индексов, используемых в формулах, не учитывался целый ряд особых состояний. Они включают крайнее увеличение (уменьшение) мышечной массы, необычное (избыточное/недостаточное) потребление креатинина с пищей, крайние значения возраста и размеров тела, тяжелую белково-энергетическую недостаточность или ожирение, заболевания скелетных мышц, пара- или тетраплегию, нестабильную функцию почек. Отсюда следует, что у лиц с нетрадиционным питанием, например у вегетарианцев либо у получающих в качестве пищевой добавки креатинин, как и при сниженной мышечной массе, в частности при гипотрофии мышц, а также у больных с ампутированными конечностями или у страдающих белково-энергетической недостаточностью рекомендуется по-прежнему измерять суточный клиренс креатинина, учитывая при этом его относительность.

В соответствии с рекомендациями KDOQI лечение ХБП предлагается разделить на 5 стадий, выделяемых соответственно расчетной величине КФ. Тем самым предлагается классификация стадий ХБП, независимо от ее характера, но не классификация болезней почек по их нозологии и не классификация ХПН. В отличие от последней предлагаемая классификация охватывает все стадии ХБП, начиная с начальной, когда функция почек полностью сохранена, и заканчивая финальной, когда больному должна проводиться ЗПТ. Даже при известной условности этой классификации ее несомненным достоинством является унификация, причем абсолютно обоснованная, базирующаяся на современных представлениях о физиологии и патофизиологии, подходах к оценке тяжести поражения почек. Это позволяет унифицировать и стратегию и тактику лечения ХБП, что, в свою очередь, является необходимой предпосылкой для эффективного использования методов нефропротекции и, таким образом, предупреждения и/или отдаления сроков развития терминальной ХПН.

В соответствии с предложенной классификацией к 1 стадии относятся все случаи, когда ХБП не сопровождается снижением КФ, о чем свидетельствует ее уровень 90 мл/мин/1,73 м² и выше, 2-я стадия диагностируется при легком снижении КФ - до 60-89 мл/мин/1,73 м². 3-ей стадии ХБП соответствует умеренное снижение КФ - до 30-59 мл/мин/1,73 м². 4-я стадия констатируется при тяжелом снижении КФ - до 15-29 мл/мин/1,73 м², а 5-я стадия - при терминальной ХПН, когда уровень КФ ниже 15 мл/мин/1,73 м², и требуется лечение диализом. Иллюстрируя конкретное применение предложенной классификации, авторы подчеркивают, что при диагностике ХБП следует принимать во внимание также и АГ, которую, исходя из представлений о ее сложной патогенетической взаимосвязи с поражением почек, они не рассматривали как надежный диагностический критерий нефропатий. Тем не менее авторы считают, что если АГ сопутствует снижению КФ до 59 мл/мин/1,73 м² и ниже, это свидетельствует о ХБП, даже если другие признаки поражения почек при этом не выявляются. С другой стороны, АГ при уровне КФ в диапазоне от 60 мл/мин/1,73 м² и выше не позволяет утверждать ХБП, если его другие признаки отсутствуют.

Величина КФ 90 мл/мин обозначена в рекомендациях как нижняя граница нормы (см. ниже). В соответствии с этим случаи, когда КФ находится диапазоне от 60 до 89 мл/мин, а признаки повреждения почек отсутствуют, классифицируются просто как снижение КФ, чаще возрастное. ПО мнению авторов, в настоящее время отсутствуют данные, которые давали бы основание рассматривать такие случаи как ХБП. Показано, в частности, что изолированное умеренное снижение КФ характерно для младенцев и пожилых лиц и расценивается обычно как возрастная норма. При этом, однако, следует иметь в виду, что снижение КФ у пожилых морфологически соответствует картина гломерулосклероза и кортикальной атрофии, последствия которых и в частности их связь с возрастным угасанием функции почек и учащением в этом возрасте терминальной ХПН, специально не изучены. Необходимо учитывать также, что легкая изолированная дисфункция почек у взрослых (КФ 60-89 мл/мин) при отсутствии других признаков их повреждения возможна у вегетарианцев, у лиц после односторонней нефрэктомии, а также при снижении объема внеклеточной жидкости и заболеваниях, ассоциированных со снижением почечной перфузии (сердечная недостаточность, цирроз печени). Хотя, по мнению авторов рекомендаций, в таких случаях и не следует говорить о ХБП, тем не менее следует иметь в виду повышение при этом риска острой почечной недостаточности при воздействии факторов, ее инициирующих. С другой стороны, как указано выше, в случаях, когда в течение 3 и более месяцев КФ снижена до 60 мл/мин и ниже, что отражает не менее чем 50-процентное снижение КФ, ХБП следует констатировать независимо от того, имеются ли при этом другие признаки нефропатии.

Если в первой, второй и, с известными ограничениями, в третьей стадиях ХБП важную роль в терапии играет специальная активная патогенетическая терапия, то четвертая стадия - это время целенаправленной подготовки к ЗПТ, а на пятую стадию приходится ее начало. Нефропротективная терапия может использоваться уже в 1-й стадии ХБП, как это и предлагает группа KDOQI, но она приобретает особое значение во второй и третьей стадиях болезни.

МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК И СОВРЕМЕННАЯ НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Как отмечено выше, хронические болезни почек, независимо от их природы, неизбежно приводят к ХПН вследствие постепенного прогрессирования склероза почечной ткани. Более того, давно известно, что нефросклероз развивается неизбежно даже в интактной почке после удаления 5/6 массы почечной паренхимы. Именно эти факты стимулировали в 70-х годах прошлого столетия серию специальных исследований, итогом которых явилась концепция B.M.Brenner о гломерулосклерозе как о следствии гемодинамической адаптации органа к уменьшению массы действующих нефронов. Дальнейшее углубленное изучение этого вопроса показало, что в основе формирования и прогрессирования гломерулосклероза и в целом нефросклероза лежит действие совокупности общих для всех нефропатий клеточных и молекулярных механизмов, которые с биологической точки зрения представляют собой комплекс процессов, направленных на репарацию тканей организма в ответ на их повреждение. По современным представлениям ключевую роль в инициации этих процессов играет ангиотензин II (Ang II).

Ang II - основной эффектор ренин-ангиотензинной системы (РАС) организма - продуцируется системно и локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов. В почках представлены все компоненты РАС, и внутрипочечная концентрация Ang II в тысячи раз больше, чем его уровень в циркулирующей крови. Свое действие Ang II оказывает через рецепторы АТ1 и АТ2, и большинство из его повреждающих эффектов опосредовано через рецепторы АТ1.

Установлено, что при заболеваниях почек и ХПН усиливается внутрипочечная продукция Ang II, что приводит, с одной стороны, к изменению внутрипочечной динамики, а с другой стороны, к непосредственной инициации процессов нефросклероза. В норме Ang II модулирует тонус приносящей и выносящей артериол, вызывая констрикцию преимущественно выносящей артериолы и способствуя тем самым поддержанию клубочковой фильтрации в нефроне. Гиперпродукция Ang II приводит к повышению внутриклубочкового давления и усилению фильтрации в нефроне, то есть к гиперфильтрации. Эти гемодинамические сдвиги сопровождаются образованием клетками клубочка факторов роста и цитокинов, индуцирующих формирование гломерулосклероза. Наряду с этим давно известным гемодинамическим эффектом, в течение последних 15-20 лет были открыты и другие, негемодинамические эффекты Ang II. Установлено, в частности, что он непосредственно индуцирует образование клетками почки профиброзирующих факторов роста, таких как трансформирующийся фактор роста (TGF-??1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), основной фактор роста фибробластов. Наконец, он играет важную роль в механизме тубулоинтерстициального воспаления, исходом которого, как известно, является тубулоинтерстициальный фиброз. Именно этот механизм признается в настоящее время как один из главных путей развития нефрофиброза при выраженной протеинурии. Установлено, что повышенное прохождение белков крови через клубочковый фильтр, неизбежно сопряженное с их усиленной канальцевой реабсорбцией, активирует РАС проксимального канальцевого эпителия. Это, в свою очередь, инициирует каскад процессов, и в частности гиперпродукцию хемокинов, повышенную экспрессию молекул адгезии и образование ряда других медиаторов, индуцирующих воспаление и последующий фиброз тубулоинтерстиция.

На молекулярном уровне Ang II реализует свое действие через усиленную продукцию ядерного фактора транскрипции kB (NF-kB), который, в свою очередь, с одной стороны, непосредственно стимулирует процессы фиброгенеза, а с другой стороны, индуцирует продукцию клетками канальцев хемокинов (хемоаттрактантов) и белков адгезии, что и вызывает тубулоинтерстициальное воспаление.

В настоящее время не вызывает сомнения, что фиброз - это патологический процесс, приводящий к дисфункции и недостаточности органа. Его биологическая причина - дисбаланс между чрезмерным накоплением внеклеточного матрикса и недостаточной его деградацией. Накопление внеклеточного матрикса связано с продукцией профибротических цитокинов. Ключевую роль среди них, по современным представлениям, играет TGF-??1 - мощный фиброгенный фактор, усиливающий синтез и подавляющий деградацию почечного соединительнотканного матрикса, что, как полагают, в значительной мере осуществляется через индукцию ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Гиперпродукция TGF-??1 и его активация стимулируется, как уже было отмечено выше, Ang II и NF-kB.

Представления о ключевой роли Ang II в патогенезе прогрессирования хронических нефропатий явилось отправной точкой для создания принципиально новых терапевтических подходов, нацеленных на отдаление сроков развития терминальной ХПН. Итогом плодотворного развития этого направления явилась разработка эффективной современной нефропротективной терапии, основанной на фармакологической ингибиции РАС с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов к Ang II (БРА). Действенность этой терапии была обоснована и подтверждена экспериментально и далее доказана в клинических многоцентровых контролируемых исследованиях, включавших больных как с диабетическими, так и с недиабетическими поражениями почек. В результате многолетних наблюдений над большими группами пациентов было установлено, что применение иАПФ отдаляет срок начала диализа примерно на 3-4 года (исследования REIN и AIPRY; F.Locatelli и соавт., 1997; P.Rugenenti и соавт., 1997-1999). При диабетической нефропатии вследствие сахарного диабета 2-го типа блокатор рецепторов к Ang II лозартан, примененный более чем у 700 больных, прослеженный в течение 4 лет, снизил риск терминальной ХПН на 28% по сравнению с таковым в контрольной группе примерно такой же численности (исследование RENAAL: B.M.Brenner и соавт., 2001). Таким образом, фармакологическая ингибиция внутрипочечной РАС, которая достигается применением иАПФ или БРА, признана в настоящее время золотым стандартом нефропротективной стратегии. Применение БРА в этой связи с их высокой стоимостью принято ограничивать лишь случаями непереносимости иАПФ, хотя в последнее время и появились данные об усилении нефропротективного эффекта при сочетанном применении обеих групп препаратов.

Как уже отмечено выше, нефропротективная терапия может назначаться уже в 1-йстадии ХБП, но она обязательна во 2-й и 3-й стадиях заболевания. При этом следует иметь в виду, что ингибиция внутрипочечной РАС может приводить к острому, но обратимому повышению креатинина крови, что обусловлено снижением КФ вследствие ожидаемого ослабления констрикторного влияния Ang II на выносящую артериолу. Этот эффект и является одной из главных составляющих нефропротективного действия иАПФ, а следовательно, снижение КФ (примерно на 30%) не только допустимо, но и желательно, ибо отражает ингибицию гиперпродукции Ang II. Такие случаи не требуют отмены препаратов и по истечении 30 дней лечения, в связи со стабилизацией внутрипочечной гемодинамики на новом уровне, КФ обычно восстанавливается до исходной или близкой к ней величины. При более резком падении КФ (более чем на 30%), что возможно при одновременном недостаточном притоке крови по приносящей артериоле, в частности вследствие стеноза магистральных почечных артерий, терапию следует прекратить. Именно поэтому иАПФ не следует назначать при распространенном атеросклерозе, когда возможен двусторонний стеноз почечных артерий с развитием ишемической болезни почек. То же самое относится и к пожилым пациентам, страдающим сахарным диабетом.

Одним из серьезных побочных эффектов иАПФ является гиперкалиемия. Она особенно вероятна у больных с выраженным нарушением функции почек, то есть при снижении КФ до 30 мл/мин и ниже. Поэтому в таких случаях терапия должна проводиться под постоянным наблюдением нефролога и с частым (не реже 1 раза в 2 недели) контролем уровня креатинина и калия в плазме крови.

Следует специально подчеркнуть, что иАПФ или БРА назначаются при ХПН не в качестве гипотензивной терапии, а с целью торможения прогрессирования нефрофиброза. Поэтому они должны применяться у всех больных с прогрессирующей ХБП, независимо от уровня АД. При этом, учитывая сходство патогенетических механизмов, одновременно осуществляется и их кардиопротективный эффект.

Артериальная гипертония, которая, как известно, может быть как причиной, так и следствием ХБП, является дополнительным фактором прогрессирования гломеруло- и нефросклероза. Известно, что в отличие от эссенциальной АГ, повышение АД при ХБП сопровождается нарушением ауторегуляции внутрипочечного кровотока, которое состоит в снижении тонуса приносящих артериол следствием чего является трансмиссия системной АГ на клубочек. Связанное с этим дополнительное повышение внутриклубочкового давления еще более стимулирует продукцию Ang II, и нормализация АД способствует устранению этого эффекта. Поэтому современная нефропротективная терапия должна включать тщательный контроль АГ. При этом целевыми признаются значения АД не выше 130/80 мм рт.ст. (за исключением пожилых пациентов). Для достижения этой цели у больных с ХПН чаще всего необходима комбинация гипотензивных препаратов, причем пролонгированного действия, которые нередко следует сочетать с диуретиками. При этом могут быть использованы любые группы гипотензивных препаратов, хотя при назначении антагонистов кальциевых каналов предпочтение следует отдать недигидропиридиновым. Механизм действия последних на внутрипочечную динамику имеет черты сходства с таковым иАПФ. В частности, они снижают тонус преимущественно эфферентной артериолы, способствуя тем самым снижению внутриклубочкового давления, то есть ослаблению механизма, стимулирующего гиперпродукцию Ang II. Поэтому при плохой переносимости иАПФ и опасности гиперкалиемии могут использоваться их половинные дозы в комбинации с недигидропиридиновым антагонистом кальция (верапамилом). В то же время следует иметь в виду, что дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов расширяют преимущественно приносящую артериолу, увеличивая тем самым передачу системной АГ на клубочковые капилляры, что, напротив, способствует процессам гломерулосклероза. Этот эффект, однако, может нивелироваться обеспечиваемой этими препаратами нормализацией или существенным снижением АД, что вносит существенные вклад в окончательный нефропротективный эффект и оправдывает их использование при ХПН в комбинации с иАПФ.

В последние годы внимание исследователей привлечено к роли гипердислипедемии в механизме прогрессирования ХБП (А.Смирнов). Нарушения липидного метаболизма весьма характерны для многих нефропатий и ХПН. В связи с этим обсуждается вопрос о нефропротективном эффекте статинов (ингибиторов гидроксиметиглутарил-КоА-редуктазы). В настоящее время установлено, что наряду с антигиперлипидемическим эти препараты обладают также и несомненным противовоспалительным и антифиброзирующим эффектом. Кроме того, они способствуют снижению протеинурии и стабилизации КФ. Таким образом, составляющая нефропротективного эффекта статинов весьма существенна и их назначение может быть рекомендовано и при отсутствии выраженной гиперлипидемии.

Все сказанное выше относится ко всем хроническим заболеваниям почек, независимо от их природы. Однако следует иметь в виду, что при диабетической нефропатии дополнительную важнейшую роль в прогрессировании играет нарушение метаболизма глюкозы. Действие гипергликемии на формирование гломерулосклероза опосредуется разными механизмами и не является предметом настоящей статьи. Важно лишь подчеркнуть, что гипергликемия сама по себе стимулирует внутрипочечную РАС и, таким образом, гиперпродукцию Ang II. Поэтому для предупреждения развития и торможения прогрессирования диабетической нефропатии, особенно на стадии микроальбуминурии, первостепенную роль играет контроль уровня гликемии. Последний должен осуществляться по уровню гликозилированного гемоглобина, значения которого не должны превышать 7%.

Хотя ингибиция образования или блокада рецепторов Ang II с целью торможения прогрессирования ХПН уже на практике доказала свою бесспорную высокую эффективность, что сделало ее основой современной нефропротективной терапии, тем не менее интенсивное изучение механизмов прогрессирования ХБП непрерывно продолжается. В связи с этим в литературе обсуждаются и новые подходы, которые позволили бы не только затормозить, но и остановить процессы нефрофиброза. Они включают поиски на молекулярном уровне путей, способных еще эффективнее влиять на процессы воспаления и фиброза. В этом аспекте, в частности, рассматривается создание препаратов, воздействующих на NF-kB и/или ключевой фактор фиброгенеза трансформирующий фактор роста ?, а также подходов к ослаблению/выключению действия хемокинов, инициирующих тубуло-интерст ициальное воспаление. Практическое внедрение результатов этих изысканий, однако, дело будущего.

В тоже время задачей современной клиники внутренних болезней и нефрологии является широкое и повсеместное внедрение уже доказавших свою эффективность подходов к нефропротекции. Не вызывает сомнения, что именно это наряду с увеличением обеспеченности ЗПТ позволит уже сегодня эффективно решать одну из наиболее значимых медико-социальных проблем современности - проблему лечения хронической почечной недостаточности.