Теоретические основы ампулирования

Министерство образования и науки Украины

Украинский государственный химико-технологический университет

Теоретические основы ампулирования

Выполнил:

Студент группы 3-ф-68

Коваль Д. В.

г. Днепропетровск

2007 г

Содержание

1. Общая характеристика. Классификация

2. Водоподготовка

3. Подготовка ампул

4. Фильтрование растворов

5. Наполнение ампул

Список литературы

1. Общая характеристика. Классификация

Лекарственные средства для парентерального применения -- это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, порошки и таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные препараты, вводимые в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

В настоящее время среди всех готовых лекарственных средств, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью, на долю парентеральных препаратов приходится около 30%. Инъекционные лекарственные формы занимают значительное место в номенклатуре лекарственных средств. На инъекционные препараты в различных фармакопеях мира приходится от 10% до 15% статей.

Инъекции (впрыскивания) -- это обособленная группа жидких лекарственных форм, вводимых в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов.

Инфузии (влияния) -- стерильные лекарственные формы, вводимые в организм паретретально в количествах более 100 мл капельно или струйно.

Инъекционные растворы -- сравнительно молодая лекарственная форма. Впервые подкожно впрыскивания лекарств были осуществлены в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым.

Специальные стеклянные сосуды-ампулы, рассчитанные на разовый прием помещенного в них стерильного раствора лекарственного вещества, были предложены петербургским фармацевтом проф. А. В. Пелем в 1885 г. Независимо друг от друга и почти одновременно сведения об ампулах содержали также опубликованные в фармацевтических журналах сообщения немецких аптекарей Фридлендера, Марпманна, Лютце, австрийца Бернатуика и француза Станислава Лимузина. В то время еще не существовало развитой фармацевтической промышленности, поэтому аптекарь был вынужден самостоятельно изготавливать ампулы или обращаться к стеклодуву. В дальнейшем в связи с расширением номенклатуры инъекционных растворов, увеличением потребности в них, а также с усложнением прописей производство ампул было организовано на фармацевтических фабриках и заводах (рис.1.1).

Рис. 1.1. Общая схема технологического производства инъекционных растворов в ампулах

Парентеральный путь введения в организм лекарств имеет ряд преимуществ:

-- быстрое действие и полная биологическая доступность лекарственного вещества;

-- точность и удобство дозирования;

-- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии, или когда лекарство нельзя вводить через рот;

-- отсутствие влияния секретов ЖКТ и ферментов печени, что имеет место при внутреннем употреблении лекарств;

-- возможность создания больших запасов стерильных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек.

Наряду с преимуществами инъекционный путь введения имеет и некоторые недостатки:

-- при введении жидкостей через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы;

-- вместе с раствором для инъекций в организм может быть введен воздух, вызывающий эмболию сосудов или расстройство сердечной деятельности;

-- даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного;

-- психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью инъекционного пути введения;

-- инъекции лекарств могут осуществляться только квалифицированными специалистами. [1 стр. 445--447]

Особенности растворов для парэнтерального, введения меняются в зависимости от их назначения. Различают: а) заменители плазмы крови человека, б) заменители самой крови человека, в) лечебные растворы.[2 стр. 184]

В зависимости от способа введения инъекции подразделяются на: внутривенные, внутриартериальные, подкожные, внутримышечные, внутриполостные, внутрисуставные. [1 стр.447]. Внутривенный и внутриартериальный способы введения лекарств по быстроте и интенсивности действия превосходят все другие, так как при этом лекарство поступает непосредственно в кровь и быстро разносится по всему организму. При подкожных инъекциях лекарственные средства вводят в подкожную ткань, в которой имеется множество кровеносных и лимфатических сосудов. Вследствие этого лекарство сравнительно быстро достигает кровяного русла (иногда этим методом пользуются также для получения местного воздействия на окончания и стволы чувствительных нервов). Внутримышечным путем введения наиболее часто пользуются для введения солевых растворов, а также масляных растворов и взвесей лекарственных веществ. Существуют также эндолюмбальные (осуществляются путем введения жидкостей в спинномозговой канал) и субокципитальные (введение жидкости непосредственно в очаги поражения, например введение раствора стрептомицина при туберкулезном менингите в цистерны) введения. [2 стр. 185--187]

Парентеральное применение препаратов предполагает нарушение кожного покрова, что связано с возможным инфицированием патогенными микроорганизмами и введением механических включений. Поэтому стерильное производство по сравнению с другими отраслями промышленности имеет специфические особенности, которые диктуются требованиями к инъекционным лекарственным формам. Главные из них -- отсутствие механических примесей, стерильность, стабильность, апирогенность, изотоничность, изоионичность, изогидричность (последние три требования предъявляются к отдельным инъекционным растворам, что указывается в соответствующей нормативно-технической документации (НТД)).

Согласно статье PARENTERALIA Государственной фармакопеи Украины лекарственные средства для парентерального применения классифицируются следующим образом:

-- Инъекционные лекарственные средства;

-- Внутривенные инфузионные лекарственные средства;

-- Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;

-- Порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;

-- Имплантанты.

Требования этой статьи не распространяются на препараты, изготовленные из человеческой крови, иммунологические и радиофармацевтические препараты, имплантируемые протезы. [1 стр. 447--448]

2. Водоподготовка

Водоподготовкой называют улучшение качества воды, поступающей из водоисточника для производственного использования. В зависимости от характера примесей и назначения воды, ее очистку ведут различными способами.

Механические примеси обычно отделяют отстаиванием с последующей декантацией или фильтрованием. С этой целью используют песочные фильтры. Воду с высокой временной и постоянной жесткостью предварительно умягчают, применяя два метода.

Метод осаждения. Метод заключается в переводе ионов кальция и магния в малорастворимые соединения.

Метод ионного обмена. Основан на обмене катионов кальция и магния на катионы натрия или водорода, содержащиеся в практически нерастворимом в воде материале -- катионите.

Коагуляция коллоидных примесей. Коллоидную муть можно удалить лишь после предварительного укрупнения взвешенных частиц. Для разрушения коллоидной системы необходимо нейтрализовать электрический заряд частиц. Лишенные заряда частицы под влиянием сил взаимного притяжения соединяются -- коалесцируют. В качестве таких электролитов используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. При наличии в воде аммиака, главным источником которого в природных водах считаются белковые соединения, перед началом перегонки в исходную воду также добавляют квасцы (5 частей на 10 л воды). В результате взаимодействия квасцов и аммиака образуется нелетучий аммония сульфат и выделяется хлористоводородная кислота. Для связывания ее перед началом перегонки прибавляют кристаллический двузамещенный натрия фосфат (3,5 части на 10 л воды).

Токсикологические показатели качества воды характеризуют безвредность ее химического состава. Концентрация химических веществ, встречающихся в природных водах или добавляемых к воде в процессе ее обработки, не должна превышать существующих нормативов.

В производстве инъекционных лекарственных форм используется вода различной степени очистки:

-- вода обессоленная (деминерализованная);

-- вода очищенная (дистиллированная);

-- вода для инъекций (апирогенная).

Деминерализованную (обессоленную) воду получают из водопроводной питьевого качества, предварительно подвергнутой тщательному анализу, так как в ней содержится значительное количество растворенных и взвешенных веществ.

Деминерализация воды (освобождение от присутствия нежелательных катионов и анионов) проводится с помощью ионного обмена и методов разделения через мембрану.

Ионный обмен основан на использовании ионитов -- сетчатых полимеров разной степени сшивки, с гелевой или микропористой структурой, ковалентно связанных с ионогенными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару -- фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора.

Среди методов разделения через мембрану можно выделить: обратный осмос, ультрафильтрацию, диализ, электродиализ, испарение через мембрану. Эти методы основаны на использовании перегородок, обладающих селективной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фазовых и химических превращений.

Воду очищенную получают методом дистилляции, перегонки водопроводной или деминерализованной воды в дистилляционных аппаратах различных конструкций. Основными узлами любого дистилляционного аппарата являются испаритель, конденсатор и сборник. Сущность метода перегонки заключается в том, что исходную воду заливают в испаритель и нагревают до кипения. Происходит фазовое превращение жидкости в пар, при этом водяные пары направляются в конденсатор, где конденсируются и в виде дистиллята поступают в приемник. Такой метод требует затрат большого количества энергии, поэтому в настоящее время на некоторых заводах получают воду, очищенную методами разделения через мембрану.

Наиболее широко распространенным до последних лет методом получения воды для инъекций была дистилляция. Такой метод требует затрат большого количества энергии, что является серьезным недостатком. Среди других недостатков следует отметить громоздкость оборудования и большую занимаемую им площадь; возможность присутствия в воде пирогенных веществ; сложность обслуживания.

Этих недостатков лишены новые методы мембранного разделения, все больше внедряемые в производство. Они протекают без фазовых превращений и требуют для своей реализации значительно меньших затрат энергии, сопоставимых с минимальной теоретически определяемой энергией разделения.

Мембранные методы очистки основаны на свойствах перегородки (мембраны), обладающей селективной проницаемостью, благодаря чему возможно разделение без химических и фазовых превращений. [1 стр. 490--499]

3. Подготовка ампул

Перед наполнением ампулы проходят стадию подготовки, которая включает: вскрытие капилляров, отжиг ампул, мойку, сушку и стерилизацию

Вскрытие капилляров. В настоящее время на заводах капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними.

Отжиг ампул. Изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стекле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом, при резком охлаждении напряжения в сокращающемся внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится. Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации. Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют прибор -- полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски можно приблизительно судить о величине напряжений в стекле. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом.

Мойка ампул -- одна из самых ответственных стадий ампуль-ного производства. Различают наружную и внутреннюю мойку.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2 Мариупольского завода технологического оборудования. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под. воздействием струй воды кассета вращается, чем и достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1--2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул осуществляется вакуумным, ультразвуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым способами.

Наиболее распространен в отечественной технологии вакуумный способ мойки. Кассету с ампулами помещают в герметично закрытый аппарат так, чтобы капилляры после наполнения аппарата водой были погружены в воду, затем в нем создают и резко сбрасывают вакуум. При создании вакуума воздух, находящийся в ампулах, отсасывается и пузырьками проходит через водный слой. В момент сброса вакуума вода с силой устремляется внутрь ампул, омывая ее внутреннюю поверхность, затем при повторном создании вакуума вода со взвешенными в ней механическими примесями, ранее находившимися на стенках ампул, отсасывается и сливается из аппарата. Цикл повторяется многократно.

Турбовакуумный способ характеризуется более эффективной мойкой за счет резкого мгновенного гашения разрежения и ступенчатого вакуумирования. Процесс проводится в турбовакуумном аппарате с автоматическим управлением по заданным параметрам.

Для повышения эффективности турбовакуумной мойки ампул разработан вихревой способ. В отличие от турбовакуумной мойки перепад давлений здесь после очередного гидроудара ступенчато возрастает за счет увеличения разрежения в аппарате. Вакуум гасится фильтрованным воздухом через 0,2--0,3 с.

В отечественной промышленности в последнее время нашёл широкое применение пароконденсационный способ мойки ампул. Сущность этого способа заключается в том, что кассету с ампулами помещают в герметический аппарат, затем из аппарата и ампул паром выдавливают атмосферный воздух и аппарат наполняют горячей водой (температура 80--90 °С). Далее пар, находящийся в ампулах, конденсируют, в результате чего они почти целиком заполняются турбулентным потоком воды. Под воздействием возникающего вакуума вода в ампулах вскипает и мгновенно выбрасывается их них. Цикл повторяют несколько раз, меняя воду. Благодаря применению горячей воды, пара и высокоскоростной циркуляции жидкости этот способ значительно повышает качество очистки, а проводимая обработка ампул паром в известной степени стерилизует пустые ампулы. После применения данного способа мойки горячие ампулы, из которых полностью удалена вода, не нуждаются в сушке перед их наполнением. Данный способ не требует использования в производстве вакуумных насосов, относящихся к весьма водоэнергоемкому оборудованию. Существует ещё множество разнообразных способов мойки ампул, таких как вибрационный, ультразвуковой, термический, шприцевой. После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования.[1 стр. 477--486]

4. Фильтрование растворов

Растворы для впрыскиваний должны быть совершенно прозрачны, за исключением специальных прописей взвесей или эмульсий, и, что особенно важно, они должны быть безусловно свободны от всяких видимых невооруженным глазом посторонних частичек (пыли, волосков, обрывков ваты, фильтровальной бумаги, осколков стекла и пр.), т. е. таких частичек, на присутствие которых в других растворах, настойках или жидкостях, не вводимых парентерально, не обращают внимания. Поэтому методы фильтрования растворов, предназначенных для наполнения ампул, должны отличаться большей тщательностью и фильтровальные материалы должны быть более плотными, чем в других случаях. Аппаратура, трубопроводы и окружающая среда должны быть таковы, чтобы профильтрованные растворы не могли вновь загрязниться.

Обычно растворы для подкожного введения пропускают через фильтры, работающие под давлением или под вакуумом. Размеры их бывают весьма различны и зависят от количества фильтруемой жидкости. По своей конструкции они ничем не отличаются от обыкновенных фильтров.

Так как растворы, разливаемые в ампулы, не содержат значительного количества взвешенных частиц и осадков, фильтр-прессы и тому подобные фильтры здесь мало применимы.

Фильтр "грибок". Для фильтрования небольших количеств инъекционных растворов иногда применяют фильтры, называемые "грибками"

Они работают по следующему принципу: нефильтрованный раствор по трубопроводу поступает в емкость, куда помещен фильтр (грибок), завернутый в два слоя бязи, в слой ваты и в слой бельтинга (фильтрующий материал может быть заменен в зависимости от фильтруемой жидкости). Фильтр соединен с бутылью или другой емкостью, выдерживающей разность давления.

Для предотвращения попадания профильтрованного раствора в вакуум-линию устанавливают ловушку. Обычно в один бак помещают несколько фильтров. По мере наполнения бутыли чистым раствором ее отключают от общей сети вакуума, закупоривают и просматривают на содержание в жидкости физических загрязнений. При этом бутыль с раствором освещается сильным лучом света. Если жидкость окажется чистой, то она поступает в разливочное отделение, если -- загрязненной, то ее выливают обратно в бак.

Такой метод фильтрования неудобен в том отношении, что приходится иметь дело с большим количеством бутылей. Но в то же время он положительно отличается от других методов тем, что с его помощью можно контролировать на чистоту небольшие порции фильтруемого раствора и сразу выливать в кюветки для наполнения ампул.

Песочные фильтры. Эти фильтры для фильтрования инъекционных растворов были в своё время введены Химфармзаводом № 6. Такой фильтр представляет собой чугунную эмалированную колонку диаметром 300 мм, высотой 1,2 м. Раствор поступает на фильтр из сборника. Фильтрование происходит под давлением, создаваемым насосом, или под давлением столба жидкости, находящейся в колонке. Производительность фильтра составляет 100--150 л/час. Раствор для фильтрования подают по винипластовой трубе в чугунную эмалированную колонку. На небольшом расстоянии от дна колонки установлена ситовидная пластинка из винипласта; над ней имеется слой (толщиной 50--100 мм) фарфорового боя или небольших камешков. Еще выше расположен гравий и крупный речной песок. Толщина этого слоя равна приблизительно 550 мм. Над ним находится слой мелкого морского песка 5 толщиной около 100 мм, а еще выше -- опять слой крупного материала (гравия и камешков).

Материал в колонке предварительно тщательно промывают, а затем пропускают раствор. Фильтрат вытекает по трубе из винипласта. Уровень жидкости регулируется поплавковым регулятором. В случае переполнения колонки раствор вытекает по трубе в приемник.

Для промывки фильтра по трубе впускают воду, которая проходит через слои фильтровального материала и через трубу вытекает в канализацию. Для слива жидкости из колонки служит кран.

Фильтр ХНИХФИ. Этот фильтр может быть изготовлен из различных материалов, например нержавеющей стали, винипласта, органического стекла и т. д.

Фильтр состоит из корпуса и сборной перфорированной трубы, на которой путем прессования или наматывания закрепляют фильтровальный материал. Перед фильтрованием из корпуса удаляют воздух. Фильтруемая жидкость поступает в корпус, проходит через фильтровальный материал внутрь перфорированной трубы и выводится наружу. [3 стр.439]

Стерильная фильтрация. Под стерильной фильтрацией понимают освобождение растворов термолабильных веществ от микроорганизмов, их спор, продуктов жизнедеятельности (пирогенов) с помощью глубинных и мембранных фильтровальных перегородок.

По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные фильтры. Толщина мембран -- 50--120 мкм, диаметр пор 0,002--1 мкм. Мембранные фильтры могут работать под вакуумом и давлением. По способу получения мембраны классифицируют на ядерные (из макромономерных пленок), пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волокнистые.

В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на следующие виды:

1. Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходное сырье для их получения -- эфиры целлюлозы. Мембраны этого типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в виде плоских дисков. К недостаткам относятся их хрупкость, неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме спиртов), ограниченная термостойкость. Поэтому данные мембраны, выпуск которых был организован ранее других, в настоящее время используются ограниченно. Для фильтрации растворов, приготовленных на органических растворителях, используют мембраны из регенерированной целлюлозы, характеризующиеся устойчивостью в органических средах.

2. Мембранные фильтры из синтетических полимеров. Популярность данных фильтров в настоящее время объясняется их достаточной механической прочностью, эластичностью, термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах. Микрофильтры из синтетических полимеров получают фазо-инверсным методом из раствора полимера или методом контролируемого вытягивания, заключающемся в равномерном растяги-вании во всех направлениях непористой полимерной пленки, например, полипропиленовой или фторопластовой. Мембраны из синтетических полимеров широко используются для производства натронных фильтровальных элементов с гофрированной фильтрующей перегородкой. Изготавливают различные модификации таких мембран, рассчитанных на широкий диапазон фильтруемых объектов.

3. Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием полимерных волокон и могут лишь условно быть причислены к мембранным микрофильтрам, поскольку по своей структуре они приближаются к глубинным волокнистым фильтрам. Их небольшая толщина (~20 мкм), к сожалению, не обеспечивает требуемой эффективности фильтрации по показателю "стерильность".

4. Наиболее распространенными являются так называемые пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно-фибриллярными порами. Их получают из раствор или расплава полимера с помощью одного из трех методов: сухого мокрого или смешанного формования. Применяя метод сухого формования растворитель удаляют испарением, мокрого формования -- используют осадитель, при смешанном -- частично испарение и осаждение полимера. Пористую структуру иногда получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние через стадию образования геля. Удаляя низкомолекулярную фазу и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с высокой пористостью.

5. В последние годы разработано большое количество композитных керамических мембран, получаемых методом порошковой металлургии. Керамические мембраны такого типа, как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Керамические мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях рН, температур, при перепаде давления и подвергаются регенерации. Однако получение стерильных фильтратов ограничено из-за малой толщины селективного слоя.

6. Металлические мембранные фильтры. К ним относятся мембраны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимущество данных мембран -- их бактериостатическое действие. Серебряные мембраны дорогостоящи, поэтому применяются в исключительных случаях.

Бактериальные фильтры. К бактериальным фильтрам относятся так называемые керамические свечи, имеющие вид полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного конца. Их получают спеканием керамических порошков с добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные фильтры имеют размер пор 5--7 мкм. [1 стр.538--542]

5. Наполнение ампул

Операция наполнения проводится в помещениях первого или второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца.

Таблица 5.1

Нормы наполнения ампул и флаконов

В технологическом процессе ампулирования применяют три известных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и пароконденсационный. [1 стр. 543]

Процесс наполнения ампул под вакуумом происходит почти так же, как и мытье под вакуумом. Ампулы опускают открытыми концами в жидкость и помещают в герметически закрытый аппарат, из которого выкачивают воздух до определенной нормы, устанавливаемой экспериментальным путем, так как от степени разрежения воздуха зависит и степень наполнения.[3 стр. 442]

Для точного наполнения ампул с помощью вакуума предварительно определяют глубину создаваемого разрежения. Обычно на заводах составляются таблицы необходимой степени разрежения в зависимости от атмосферного давления, размеров ампул и требуемого объема наполнения. В случаях, когда таких таблиц, нет, ампулы наполняют при рабочем разрежении, дающем объем наполнения несколько больше и меньше требуемого, и методом интерполяции рассчитывают его искомую глубину.

Невозможность точного дозирования раствора -- основной недостаток вакуумного способа наполнения. К другим недостаткам можно отнести также то, что ампулы при наполнении погружаются капиллярами в дозируемый раствор, через него при создании вакуума проходят пузырьки отсасываемого воздуха, и в ампулы попадает только часть раствора, большая часть которого остается в аппарате и после цикла наполнения сливается из аппарата на, перефильтрацию; все это приводит к дополнительному загрязнению и неэкономному расходу раствора. Кроме того, при наполнении загрязняются капилляры ампул, в результате чего при запайке образуются нежелательные "черные" головки от пригара раствора на конце капилляра. К недостаткам вакуумного способа наполнения следует отнести также и то, что после наполнения до проведения операции запайки ампул проходит значительный, по сравнению со шприцевым методом наполнения, интервал времени, отрицательно сказывающийся на чистоте раствора и требующий применения специальных устройств для заполнения капилляра инертным газом. При применяемой отечественной технологии между наполнением и запайкой ампул проходит более 3 мин. Большой промежуток времени создает дополнительные условия для загрязнения раствора в ампулах механическими частицами и микрофлорой из окружающей среды.

К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой производительности (в 2 раза выше, чем у шприцевого метода), можно отнести универсальность размеров и форм капилляров наполняемых ампул. За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для недорогих препаратов и питьевых растворов. [1 стр. 541--542]

После заполнения ампул их переворачивают открытыми шейками кверху. Оставшийся в капиллярах раствор удаляют следующими способами:

--отсасыванием раствора под вакуумом;

--продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом;

--обработкой струёй пара или водой апирагенной.

Шприцевой способ наполнения ампул получил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул, но из-за ряда преимуществ относится к более предпочтительным для применения в технологии ампулирования. При проведении операций наполнения и запайки в одном автомате особенно сказываются эти преимущества.

раствора, при этом капилляр ампулы остается чистым, благодаря чему улучшаются условия запайки ампул. Особенно это важно для густых и вязких растворов.

При технологии ампулирования в токе инертных газов ампула, подлежащая наполнению, предварительно заполняется газом и раствор при наполнении практически не соприкасается с окружающей средой (атмосферой) помещения. Это приводит к повышению стабильности многих инъекционных растворов. Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя воздух, затем подается раствор с помощью поршневого дозатора, и вновь -- струя инертного газа, после чего ампула тотчас поступает на позицию запайки.

Недостатком метода следует назвать его невысокую производительность -- до 10 тыс. ампул в час.

В настоящее время создан ряд конструкций дозирующих элементов, работающих без движущих частей, что позволяет полностью предотвратить загрязнение раствора в процессе дозирования. Ряд зарубежных фирм применяют для этой цели перистальтические насосы, различные дозаторы мембранного типа. Ввод дозы в ампулу под давлением позволяет применить при наполнении дополнительную фильтрацию раствора непосредственно в момент наполнения, что дает возможность гарантировать чистоту, а при фильтрации с помощью ультрафильтра -- и стерильность раствора в ампуле.

Пароконденсационный способ. На основе пароконденсационного способа мойки ампул сотрудниками ГНЦЛС предложена принципиально новая технологическая линия ампулирования инъекционных растворов.

Ампулы после резки полностью погружают капиллярами вверх в емкость с водой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После этого ампулы переводят в положение "капиллярами вниз" и направляют в камеру, где промывают сначала наружную поверхность душированием, а затем внутреннюю пароконденсационным способом. Во время выхода воды из ампул их подвергают вибрации с целью максимального удаления из них механических частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозированного заполнения раствором пароконденсационным способом и запайки. Промывная вода непрерывно фильтруется и возвращается в схему.

Ампулы перед запайкой несколько охлаждают для того, чтобы удалить раствор из капилляров, после чего их концы опускают в емкость с жидкой пластмассой и тут же вынимают; капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают и герметически закупоривают ампулы с раствором.[1 стр. 544--548]

Кроме указанных способов, существуют другие автоматические или полуавтоматические способы наполнения ампул.

При небольшом количестве ампул самым простым способом является наполнение их при помощи стеклянной бюретки. Но вследствие малой производительности такие бюреточные способы наполнения ампул для производственных целей непригодны. Их можно использовать только для лабораторных надобностей.

При сравнении всех методов наполнения ампул жидкостями оказывается, что каждый из них имеет свои положительные и отрицательные стороны.

Например, наполнение ампул поодиночке имеет важные преимущества: капилляры остаются чистыми; запаивание их не представляет трудностей в отношении пригорания и прилипания к капиллярам медикамента; растворы в ампулах меньше загрязняются. Кроме того, этот метод наполнения можно объединить с автоматической отрезкой капилляров, отмериванием требуемого количества жидкости, запайкой ампул и т. д., т. е. автоматизировать метод; рабочий только устанавливает пустые ампулы в аппарат, наливает жидкость в резервуар и принимает запаянные ампулы.

Но такие полуавтоматы малопроизводительны. В лучшем случае "они, при обслуживании одним рабочим, могут выпустить в час 700--800 ампул емкостью по 1--2 мл. Расход газа при этом составляет около 2 м³, а расход электроэнергии 0,2 л. с.

Кроме того, такие полуавтоматы требуют весьма высокой стандартизации формы и размеров пустых ампул, температуры и конфигурации пламени, определенной скорости работы механизмов и т. д. В противном случае, много ампул будет разбито, плохо запаяно, неправильно наполнено и пр. [3 стр. 443]

Список литературы

1. Промышленная технология лекарств. Под ред. В. И. Чуешова, Т2--Х.: МТК-Книга; Изд-во НФАУ, 2002

2. Г. Я.Коган

3. П. Э. Розенцвейг, Ю. К. Сандер

4. Государственная Фармакопея СССР Изд-е 11-е, М.: "Медицина", 1987