Патофизиология системы эритроцитов и лейкоцитов

ПЕНЗЕНСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

ПЕНЗЕНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА

Курсовая работа на тему:

"Патофизиология системы крови"

Пенза, 2008

Патоморфология эритроцитов

В норме эритроцит имеет форму двояковогнутого диска с утолщением по краям и просветлением в центре.

В условиях патологии эритроциты могут изменяться по размеру, окраске и форме, а также содержать различные включения.

Анизоцитоз - это изменения эритроцитов по размеру. Анизоцитоз может быть физиологическим и патологическим.

Физиологический анизоцитоз - вариабельность диаметра эритроцитов у здорового человека от 5.5 до 9,0 мкм. Выделяют нормоциты с диаметром 7,0-8,8 мкм, микроциты и макроциты с диаметром соответственно 5,5-6,5 и 8,5-9,0 мкм.

Патологический анизоцитоз - изменение эритроцитов по размеру в условиях патологии. Выделяют микроцитоз, шизоцитоз, макроцитоз и мегалоцитоз. При микроцитозе диаметр эритроцитов колеблется в пределах от 5,0 до 6,5 мкм. Микроцитоз наблюдается в условиях Fe_дефицитной анемии, талассемии. Шизоцитоз это мелкие фрагменты эритроцитов или измененные эритроциты неправильной формы размером 2,0-3,0 мкм (гемолитическая анемия, гемоглобинопатии). Диаметр эритроцитов при макроцитозе составляет 9,0 мкм и больше (В₁₂ - дефицитная анемия, физиологическая анемия новорожденных), при мегалоцитозе - 11,0-12,0 мкм. Мегалоциты, как правило, гиперхромные, без просветления в центре и овальные (В₁₂ - дефицитная анемия).

Для оценки размеров эритроцитов используют эритроцитометрические кривые Прайс-Джонса (см. рисунок):

Эритроцитометрическая кривая Прайс-Джонса это графическое распределение эритроцитов по величине. В норме эта кривая правильной формы с вершиной («пиком») на 7,2 мкм и довольно узким основанием в пределах 5 - 9 мкм. При макро- и мегалоцитарных анемиях кривая имеет пологую форму с широким основанием (показатель велтчины анизоцитоза) с двумя или нескольким вершинами и сдвинута вправо, т.н. в сторону больших диаметров. При анемиях, протекающих с микроцитозом, микросфероцитозом, кривая также растянута, но сдвинута влево, в сторону меньших диаметров.

При изменениях окраски эритроцитов различают гипохромию, гиперхромию, нормохромию и полихроматофилию. Гипохромия - это снижение интенсивности окрашивания эритроцитов. Гипохромия наблюдается, например, при Fe - дефицитной анемии. Гиперхромия - увеличение интенсивности окрашивания эритроцитов (пример - В₁₂ - дефицитная анемия). Нормохромия - нормальная интенсивность окрашивания эритроцитов. Полихроматофилия - неравномерная окраска эритроцитов, возможна при выходе в периферическую кровь молодых форм эритроцитов.

Изменение формы эритроцитов носит название пойкилоцитоз. Различают акантоциты, т.е. эритроциты с зазубренной поверхностью, односторонне вогнутые стоматоциты, овалоциты, дрепаноциты (эритроциты в форме серпа).

Все включения в эритроцитах (за исключением ретикулофиламентозной субстанции) встречаются только в условиях патологии.

Ретикулофиламентозная субстанция (РФС) - выявляется в молодых эритроцитах при специальном окрашивании. РФС - морфологический признак ретикулоцитов. У здорового человека в периферической крови на 1000 эритроцитов приходится 2-12 ретикулоцитов, т.е. 2-12 % _о (или 0,2-1,2%). Такое количество ретикулоцитов в условиях здоровья свидетельствует об эффективном эритропоэзе и достаточной регенерации эритроцитов в ответ на физиологические потери.

Тельца Жолли - это мелкие темно-фиолетовые включения (остатки ядра). У здорового человека иногда встречаются единичные тельца Жолли.

Базофильная пунктация - 5-10 светло-синих пятен в эритроциты. Базофильная пунктация возникает в результате патологической преципитации вещества рибосом при тяжелых анемиях с нарушениями дифференцировки эритроидного ряда.

Тельца Гейнца-Эрлиха - мелкие темно-красные включения на периферии ядра (не более одного-двух). Появляются при тяжелых отравлениях сульфаниламидами, фенилгидразином, анилином, нитробензолом, бертолетовой солью и др.

Кольца Кебота - бледно-розовые включения в форме колец, эллипсов и т. д. Представляют собой остатки мембраны ядра.

Шюффнеровская зернистость и пятнистость Мауэра - включения тесно-красного цвета.

Сидеросомы - включения негемоглобинизированного железа, например при сидероахрестической анемии.

Анемии. Их классификация

У здорового человека концентрация гемоглобина в периферической крови составляет 120-140 г./л для женщин и 130-160 г./л для мужчин. Количество эритроцитов в норме у женщин равняется 3,90-4,70х10¹² /л, у мужчин - 4,00-5,50х10¹² /л.

Анемия (малокровие) - клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением количества эритроцитов и / или концентрации гемоглобина в единице объема периферической крови.

Различают истинную анемию и гидремию.

Истинной анемией называется снижение абсолютного количества эритроцитов и гемоглобина в организме.

Гидремия - разжижение крови за счет обильного притока в кровь тканевой жидкости, наблюдается у больных в период схождения отеков. При этом количество эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови уменьшается, а в организме - нет.

При оценке гематологических показателей при анемиях следует учитывать во-первых, диаметр эритроцитов; во-вторых, количество ретикулоцитов; в третьих, насыщение эритроцитов гемоглобином; в четвертых - тип кроветворения.

Классификация анемий по диаметру эритроцитов. По диаметру эритроцитов все анемии делят на 4 типа:

· микроцитарные, диаметр менее 6,0-7,0 мкм;

· нормоцитарные, диаметр 7,0-8,0 мкм;

· макроцитарные, диаметр 9,0-11,0 мкм;

· мегалоцитарные, диаметр больще 12,0-13,0 мкм.

Классификация анемий по количеству ретикулоцитов. Эта классификация учитывает регенераторную способность костного мозга. Регенераторная способность костного мозга - это его способность увеличивать продукцию эритроцитов при их потерях или повышенном разрушении. При достаточной регенераторной способности костный мозг стремиться быстро восполнить потери эритроцитов. Для этого усиливается пролиферации эритрокариоцитов - предшественников, ускоряется дифференцировка эритрокариоцитов, усиливается вымывание их в периферическую кровь.

При этом в кровь поступают не только зрелые эритроциты, но и ретикулоциты, причем выраженный ретикулоцитоз (до 50-100-150 и даже более промилле) является хорошим прогностическим признаком и свидетельствует об адекватности назначенной терапии.

В условиях здоровья в крови должно содержаться 2-12 промилле ретикулоцитов, этот показатель определяют в лаборатории.

При анемиях недостаточно определить содержание ретикулоцитов в промилле. Опираясь на полученную из лаборатории цифру, нужно рассчитать абсолютное содержание ретикулоцитов в 1 литре крови.

Расчет: 1) общее количество эритроцитов принять за 100 %;

2) перевести промилле в проценты (разделить на 10);

3) методом пропорции рассчитать численность ретикулоцитов.

При хорошей регенераторной способности костного мозга в условиях анемий абсолютное количество ретикулоцитов равно 1,0-5,0х10¹¹/л.

Эта величина показывает, достаточную или недостаточную компенсаторную активность проявляет костный мозг при анемиях. Этот показатель не рассчитывают в условиях здоровья.

По регенераторной способности костного мозга различают следующие формы анемий:

· регенераторная анемия - абсолютное количество ретикулоцитов составляет 1,0-5,0х10¹¹/л., костномозговая компенсация потери эритроцитов достаточная;

· гипорегенераторная (или арегенераторная) анемия - абсолютное количество ретикулоцитов менее 1,0-5,0х10¹¹/л., регенераторные возможности снижены, уровень костномозговой компенсации недостаточный;

· гиперрегенераторная анемия - абсолютное количество ретикулоцитов больше 1,0-5,0х10¹¹/л., регенерация чрезмерна.

Классификация анемий по насыщенности эритроцитов гемоглобином. За основной критерий принимают цветовой показатель (ЦП), который в норме равняется 0,86-1,1. Различают анемии гипохромные (ЦП меньше 0,86), нормохромные (ЦП составляет 0,86-1,1) и гиперхромные (ЦП больше 1,1).

Классификация анемий в соответствии с типом кроветворения. Различают нормобластический и мегалобластический тип кроветворения. Выделяют:

· Анемии с нормобластическим типом кроветворения, когда деление и созревание эритроидных клеток от эритробласта до эритроцита происходит через следующие стадии: эритробласт > пронормобласт > нормоцит базофилоьный > нормоцит полихроматофильный > нормоцит оксифильный > ретикулоцит > эритроцит. Нормобластический тип кроветворения соответствует большинству анемий.

· Анемии с мегалобластическим типом кроветворения, когда эритропоэз идет в условиях дефицита витамина В₁₂ и / или фолатов. В основе мегалобластического типа кроветворения лежат нарушения процессов синтеза ДНК кроветворными клетками-предшественницами. Характерно наличие мегалобластов в костном мозге, а также мегалоцитов и гиперхромных макроцитов в периферической крови. Мегалоцитопоэз проходит следующие стадии: промегалобласт > мегалобласт базофильный > мегалобласт полихроматофильный > мегалобласт оксифильный > мегалоцит. При В₁₂ - (фолиево) - дефицитных анемиях этот тип кроветворения сосуществует с нормобластическим.

Классификация анемий по механизму развития.

· Гипоэритропоэтические (дизэритропоэтические) анемии связаны с нарушением образования эритроцитов. В свою очередь нарушение эритропоэза возможно за счет преимущественного поражения стволовых клеток или преимущественного повреждения клеток-предшественниц миелопоэза и / или эритропоэза.

· Гемолитические анемии связаны с уменьшением средней продолжительности жизни и / или повышенным разрушением эритроцитов.

· Постгеморрагические анемии - это анемии вследствие острых и хронических кровопотерь

Гипоэритропоэтические анемии, обусловленные поражением стволовых клеток

К ним относятся гипопластические и апластические анемии. Гипоапластические анемии развиваются в результате повреждения стволовых клеток и редукции или истощения эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных элементов в костном мозге. Проявляются периферической панцитопенией и соответствующими клиническими симптомами, имеют тяжелые последствия в виде снижения продолжительности жизни и быстрой гибели больного после момента установления диагноза (1-2 года). Гистологическое исследование выявляет сокращение плацдарма кроветворения и замещение кроветворного костного мозга жировой тканью.

В соответствии с современной классификацией гипоапластические анемии относятся к миелодиспластичеескому синдрому. Миелодиспластический синдром включает в себя также сидеробластную анемию и ночную пароксизмальную гемоглобинурию из класса гемолитических анемий.

Врожденные (первичные) гипоапластические анемии - примером служит анемия Фанкони, аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение репарации ДНК. Сочетает классические признаки апластической анемии с другими пороками развития (аномалии скелета и мягких тканей, пороки развития почек, сердца, гипоплазия кроветворной ткани, которая выявляется уже в раннем детстве). Продолжительность жизни таких больных не более двадцати лет, и погибают они, как правило, от злокачественных новообразований различных органов.

Приобретенные (вторичные) гипоапластические анемии - это результат действия одного или нескольких факторов: физических, химических, инфекционных. Кроме того, около 75 % диагносцированных гипоапластических анемий являются идиопатическими, т. е. не имеют ясной этиологии

Среди физических факторов особого внимания заслуживает ионизирующее облучение. Гипоаплазия костного мозга развивается при различных дозах облучения. Степень выраженности гипоаплазии прямо пропорционально зависит от дозы. В основе патогенеза анемии лежит необратимое повреждение и гибель стволовых клеток, вплоть до их полного исчезновения, наблюдающегося при аплазии.

К химическим веществам, способных вызывать гипоаплазию можно отнести цитостатические и другие лекарственные препараты, инсектициды, производные мышьяка и бензола, анилиновые красители.

Причиной развития апластической анемии могут явиться некоторые инфекционные заболевания. Среди них сепсис, гистоплазмоз, инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, туберкулез.

Патогенез приобретенных гипоапластических анемий не вполне ясен. В настоящее время наиболее возможными ключевыми механизмами считают:

· иммунную депрессию кроветворения;

· внутренние аномалии стволовых клеток.

Иммунная депрессия кроветворения - возникает в ответ на действие этиологического фактора, заключается в изменении антигенного состава мембраны стволовых клеток и активации Т-лимфоцитов-супрессоров. Продукция Т-супрессоров - цитокины гамма-ИФН и альфа-ФНО, которые являются потенциальными ингибиторами костномозгового кроветворения.

Внутренние аномалии стволовых клеток - это неблагоприятные мутации в геноме стволовых клеток и связанные с ними нарушение пролиферации и дифференцировки стволовых клеток.

Костно-мозговое кроветворение Характерено сниженное количество эритрокариоцитов, уменьшение их чувствительности к эритропоэтину, усиление неэффективного эритропоэза и усиление апоптоза эритроидных клеток. Также имеет место угнетение всех ростков гемопопоэза. Клетки костного мозга плохо утилизируют железо и слабо синтезируют ДНК. При этой патологии повышено сывороточное железо и нередким осложнением может стать гемосидероз органов.

Особенности периферической крови при гипоапластических анемиях. Гипоапластическая анемия носит нормохромный (реже-гипохромный) и гипоарегенераторный характер. Отмечается тромбоцитопения (и, как следствие, геморрагический синдром, появление на коже синяков и петехий). Характерна лейкопения в результате абсолютной гранулоцитопении, относительный лимфоцитоз. О тяжести депрессии кроветворения принято судить именно по степени лейкопении. Ее нарастание является признаком прогрессирования болезни и совпадает с ухудшением состояния больного. С лейкопенией связано ослабление фагоцитарной функции лейкоцитов и септические поражения слизистой рта, зева (стоматиты, гингивиты, ангина). Причинами гибели больных нередко является септическая пневмония и септический шок.

Гипоэритропоэтические анемии, обусловленные преимущественным повреждением клеток-предшественниц миелопоэза и / или эритропоэза

В этой группе анемий принято выделять следующие формы:

· анемии вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот (В₁₂ и В_с - дефицитные анемии);

· анемии в результате нарушения синтеза гема (Fe - дефицитная и порфиринодефицитная анемии);

· анемии вследствие нарушения синтеза глобинов (талассемии);

· анемии в результате нарушения регуляции деления и созревания эритрокариоцитов.

Гипоэритропоэтические анемии вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот

К ним относятся В₁₂ и В_с - дефицитные анемии.

В₁₂ - дефицитная и В_с - дефицитная анемии являются двумя различными типами мегалобластических анемий, но поскольку отсутствие витамина В₁₂ (кобаламина) вызывает «капкан» метилфолата из-за невозможности его восстановления, дефицит В₁₂ неизбежно приводит к дефициту фолатов.

Классической формой В₁₂ - дефицитной анемии является злокачественное пернициозное малокровие (пернициозное малокровие Аддисона-Бирмера).

В₁₂ и В_с - дефицитные анемии характеризуются нарушением синтеза ДНК и носят название мегалобластических анемий. Витамин В₁₂ (цианокобаламин) и фолиевая кислота участвуют в метаболизме клеточных ядер, являясь коэнзимами в процессах синтеза ДНК, и их недостаток ведет к дефектам созревания ядра, что нарушает процессы деления клетки. В то же время синтез РНК и белков клеточной цитоплазмы остается ненарушенным, поскольку они не связаны с синтезом ДНК, и это также замедляет или блокирует митотическое деление клетки. Таким образом, важнейшей чертой патогенеза мегалобластического кроветворения является асинхронность процессов созревания цитоплазмы и ядра клетки, приводящая к появлению в костном мозге и периферической крови клеток-предшественников и потомков этого аномального кроветворения.

Мегалобластическое кроветворение наблюдается в норме только в эмбриональном периоде, полностью переходя в постнатальном периоде на нормобластический эритропоэз. Характерной особеннстью мегалобластического кроветворения является ранняя гемоглобинизация цитоплазмы при сохранившейся еще нежной структуре ядра. При этом мегалобласты утрачивают способность нормально вызревать до конечной безъядерной стадии своего развития, т.е. мегалоцита. Большая часть мегалобластов распадается в самом костном мозге, и только незначительная часть вызревает, обезъядривается и поступает в периферическую кровь. Под влиянием специфической терапии, содержащей витамин В₁₂ происходит обратное развитие патологического мегалопоэза и восстановление нормобластического кроветворения, о чем свидетельствует появление ретикулоцитарного криза.

Конечная клетка мегалобластического ряда - мегалоцит - это крупная (10 - 15 мкм) несколько эллиптической формы, насыщенная гемоглобином. Процент ретикулоцитов среди мегалоцитов значительно ниже, чем среди нормоцитов. Появление ретикулоцитарного криза у больных предвещает наступление ремиссии.

Мегалоциты хуже выполняют свою функцию по доставке кислорода к тканям, чем обычные эритроциты. Существует несколько причин этого явления:

1) в связи с большим размером мегалоциты не попадают в мелкие капилляры;

2) большой диаметр и шарообразная форма затрудняют процесс оксигенации кислородом в легких и процесс отдачи кислорода к тканям;

3) мегалобласты, которые также могут появлятся в периферической крови, содержат ядра, следовательно, они сами потребляют определенное количество энергии, гораздо большее, чем эритроцит;

4) мегалобластический тип кроветворения характеризуется меньшей интенсивностью процессов клеточного деления. Если пронормобласт в процессе созревания совершает 3 деления и образует 8 эритроцитов, то промегалобласт совершает одно деление и образует 2 мегалоцита;

5) в процессе созревания происходит распад множества мегалобластов и мегалоцитов, в крови накапливается свободный гемоглобин и продукты его распада в плазме крови. Эти вещества токсичны для организма.

Таким образом, мегалобластический тип кроветворения не может компенсировать процессы физиологического разрушения эритроцитов и не удовлетворяет потребности организма в кислороде. В результате развивается анемия.

Витамин В₁₂ (кобаламин) поступает в организм с пищей. Максимальное количество его присутствует в печени и мясе крупного рогатого скота, меньше - в молоке. Овощи и фрукты содержат меньшее количество витамина. Дневная потребность составляет 2-3 мг, но ежедневно с пищей в организм поступает гораздо большее количество витамина В₁₂ и излишки его аккумулируются в депо: печени, почках, мышцах.

Для всасывания витамина В₁₂ необходим внутренний фактор Кастла - гастромукопротеин, который вырабатывается в слизистой оболочке фундальной части желудка. Сам витамин получил название внешнего фактора Кастла. Образуется комплекс «витамин В₁₂ + внутренний фактор», который всасывается в кровь через эпителий слизистой оболочки подвздошной кишки и транспортируется к тканям. В первую очередь в витамине В₁₂ нуждаются усиленно пролиферирующие клетки: миелокариоциты костного мозга и эпителий слизистой желудочно-кишечного тракта.

В организме витамин В₁₂ пристутствует в 2_х формах:

· Метилкобаламин - кофактор метионинсинтазы, катализирующей реакцию трансформации гомоцистеина в метионин. Метилкобаламин участвует в реакции образования тетрагидрофолиевой кислоты из неактивной фолиевой. Без тетрагидрофолиевой кислоты становится невозможным образование деокситимидинмонофосфата - непосредственного предшественника ДНК. Процесс образования ДНК прерывается, и это торможение носит образное название «капкан фолата».

· 5_дезоксиаденозинкобаламин - кофактор сукцинил-коэнзима А. В свою очередь, сукцинил-коэнзим А является простетической группой фермента метилмалонил-коэнзим А-мутазы. Недостаток в организме 5_дезоксиаденозинкобаламина ведет к гиперконцентрациям в тканях метилмалоната и пропионата, появлению аномальных жирных кислот в липидах нейрональных мембран. Отсюда появление неврологической симптоматики у лиц с В₁₂ и фолиеводефицитной анемией.

Болезнь характеризуется триадой симптомов: 1) глоссит Хантера (язык мясистый, блестящий, «лаковый», с атрофией сосочков и признаками нарушения эпителизации языка); 2) фуникулярный миелоз; 3) В₁₂ - (фолиево) дефицитная анемия.

Вопрос об этиологии и ранних звеньях патогенеза В₁₂-дефицитной анемии до настоящего времени не решен. Предполагаются факторы:

1) врожденная недостаточность железистого аппарата желудка. Эта недостаточность проявляется преждевременной возрастной инволюцией желез, продуцирующих гастромукопротеин;

2) аутоиммунные процессы, при которых образуются аутоантитела к гастромукопротеину или комплексу «гастромукопротеин+витамин В₁₂»;

3) относительный недостаток витамина В_{12 - при повышенной потребности в витамине В12 (детский возраст, беременность, некоторые инфекционные заболевания);}

4) авитаминозы В_{12, которые могут развиваться на фоне алиментарной недостаточности, заболеваний желудка и кишечника с нарушением всасывания, гельминтозов.}

Процессы костно-мозгового кроветворения и картина крови. В периферической крови наблюдается гиперхромная анемия с увеличением цветового показателя до 1,4-1,6. Мазки содержат макроциты и овальные мегалоциты размерами до 12-15 мкм. В эритроцитах патологические включения - базофильная пунктация, тельца Жолли, кольца Кебота. Встречаются мегалобласты. Характерен пойкилоцитоз и анизоцитоз, много микроцитов и шизоцитов. Регенераторные процессы резко понижены, анемия гипорегенераторная.

Со стороны системы лейкоцитов в период выраженных клинических проявлений отмечается лейкопения преимущественно за счет абсолютной нейтропении и эозинопении, регенераторный или гиперрегенераторный ядерный сдвиг, гиперсегментация ядер нейтрофилов.

В костном мозге сосуществуют мегалобластический и нормобластический типы кроветворения. Лейкоэритробластическое соотношение составляет 1:2 - 1:3, что свидетельствует о преобладании эритрокариоцитов среди всех миелокариоцитов пунктата. Гемоглобинизация ранняя, созревание ядра отстает от нее, ядра имеют нежную сетчатую структуру вплоть до стадии полихроматофильных и оксифильных мегалобластов. Много не содержащих гемоглобин промегалобластов и базофильных мегалобластов, воспринимающих основные красители. Отсюда происходит образное выражение - «синий» костный мозг - характеризующее окрашенный препарат костного мозга у больных В₁₂ и фолиеводефицитной анемией.

В_{12-ахрестическая анемия. Такая формулировка означает, что поступление витамина В12 не нарушено, содержание его в крови нормальное или повышенное. Но нарушена способность костного мозга утилизовать витамин В12 и использовать его в процессе кроветворения. При В12-ахрестической анемии отсутствуют симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы.}

Гипоэритропоэтические анемии вследствие нарушения синтеза гена

К этой группе анемий относятся железодефицитная и порфиринодефицитная анемии.

Железодефицитные анемии составляют около 75 % от общего количества всех форм анемий. Наиболее велика заболеваемость среди беременных женщин и кормящих матерей.

Железодефицитные анемии - это многочисленные анемические синдромы, главным патогенетическим фактором для них является недостаток железа Fe⁺⁺ в организме. В литературе для обозначения этих состояний используются также термины «сидеропения» и «гипосидероз».

Метаболизм железа в организме. В организме содержится от 2 до 6 гр общего железа у женщин и мужчин.

Все железо организма складывается из функционального пула и пула хранения и на долю каждого из них приходится соответственно около 80 % и 15-20 % железа всего организма.

Функциональный пул - это железо гемоглобина.

Пул хранения - включает в себя гемосидерин и ферритин.

Ферритин - это комплекс железа с белком, содержится во многих тканях, но более всего в паренхиматохных органах (печень, селезенка, костный мозг, скелетные мышцы). Его особенно много в макрофагах, которые получают железо после гемолиза эритроцитов в органах эритродиереза. Часть ферритина в макрофагах деградирует с образованием гемосидерина. Он располагается в макрофагах в виде гранул.

Надежным индикатором дефицита железа в организме (менее 12 мкмоль/л) является снижение сывороточного ферритина, в то же время перегрузка организма железом повышает сывороточный ферритин. При любом варианте дефицита железа из печени также мобилизуется и транспортный белок - трансферрин. В норме около 30 % трансферрина насыщено железом. Этот показатель называется коэффициентом насыщения трансферрина. Он уменьшается при дефиците железа и увеличивается при перегрузке организма железом. Трансферрин доставляет железо ко всем клеткам организма, включая костный мозг, потребность которого в этом микроэлементе максимально высокая.

Суточная потребность в железе у взрослых мужчин 5-10 мг, для взрослых женщин - несколько выше 7-20 мг. В организм человека с пищей поступает гемовое (закисное) и негемовое (окисное) железо. Последнее усваивается в 10 раз хуже и в соотношении с гемовым железом его усвояемость составляет - 1-2 %. Растворимость пищевого железа повышается в кислой среде, которая способствует переходу окисной формы в закисную. Важную роль в этом процессе играет желудочная кислота. По этой причине одной из важнейших причин (после хронической кровопотери) железодефицитной анемии служит вызываемое различными факторами нарушение секреторной функции желудка. Процесс всасывания железа в основном происходит в двенадцатиперстной кишке, хотя не исключена возможность его незначительного всасывания в желудке и в толстой кишке.

Скорость адсорбции железа в кишечнике зависит от уровня потребляемого с пищей железа, а также от содержания его в крови. Уменьшение сывороточного железа приводит к его ускоренной абсорбции в кишечнике. Перегрузка же вызывает блокирование его реабсорбции слизистой кишечника.

Этиология железодефицитных анемий.

· Алиментарный дефицит железа в пище.

· Нарушение транспорта и всасывания железа,

· Повышенная потребность организма в железе,

· Хроническая кровопотеря.

Алиментарный дефицит железа. Наиболее часто железодефицитной анемией болеют дети в возрасте до одного года, причем алиментарный фактор является наиболее частой причиной. Алиментарному дефициту железа способствуют возрастные особенности эритроцитарной системы. К этим особенностям относятся: 1) несовершенство системы эритропоэтической стимуляции; 2) небольшие запасы железа в организме, в особенности у недоношенных детей и у детей, рожденных от повторных многократных беременностей; 3) скорость эритродиереза выше скорости образования новых эритроцитов, особенно в первую неделю жизни. В результате к концу первого месяца жизни число эритроцитов ребенка снижается до 3,2х10¹²/л крови. Возникает так называемая физиологическая анемия детей первого года жизни. После первого года жизни у ребенка ослабевает его естественный пассивный иммунитет и это неизбежно ведет к инфекции, сопровождающейся как снижением уровня трансферрина (в результате ответа острой фазы), так и накоплением железа в макрофагах в виде гемосидерина.

У лиц пожилого возраста причиной алиментарной железодефицитной анемии могут стать скудная диета с малым потреблением мясных продуктов или дентальные проблемы.

Нарушение транспорта и всасывания железа. Нарушение всасывания железа возникает при синдроме мальабсорбции любой этиологии, при анацидных состояниях после резекции желудка, при хронических анацидных и ахилических состояниях.

Нарушение транспорта железа возможно при полном или частичном отсутствии трансферрина. Это аутосомно-рецессивное заболевание называется атрансферринемия.

Повышенная потребность в железе и / или интенсивное расходование запасов железа. Такая ситуация обычно возникает в растущем организме, во время пре- и постменопаузы, а также во время беременности и у кормящих матерей. Факторами риска являются, во-первых, период полового созревания, совпадающий с ювенильными кровотечениями у девочек-подростков; во-вторых, климактерический период у женщин. Для этих возрастных периодов женского организма характерен неустойчивый баланс женских половых гормонов в сочетании с повышенной кровопотерей. Известно, что фолликулин, в отличие от мужских половых гормонов, тормозит включение железа в гем. Подобного типа анемии (с гормональным компонентом) могут протекать на фоне резкого снижения цветового показателя (0,4-0,5) и носят название хлороза («хлорос» - греч. зеленый) или «бледная немочь» из-за алебастрового оттенка кожи этих больных. Различают ранний и поздний хлороз.

Хроническая кровопотеря - основная причина возникновения железодефицитной анемии. Обнаружение источника скрытой хронической кровопотери - первый шаг при диагностике анемии неясной этиологии.

Стадии дефицита железа.

· 1_я стадия. Скрытый дефицит железа в сочетании с повышенной абсорбцией железа в кишечнике при нормальной картине крови.

· 2_я стадия. Латентный дефицит железа, сопровождающийся уменьшением ферритина крови, повышением протопорфирина в эритроцитах и снижением коэффициента насыщения трансферрина железом при увеличении железосвязывающей способности сыворотки крови (латентной и общей).

· 3_я стадия. Устоявшийся (постоянный) дефицит железа. Гипохромная микроцитарная анемия.

· 4_я стадия. Выраженный дефицит железа. Снижение эритропоэза. Анемия носит гипорегенераторный характер. Клинические проявления зависят от степени гипоксии, а также отражают снижение активности окислительных ферментов дыхательной цепи в клетках кожи и слизистых.

Клинические признаки железодефицитной анемии и их патогенез.

Костный мозг и периферическая кровь. В костном мозге обычно обнаруживаются слабое или умеренное увеличение эритропоэза, которое проявляется увеличением числа нормобластов. Специфическим признаком является исчезновение железа из макрофагов и уменьшение индекса сидеробластов костного мозга. В мазке периферической крови появляются эритроциты малого размера - микроциты и много гипохромных эритроцитов. Во многих клетках гемоглобин располагается в виде кольца на периферии клетки (анулоциты), отмечается и пойкилоцитоз.

Для железодефицитных состояний характерно не только развитие гипо-хромной анемии, но и характерные изменения со стороны ряда органов и тканей. Развитие глоссита с атрофией сосочков связано с уменьшением количества цитохромоксидазы в слизистой ротовой полости. Хрупкость ногтей и их ложкообразная форма связаны с понижением содержания в них цистеина и

цинка. Характерны появление трещин в углах губ, отеки, депигментация, извращение вкуса.

Диагностика железодефицитной анемии основывается на следующих лабораторных данных:

Снижение гемоглобина (в сочетании с умеренным снижением эритроцитов), гематокрита;

Выявление гипохромии, микроцитоза и умеренного пойкилоцитоза;

Определение скорости всасывания железа в кишечнике и показателей, ха рактеризующих сывороточное железо (содержание железа в сыворотке и сывороточный ферритин снижены, ОЖСС повышена, коэффициент насы щения трансферрина понижен до 15 % и ниже, увеличено число трансфер- риновых рецепторов в различных клетках).

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии - связаны с уменьшением средней продолжительности жизни и / или повышенным разрушением эритроцитов. Для гемолитических анемий характерны гиперконцентрации продуктов метаболизма гемоглобина (неконъюгтрованный билирубин крови, уробилиноген и стеркобилиноген кала и мочи), гемолитическая желтуха, гемоглобинурия (при остром гемолизе), осложнения в виде гемосидероза (при хроническом гемолизе), значительным усилением эритропоэза в костном мозге (ретикулоцитоз).

Среди гемолитических анемий различают наследственные и приобретенные формы.

Наследственные гемолитические анемии связаны с генетическими аномалиями самих эритроцитов. Для них наиболее характерен внесосудистый гемолиз - гибель эритроцитов в «привычных» для гибели органах: селезенке, печени и костном мозге, где они захватываются и перерабатываются макрофагами. В соответствии с характером эритроцитарного дефекта их принято делить на три группы:

· Эритроцитопатии (мембранопатии) вследствие мембранного дефекта эритроцитов. Это наследственные микросфероцитоз и эллиптоцитоз.

· Энзимопатии в результате метаболического дефекта, например, недостаточность Г_6_фосфатдегидрогеназы и / или пируваткиназы.

· Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) в результате синтеза аномального гемоглобина. Это талассемии, серповидноклеточные анемии.

Эритроцитопатии (мембранопатии). Одна из наиболее часто встречающихся наследственных гемолитических анемий - семейный наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара). Она составляет 11,5% случаев наследственного гемолиза эритроцитов. Частота встречаемости - 200-300 случаев на 1 млн. населения. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, протекает относительно доброкачественно. Часто больные «более желтушны, чем больны».

Патогенез. Наследуется дефицит белка спектрина, который входит в состав белково-липидных комплексов мембраны эритроцитов (схема 1). Мембрана теряет эластические свойства, эритроциты уменьшаются в диаметре. Одновременно имеет место недостаточность К-Na_АТФазы, что приводит к накоплению воды в эритроцитах. Эритроциты приобретают форму микросфероцитов. Отсюда название заболевания.

Повышение концентрации Na⁺ и воды в клетке резко облегчает развитие гемолиза. Пройдя вместе с кровью несколько раз через селезенку, эритроциты гибнут. Продолжительность жизни эритроцитов при наследственном микросфероцитозе может быть снижена до 6-8 суток. У перелитых здоровому реципиенту эритроцитов продолжительность жизни не увеличивается; это свидетельствует о внутреннем дефекте эритроцитов больного. Степень анемизации организма зависит от тяжести заболевания.

Гематологические и лабораторные показатели. Степень анемизации организма зависит от тяжести заболевания, но, как правило, она умеренная. У 20-30 % больных отмечается асимптоматическое течение болезни. Цветовой показатель незначительно снижен (0,8-0,85), в мазке крови обнаруживаются шаровидные эритроциты. Как и большинство хронических гемолитических анемий, эта анемия носит гиперегенераторный характер. Особенно высокий ретикулоцитоз наблюдается во время гемолитических кризов (до 50-80 %). Изменения в миелограмме во время криза характеризуются уменьшением лейко-эритробластического соотношения: 2:1, вместо нормального - 4:1.

При наследственном сфероцитозе, как и при других гемолитических анемиях, в периферической крови, как правило, отмечается нейтрофильный лейкоцитоз с регенераторным сдвигом влево.

Важным признаком, указывающим на гемолиз, является увеличение общего билирубина в крови за счет его неконъюгированной фракции. Хронический гемолиз, а также переливание крови во время гемолиза, временно восполняющего убыль эритроцитов, могут осложниться гемосидерозом.

Достаточно специфичным, для наследственного сфероцитоза, помимо шаровидной форы эритроцитов, является уменьшение их осмотической резистентности.

В норме минимальная осмотическая резистентность эритроцитов - 0,44-0,48 % раствора хлористого натрия (при этой концентрации хлористого натрия гемолизируются наименее устойчивые к гипотоническим растворам эритроциты). При наследственном сфероцитозе этот гемолиз возможен при более высокой концентрации хлористого натрия (0,6-0,7 % NaCl).

Помимо уменьшения площади эритроцитарной поверхности отмечается и ее утолщение и отложение Са²⁺ (изнутри) из-за снижения деятельности кальциевого насоса. Это также увеличивает жесткость и уменьшает деформабильность эритроцитарной мембраны. Продвижение эритроцита по сосудам с диаметром 3-4 мкм (синусы селезенки) весьма затруднительно и становится для них часто ущербным, а после нескольких пассажей - смертельным.

Клинические проявления острого гемолиза: лихорадка, боли в животе и пояснице, гемоглобинемия и гемоглобинурия, которая может осложниться почечной патологией. Однако более опасны апластические кризы, требующие гемотрансфузий. У многих больных обнаруживаются признаки желчекаменной болезни с наличием камней билирубинового происхождения.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы)

Гемоглобинопатии занимают одно из первых мест среди наследственных заболеваний крови. Согласно данным ВОЗ в мире насчитывается 100 миллионов носителей аномального гемоглобина. Чаще всего гемоглобинозы возникают у лиц, проживающих в «малярийном поясе» (Африка, Средиземноморье, в России - Закавказье). Примером гемоглобинопатий является серповидно - клеточная анемия.

Серповидноклеточная анемия - аутосомно-рецессивное заболевание, в основе лежат способность гемоглобина менять свою структуру в условиях гипоксии. Наследуемый дефект заключается в том, что в каждой в-цепи в ее 6_ом положении глутаминовая аминокислота заменена на валин (точковая мутация). Такой гемоглобин носит название гемоглобина S.

Патогенез (схема 1). У гемоглобина, отдавшего кислород, обычно снижается растворимость. Но степень снижения растворимости для гемоглобина А и гемоглобина S различна. Гемоглобин А, лишенный кислорода, растворим вдвое меньше, чем гемоглобин А, насыщенный кислородом. Растворимость гемоглобина S, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Гемоглобин S переходит в гелеобразное состояние, кристаллизуется, выпадает в осадок в форме серпа - отсюда названии анемии - «серповидноклеточная». Предполагают, что выраженное снижение растворимости отдавшего кислород гемоглобина S связано с тем, что замена глютаминовой кислоты на валин приводит к усилению связи одной молекулы гемоглобина с другой.

Так называемое серпление эритроцитов вначале носит обратимый характер, и гемоглобин после окисления восстанавливается, а эритроциты принимают свою прежнюю форму. Однако повторное серпление приводит и к повреждению эритроцитарной мембраны, и повреждение становится необратимым, несмотря на дезаггрегацию гемоглобина. Нарушается структура и функция мембраны, в частности, в ней повреждаются механизмы фосфорилирования. С повреждением мембраны эритроциты теряют калий и в то же время накапливают кальций. Это приводит к затруднениям в поддержании нормального объема клетки и увеличению ее плотности из-за концентрации гемоглобина. По-видимому, именно нарушения в эритроцитарной мембране и являются причиной окклюзии мелких сосудов и тромбозов при серповидноклеточной анемии.

Периферическая кровь и кроветворение. При гемолитических кризах отмечается резкое снижение гемоглобина - до 30-50 г./л., ретикулоцитоз резко выражен - 70-80 %, значительно увеличивается содержание железа в сыворотке, что крайне неблагоприятно в плане возникновения гемохроматоза. Выражена гипохромия эритроцитов.

Талассемии (болезнь Кули) - это группа заболеваний с наследственным дефектом темпа синтеза глобиновых цепей, вследствие чего образование Ь- и в-цепей не сбалансировано. Кули - американский педиатр, впервые описавший это заболевание.

Различают Ь-талассемию и в-талассемию. Для Ь-талассемии (талассемия minor) характерно снижение синтеза или полное отсутствие Ь-цепей и в гемоглобине превалируют в-цепи. При в-талассемии (талассемия major) не образуются в-цепи и имеется избыток Ь-цепей. Последовательность аминокислот в цепях не нарушена. Наиболее распространенной формой является в-талассемия (талассемия major).

Молекулярные основы и клинические варианты в-талассемии. Различают в-талассемию с полным отсутствием продукции в-цепей и с уменьшением их продукции (в°- и в⁺ талассемии).

При отсутствии достаточного количества в-цепей б-цепи не находят для себя комплементарные пары, и эти свободные б-цепи быстро преципитируются и образуют нерастворимые включения в костномозговых нормобластах, которые распределяются в форме мишени. Включения эти достаточно ригидны, они способны вызывать механическую травму и повреждения мембран эритрокариоцитов и образующихся из них эритроцитов.

Повреждение мембран костномозговых эритрокариоцитов приводит к потере клеткой калия, нарушения синтеза ДНК в эритробластах, внутрикостномозговому гемолизу эритрокариоцитов-предшественников. Потомство сохранившихся эритрокариоцитов подвергается гемолизу в сосудистом русле. Периферические эритроциты имеет форму мишени, отсюда название анемии - мишеневидная.

Обильное преципитирование б-цепей в костном мозге влечет за собой неэффективный эритропоэз и крайнюю степень гиперплазии костного мозга.

Таким образом в патогенезе в-талассемии, связанный с избытком б-цепей, имеет место неэффективный эритропоэз наслаивается на несостоятельность образования нормального гемоглобина со снижением содержания гемоглобина в клетках (гипохромия) и частичной блокадой синтеза гема (схема 3).

Энзимопатии - гемолитические анемии, обусловленные дефектами эритроцитарных ферментов. Среди них наиболее распространена анемия вследствие недостатка фермента глюкозо_6_фосфатдегидрогеназы. Это наиболее частый вариант энзимопатии. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и является краевой патологией, так как оно наиболее распространено в странах Средиземноморья, на Среднем Востоке и среди черного населения Америки (10 %).

Существует несколько генетических форм этой энзимопатии, но наиболее значимыми являются те, что приводят к гемолизу эритроцитов. Биологическое значение этой генной аномалии рассматривается как защита организма от малярийного плазмодия.

При этой патологии основным биохимическим дефектом эритроцитов является недостаточный синтез ферментов пентозофосфатного цикла, обеспечивающих ликвидацию перекисных соединений, образующихся на поверхности эритроцита при воздействии на него сильных окислителей.

Среди окислителей преобладают лекарства (противомалярийные препараты, сульфаниламиды, левомицетин, фурацилин, амидопирин) и эндогенные первичные и вторичные оксиданты.

В норме перекисные радикалы инактивируются за счет окисления донатора электронов - восстановленного глютатиона мембраны эритроцита. Для восстановления глютатиона необходимы ионы водорода, источником которых является восстановленная НАДФ. При дефиците глюкозо_6_фосфатдегидрогеназы:

восстановление НАДФ резко сокращается,

истощаются запасы восстановленного глютатиона в эритроцитах,

резко усиливаются окислительные процессы,

повышается проницаемость мембраны для ионов Na.

набухание клетки, гемолиз.

Острый гемолиз может возникнуть и у здоровых лиц при попадании в их организм очень сильных окислителей (хлораты, перхлораты). Нужно отметить, что мишенью для гемолиза при этой форме энзимной недостаточности, чаще всего служат стареющие эритроциты, в какой-то мере потерявшие запас этого энзима.

Клиника и гематологические показатели энзимопатий. Клинически проявления обычные для гемолитических анемий. Бледность кожных покровов и желтушность после воздействия провоцирующего фактора. Частый гемолиз может привести к увеличению и легкой болезненности селезенки.

Анемия, как правило, нормохромная, нормоцитарная и регенераторная. При просмотре мазка крови можно обнаружить в эритроцитах включения, носящие название тел ец Гейнца. Это внутриэритроцитарные кристаллы гемоглобина, образующиеся в результате его окисления и последующей денатурации.

Диагностика заболевания проводится с помощью количественного анализа глюкозо_6_ФДГ в эритроцитах больного.

Приобретенные гемолитические анемии - это группа заболеваний с различным патогенезом. Их объединяет гемолиз эритроцитов в периферической крови (внутрисосудистый гемолиз). По механизму разрушения эритроцитов различают приобретенные гемолитические анемии иммунного и неиммунного характера.

Клинические признаки этих анемий, как правило, совпадают, несмотря на разные патогенетические механизмы.

Иммунные гемолитические анемии. Классификация иммунных гемолитических анемий основана на характере вовлекаемых в иммунный гемолиз антител, а их основным диагностическим критерием является выявление антиэритроцитарных антител в антиглобулиновом тесте Кумбса. Этот тест базируется на способности антител, полученных от животных путем их иммунизации человеческим глобулином, агглютинировать эритроциты больного, если на их поверхности имеются глобулины (про-тивоэритроцитарные антитела).

Гемолитическая анемия, вызванная тепловыми (IgG)_антителами. Это наиболее распространенный тип иммунной гемолитической анемии, однако, в 50 % случаев она является идиопатической - с нераспознанной этиологией. В остальных 50 % случае у больных имеется предрасположенность к лекарственному гемолизу. Такие лекарства, как пенициллин и цефалоспорины являются гаптенами, но в комбинации с белками мембраны они способны вызывать иммунизацию организма. Эта форма гемолитической анемии обычно возникает после внутривенного введения большой дозы антибиотиков через 1-2 недели после начала терапии. Гибель эритроцитов при лекарственно-зависимых иммуногемолитических анемиях, как правило, происходит внутри сосудов после фиксации на них комплемента, хотя возможно и участие в этом процессе селезенки и гибель эритроцитов по типу АЗКЦ (антителозависимой клеточной цитотоксичности), здесь же происходит и иммунный фагоцитоз эритроцитов.

Наряду с «гаптеновой» моделью гемолиза эритроцитов существет и другая - «модель аутоантител». Некоторые антигипертензивные вещества, например, а-метилдофа, вызывают образование антител, направленных против внутриклеточных компонентов, в частности, против Rh_антигена эритроцитов Приблизительно у 10 % больных, получающих этот препарат, обнаруживаются антитела к этому антигену, однако только в 1 % случаев у них возникает аутоиммунная гемолитическая анемия.

Иммунная гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами (JgM_антитела). Эта форма иммунной гемолитической анемии вызывается антителами, которые приобретают сродство к эритроцитам при низкой температуре (4 °С), и поскольку они агглютинируют эритроциты на холоду, называются холодовыми. Эта форма анемии хорошо компенсируется самим организмом и редко проявляется клинически подтвержденным гемолизом. Такого рода антитела постоянно обнаруживаются в крови больных лимопролиферативными заболеваниями, а также при идиопатической форме. Тот факт, что по своей природе они являются моноклональными антителами, предполагает, что заболевания, при которых они обнаруживаются, принадлежат к группе моноклональных гамма-глобулинопатий.

Симптомы анемии (побледнение и цианоз областей, подвергшихся охлаждению) связаны с агглютинацией эритроцитов в присутствии комплемента в дистальных частях тела (конечности), когда их температура снижается ниже 30 °С.

Анемия с холодовыми (IgG) гемолизинами. Эти антитела характерны для пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, клиническим проявлением которой являются острые приступы массивного гемолиза эритроцитов, часто сопровождающиеся гемоглобинурией после охлаждения больного. Лизис имеет четкий комплементзависимый характер. Случаи пароксизмальной холодовой гемоглобинурии связывают с такими инфекциями, как микоплазменная пневмония, корь, свинка и инфекцией, вызванной респираторными вирусами.

Гемолитические анемии неиммуного генеза

Причиной этой разнообразной группы гемолитических анемий могут стать инфекционные заболевания (тифы, сепсис, сифилис), малярия, укусы змей, гемолиз, вызванный синтетическими материалами (сосудистые протезы, искусственные клапаны сердца), ожоговая болезнь, гиперспленизм.

Картина крови при различных видах неиммунных гемолитических анемий может иметь свои особенности, однако наиболее общими признаками этих анемий служат: нормохромия (реже гипохромия), нормоцитоз (реже микроци-тоз), пойкилоцитоз, достаточно высокий ретикулоцитоз (более 100 % с), появление ядросодержащих клеток (про- и нормобластов), умеренная лейкопения, тромбоцитопения.

Острые постгеморрагические анемии

Острые постгеморрагические анемии развиваются в результате острого кровотечения.

Патогенез. При острой кровопотере наиболее страдающими являются сердечно-сосудистая система, система дыхания и система крови. Вся группа расстройств после кровопотери по рефлекторному механизму формирует физиологическую реакцию, направленную на приспособление организма. Защитные реакции после кровопотери вторичны и следуют за появлением патологических.

Со стороны сердечно-сосудистой системы прежде всего происходит уменьшение ОЦК (простая гиповолемия) - главное звено патогенеза, что приводит к снижению венозного возврата к правому сердцу, падению УО, МОК и артериального давления (АД). Далее развивается уменьшение линейной скорости кровотока и увеличение времени кругооборота крови, нарушение микроциркуляции и транскапиллярного обмена. Формируется гипоксия тканей. Гипоксия, которая возникает в результате таких нарушений гемодинамики называется циркуляторной.

В ответ на повреждение и возникшие патологические реакции активируются защитно-компенсаторные механизмы.

· Активный спазм артериол и венул, который направлен на уменьшение емкости русла и коррекцию АД.

· Изменение сосудистых рефлексов. Заключается в увеличении депрессорных и уменьшении прессорных воздействий с рецепторов каротидного синуса. Направлено на возбуждение сосудодвигательного центра. Наблюдается не брадикардия, а тахикардия, т. к. сердечный рефлекс с барорецепторов извращен.

· Мобилизация крови из депо в сочетании с постгеморрагическим спазмом венул. Направлена на увеличение венозного притока к правому сердцу и восстановление МОК.

В результате реализации защитно-компенсаторных механизмов происходит восстановление МОК, уменьшение емкости сосудистого русла и приведение его в соответствие с ОЦК, нормализация АД, увеличение линейной скорости кровотока, восстановление микроциркуляции и ликвидация циркуляторной гипоксии.

Со стороны системы дыхания развивается гипервентиляция легких, одышка и увеличение присасывающего действия грудной клетки.

Гипервентиляция легких проявляется в увеличении частоты дыхания. Гипервентиляция в зависимости от тяжести может расцениваться и как защитная, и как патологическая реакция.

Гипервентиляция как защитно-приспособительная реакция наблюдается при легких и средних степенях кровопотери. Гипервентиляция повышает насыщение крови кислородом и ведет к увеличению потребления кислорода. Гипервентиляция ведет к ускоренному удалению углекислоты из крови, следовательно, кровопотери легкой и средней степени тяжести сопровождаются газовым алкалозом.

Гипервентиляция при тяжелых степенях кровопотери приобретает патологическое значение. Причина заключается в том, что выраженное увеличение частоты дыхания не сопровождается его углублением. Дыхание частое, но поверхностное. Воздух лишь колеблет воздухоносные пути. Дыхательный коэффициент увеличивается и становиться больше 1,0. Способность тканей поглощать кислород сохраняется и даже увеличивается. Артерио-венозная разница по кислороду возрастает. Выделение углекислоты уменьшается и он накапливается в крови. Уменьшаются щелочные резервы крови, уменьшается способность крови связывать углекислоту и уменьшается артерио-венозная разница по кислороду. В результате в крови развивается ацидоз негазового типа и углубление гипоксии.

Одышка - имеет компенсаторное значение.

Увеличение присасывающего действия грудной клетки. Это компенсаторная реакция, т. к. повышается венозный приток крови к правому сердцу.

Со стороны системы крови наблюдаются следующие патологические реакции: 1) уменьшение ОЦК; 2) уменьшение количества эритроцитов; 3) уменьшение содержания белков крови. В ответ на повреждение активируются и реализуются следующие защитные механизмы.

· Гидремия - поступление в кровь тканевой жидкости для компенсации сниженного ОЦК. Развивается на 1-2 сутки после кровопотери.

· Восстановление клеточного состава крови - развивается на 4-6 сутки после кровопотери. Заключается в увеличении выработки эритроцитов в костном мозге. Стимул для активации эритропоэза - гипоксия тканей и в частности, гипоксия почек. На фоне гипоксии в ткани почек образуется эритропоэтин, который стимулирует костномозговое образование эритроцитов. В крови увеличивается количество ретикулоцитов, а ЦП снижается.

· Восстановление белкового состава крови - происходит к исходу 2_х суток за счет тканевых резервов и активации синтеза белков в печени. При нарушении иннервации печени - уменьшение образования белков после кровопотери и период восстановления затягиваются на длительное время.

· Восстановление химизма крови - заключается в увеличении содержания K⁺, Ca⁺⁺, снижении повышенного после кровопотери остаточного азота, гипергликемии в течение 2_х суток после кровопотери.

Главное звено патогенеза. Ведущая роль в патогенезе острой кровопотери принадлежит уменьшению ОЦК, а не утрате эритроцитов. Таким образом, уменьшение ОЦК является главным патогенетическим звеном при острой кровопотере.

Следовательно, при острой кровопотере на первый план выходят именно гемодинамические нарушения. Их тяжесть зависит от скорости потери крови.

В целом, тяжесть кровопотери зависит от скорости кровопотери, интенсивности кровотечения, продолжительности кровотечения, функционального состояния организма (голодание, утомление, психические травмы, послеоперационные состояния снижают устойчивость организма).

При недостаточности компенсаторных механизмов (декомпенсированной кровопотере) развивается тяжелая гипоксия.

Причина смерти - паралич дыхательного центра в результате гипоксии с накоплением недоокисленных продуктов обмена веществ, а затем парабиотического торможения центров головного мозга.

Картина крови. Изменения носят стадийный характер и зависят от времени, прошедшего после кровотечения:

· В первые сутки и часы эквивалентно уменьшается абсолютное содержание форменных элементов, гемоглобина и плазмы крови. Показатели гематокрита, числа эритроцитов, количества гемоглобина в единице объема в пределах нормы. Отсюда, в периферической крови признаков анемии нет.

· На 2-3 сутки после кровопотери в кровь интенсивно поступает тканевая жидкость с целью восстановления ОЦК. Возникает гидремия и гемодилюция. В единице объема периферической крови снижается концентрация гемоглобина и количество эритроцитов, уменьшается гематокрит. Однако ЦП остается в пределах 0,86-1,1, т. к. в крови циркулируют зрелые эритроциты, находившиеся в сосудистом русле, в том числе в депо, до кровопотери. Количество ретикулоцитов снижается в результате утраты их при кровопотере и гемодилюции. Развивается тромбоцитопения за счет потребления кровяных пластинок в процессе тромбообразования, гемодилюции, а также утраты их при кровопотере. Со стороны белой крови лейкопения вследствие потери лейкоцитов во время кровотечения и последующей гемодилюции.

· На 4-5 сутки после кровопотери происходит компенсаторное усиление эритропоэза в костном мозге. В кровь поступают вновь образованные эритроциты, а также ретикулоциты. В периферической крови эритропения сохраняется, но число эритроцитов начинает повышаться и сейчас оно больше, чем на 1-2 сутки. Содержание гемоглобина также возрастает, но на данном этапе все равно остается ниже нормы. Следует помнить, что скорость образования гемоглобина отстает от скорости образования эритроцитов, поэтому все эритроциты недонасыщены гемоглобином и ЦП уменьшен (гипохромная анемия). Количества ретикулоцитов повышено, как результат высокой регенераторной способности костного мозга. Сохраняются тромбоцитопения и лейкопения.

Хроническая постгеморрагическая анемия

Хроническая кровопотеря, причиной которой служат повторяющиеся кровотечения из различных внутренних органов (желудочно-кишечного тракта при язве желудка, двенадцатиперстной кишки и циррозе печени, при раке различной локализации и гинекологических заболеваниях у женщин) приводит к анемии лишь в том случае, когда кровопотеря превышает компенсаторные возможности эритропоэза и истощаются запасы железа в организме. При этой форме анемии гемоглобин снижен в большей степени, чем эритроциты, она гипохромная и микроцитарная. Микроцитоз, как правило, сопровождается пойкилоцитозом. Хроническая постгеморрагическая анемия гипорегенераторная и ретикулоцитоз в 2-3 %, по своей сути является относительным, поскольку в периферической крови снижено число эритроцитов. В костном мозге на фоне гиперплазии эритроидного ростка отмечается замедленное созревание эритробластов с преобладанием среди них базофильных и полихроматофильных форм. В общем же изменения крови напоминают те, что присущи железодефицитным анемиям.

Эритроцитозы

Это группа состояний, в основе которых лежит увеличение числа эритроцитов и концентрации гемоглобина в единице объема крови. Для любых эрит-роцитозов обязательно увеличение показателя гематокрита.

Различают абсолютные и относительные эритроцитозы.

Абсолютные (истинные) эритроцитозы - всегда реактивное усиление эритропоэза:

· Первичные, обусловленные эндогенной гиперпродукцией эритропоэтина.

· Вторичные, обусловленные генерализованной тканевой гипоксией (вы- сотная болезнь, хронические обструктивные заболевания легких, врож- денные пороки сердца, первичная легочная гипертония, карбоксигемог- лобинемия).

Абсолютный или истинный эритроцитоз может быть физиологическим и патологическим.

Физиологический эритроцитоз (гипоксический, компенсаторный, симптоматический) возникает в ответ на гипоксические состояния (высотная гипоксия, «синие» пороки сердца, эмфизема легких, пневмосклероз, бронхиальная астма, отравления ядами, ведущими к образованию метгемоглобина).

Механизм развития. Под влиянием гипоксии (повышение уровня лактата в крови - сигнал о дефиците кислорода в тканях) повышается активность почечной аденилатциклазы, что, изменяя соотношение концентраций циклических нуклеотидов, приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ в почечной ткани.

Вслед за этим повышается активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая стимулирует фосфорилирование эритропоэтинов и образование активного гормона.

В результате стимулирующего действия эритропоэтина на КОЭ-ЭПО происходит их дифференциация в эритроидном направлении, пролиферация и ускоренное созревание клеток эритроидного ряда, уменьшение величины «неэффективного» эритропоэза, ускорение выхода ретикулоцитов из костного мозга в циркуляцию крови, что ведет к развитию эритроцитоза.

Патологические эритроцитозы по своей сути не являются защитно-приспособительными реакциями. Причинами их могут служить опухоли почек, мозжечка, эритролейкоз (эритремия).

В отличие от физиологических эритроцитозов патологические эритроцитозы развиваются вследствие повышенной продукции эритропоэтина без гипоксии тканей, то есть в отсутствие физиологических потребностей в увеличении скорости эритропоэза.

Вторичные (истинные) полицитемии (физиологические).

Характеризуются повышенной продукцией эритропоэтинов, приводящей к увеличению количества циркулирующих эритроцитов. В большинстве случаев являются адекватной реакцией на гипоксию тканей. Возникают при хронические заболевания легких (эмфизема, пневмосклероз), «синие» пороки сердца,

эритроцитоз жителей высокогорья. Все эти состояния объединяет гипоксия и повышенный уровень эритропоэтинов с дальнейшим увеличением продукции эритроцитов костным мозгом.

Вторичные (истинные) полицитемии (патологические).

Могут быть связаны с автономной, усиленной продукцией эритропоэтинов в тех органах, которые участвуют в их образовании (опухоли почек, печени). Описаны они и при наследственной патологии, связанной с дефицитом в эритроцитах 2,3 - дифосфоглицерата, который обеспечивает нормальную диссоциацию оксигемоглобина в тканях. Затруднения в получении тканями кислорода ведут к гипоксии и далее - к усилению продукции эритропоэтинов. Порочный круг замыкается активацией эритропоэза и эритроцитозом нефизиологического происхождения.

Относительные эритроцитозы возникают при обезвоживании организма. Причинами такой дегидратации могут стать недостаток поступления в организм воды, упорная рвота, диаррея или передозировка мочегонных лекарств. Мало объяснимой является, так называемая «стресс-полицитемия», или синдром Гейсбока, которая возникает у лиц с гипертонией и избыточным весом в состоянии возбуждения (стресса).

У маленьких детей относительный эритроцитоз может маскировать анемию. В этом случае параллельно исследованию количества эритроцитов и гемоглобина необходимо иметь информацию и о показателе гематокрита, который при относительном эритроцитозе по сравнению с нормой увеличен.

Патофизиология системы лейкоцитов

Основоположницей всех дифференцированных лейкоцитов: гра-нулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов, базофилов) и агранулоцитов (лимфоцитов и моноцитов) - является полипотентная стволовая клетка костного мозга. Моноциты и лимфоциты не только циркулируют в крови, но и скапливаются с образованием хорошо организованных структур в тимусе, лимфоузлах, селезенке и пейеровых бляшках кишечника. Все эти образования относятся к лимфоретикулярной системе.

Изменения в системе белой крови неопухолевого генеза можно разделить на две большие группы. К первой группе относятся пролиферативные состояния, сопровождающиеся увеличением содержания лейкоцитов в крови - лейкоцитозы, ко второй - лейкопении, при которых число лейкоцитов периферической крови снижается. В свою очередь, пролиферация лейкоцитов может быть либо реактивной, либо неопластической. Реактивная пролиферация обычно является ответом организма на инфекцию, воспаление и состояния, называемые ответом острой фазы повреждения. Неопластическая пролиферация приводит к развитию опухолевых заболеваний системы белой крови.

Лейкопении (лейкоцитопении)

Лейкоцитопении - уменьшение общего числа или отдельных форм лейкоцитов в периферической крови ниже 4х10⁹/л (норма - 4-9х10⁹/л). Соответственно, различают: нейтропении (наиболее частая форма лейкоцитопении), лимфоцитопении, эозинопении, моноцитопении (см. по учебнику).

Причины развития лейкоцитопении: токсические воздействия промышленных ядов (бензол, тетраэтилсвинец); медикаментозные препараты (сульфаниламиды, антибиотики, салицилаты, барбитураты, мышьяк); инфекционные заболевания (стрептококковый сепсис, малярия, тяжелые формы брюшного тифа, бруцеллеза, туберкулеза); острые вирусные инфекции (грипп, ветряная оспа); ионизирующая радиация (рентгеновы лучи, радиоактивные изотопы); кахексия, голодание, длительные энтериты и колиты (дефицит поступления в организм белков, аминокислот, железа, витаминов группы «В»); системные поражения кроветворного аппарата, апластические или гипопластические анемии, болезнь Адисона-Бирмера.

По механизму развития выделяю лейкоцитопении:

· временные или перераспределительные (лейкоциты скапливаются в депо: легкие, селезенка) - условно-рефлекторные реакции, возникающие при шоке, коллапсе, невротических состояниях.

· постоянные или истинные, происхождение которых связано:

с понижением продукции лейкоцитов, в связи с нарушением процесса их дифференциации и созревания.

с повышенным разрушением лейкоцитов.

По течению лейкоцитопении могут быть:

Острыми,

Хроническими

Острые лейкоцитопении

Наиболее тяжелая форма лейкоцитопении (при уровне гранулоцитов ниже 0,75хЮ⁹/л и общем числе лейкоцитов - 1х10⁹/л, нейтрофильные лейкоциты почти отсутствуют) - агранулоцитоз.

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным или почти полным исчезновением нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови.

Различают четыре патогенетических варианта агранулоцитоза:

с уменьшением продукции нейтрофилов в костном мозге,

с замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь,

с уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле,

с перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла.

Наиболее важными в клиническом отношении являются лейкопении, связанные с уменьшением продукции нейтрофилов костным мозгом (миелотоксический агранулоцитоз), и те, что обусловлены их ускоренной гибелью в периферической крови (иммунный или периферический агранулоцитоз).

К общим, наиболее характерным чертам агранулоцитозов относят: уменьшение содержания нейтрофилов в крови - 1,0х10⁹/л крови и ниже; тяжелые септические осложнения при падении числа нейтрофилов до 1,0-0,5х10⁹/л; относительный лимфоцитоз (увеличение процента лимфоцитов на фоне общей лейкопении).

Миелотоксический агранулоцитоз.

Причины: апластическая анемия; инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; мегалобластическая анемия и миелодиспластические синдромы; тотальное облучение; некоторые лекарственные препараты, супрессирующие коммитированные гемопоэтические клетки-предшественницы (антиметаболиты, используемые при лечении злокачественных опухолей, алкилирующие агенты); токсические химические вещества (бензол, бензин, толуол).

Патогенез лекарственного агранулоцитоза.

Химиотерапевтические препараты, используемые при лечении злокачественных опухолей, вызывают дозозависимый эффект супрессии стволовых клеток-родоначальниц всех трех ростков кроветворения, повреждая ДНК клетки, что ведет к нарушению процессов клеточной пролиферации, гипоплазии костного мозга.

Иммунный агранулоцитоз.

Причины: лекарственые препараты (производные пирозолона - амидопирин и фенотиазина - аминазин, сульфаниламиды, антитиреоидные средства - метилтиоурацил, антибиотики); системные аутоиммунные болезни (системная красная волчанка); гиперспленизм; некоторые бактериальные инфекции, инфекции, вызванные грибами, риккетсиями.

Сравнительная характеристика наиболее часто встречающихся форм агранулоцитоза

Патогенез. Механизм гибели нейтрофилов аналогичен гибели эритроцитов при иммунных анемиях. Лекарства являются гаптенами и приобретают свойства полноценного антигена только после взаимодействия с белками мембраны гранулоцитов, далее следует иммунизация организма и взаимодействие иммуноглобулинов своим Fab_фрагментом со встроенным в мембрану антигеном. Гибель гранулоцитов происходит либо через активацию по классическому пути системы комплемента и образованию на мембране нейтрофилов макромолекулярного атакующего литического комплекса, либо по типу АЗКЦ и иммунного фагоцитоза гранулоцитов макрофагами (2 тип иммунопатологической реакции - цитотоксический).

Клинические проявления агранулоцитоза. Наиболее характерными проявлениям агранулоцитоза являются язвенно-некротизирующие процессы в полости рта: гингивиты, стоматиты, фарингиты, ангина. Подобные некротизирующие процессы могут поражать кожу, влагалище, анус и желудочно-кишечный тракт. Реже страдают легкие, мочевыводящие пути и почки. Глубоко проникающие язвенно-некротические поражения этих областей сочетаются со слабовыраженной воспалительной реакцией, о чем свидетельствует обнаружение множества бактериальных колоний, образованных собственной микрофлорой больного на фоне слабо выраженного воспалительного ответа лейкоцитов. Отмечается и увеличение регионарных лимфоузлов с признаками их воспаления.

Лейкоцитозы (лейкемоидные реакции)

Лейкоцитозы - увеличение общего числа или отдельных форм лейкоцитов в периферической крови выше 9х10⁹/л.

По механизму развития выделяют:

1. Перераспределительный лейкоцитоз - может возникнуть в результате перераспределения лейкоцитов в различных сосудистых областях, мобилизации их из депо. Перераспределительные лейкоцитозы большей частью физиологического происхождения, скоропреходящие и наблюдаются: при беременности (особенно в поздние сроки), во время родов, при мышечном напряжении (у спортсменов, у новорожденных при крике); при быстром переходе из вертикального положения в горизонтальное; через 2-3 часа после приема пищи, особенно белковой; при психическом возбуждении (связан с выбросом адреналина и прямым его действием на депо).

2. Истинный (абсолютный) лейкоцитоз, возникающий при стимуляции костного мозга патологическим агентом, характеризующийся усилением лейкопоэза, с появлением в крови молодых форм лейкоцитов. Количество лейкоцитов при нем может увеличиться от 10 до 40х10⁹/л.

Общие механизмы лейкоцитозов. Увеличение числа лейкоцитов в периферической крови связано со следующими механизмами:

Увеличением числа миелоидных (для гранулоцитов и моноцитов) и лимфоидных (для лимфоцитов) клеток-предшественниц в органах, где они образуются и накапливаются.

Увеличением скорости их выхода из пулов хранения (костный мозг, тимус лимфоузлы, пейеровы бляшки).

Изменением соотношения между маргинальным (пристеночным, сосудистым) и циркулирующим пулом в пользу циркулирующего пула.

Изменением скорости эмиграции лейкоцитов из крови в ткани.

Как известно, лейкоцитарный гомеостаз находится под контролем цитокинов, факторов роста и адгезивных молекул, которые отвечают за пролиферацию, дифференцировку и эмиграцию лейкоцитов. Эффекты этих цитокинов зависят от их собственной природы, тех мишеней, на которые они действуют, и от природы патологического процесса, в который они оказываются вовлеченными. Так, при гнойном воспалении, для которого наиболее характерен нейтрофильный лейкоцитоз медиаторы ответа острой фазы (ИЛ_1 и ФНО-б) с одной стороны, стимулируют выход пристеночного костномозгового пула гранулоцитов в периферическую кровь, а с другой стороны, стимулируя синтез колониестимулирующих факторов усиливают пролиферацию клеток-предшественниц миелопоэза. Подобные механизмы участвуют и в возникновении других видов лейкоцитоза, но важнейшим ростовым цитокином для эозинофилов служит ИЛ_5, в то время как для В-лимфоцитов по мере их созревания - это ИЛ_7, ИЛ_4 и ИЛ_5.

Помимо увеличения числа лейкоцитов, весьма показательным для патологического процесса являются дегенеративные изменения в самих лейкоцитах:

появление грубой токсической зернистости (характерно для воспалительных, главным образом, гнойных процессов)

вакуолизация цитоплазмы («дырявые», «простреленные» лейкоциты по Кассирскому) - важный признак для тяжелых форм сепсиса, абсцессов;

наличие в лейкоцитах различных включений (так называемые тельца Князькова-Деле) - характерны для скарлатины, крупозной пневмонии);

анизоцитоз лейкоцитов (сморщивание всей клетки, появление микроформ) - один из характерных признаков тяжелого токсикоза при сепсисе, туберкулезе, тяжелых анемиях.

Нейтрофильный лейкоцитоз. В норме содержание нейтрофилов у взрослых лиц составляет 40-75 % (абсолютное число соответственно - 2,0-7,5х10⁹/л крови).

Увеличение процентного содержания нейтрофилов в крови носит название нейтрофилии (нейтрофилез).

Причины нейтрофильного лейкоцитоза: инфекция, в особенности острая кокковая; повреждение ткани при ишемии, ожогах, хирургических вмешательствах; кровотечение; опухоли; стресс; усиленная мышечная деятельность; кишечная колика; коллагенозы, подагра; диабетический кетоацидоз; введение глюкокортикоидов.

Нейтрофилии чаще всего сопровождаются качественными изменениями в ряду нейтрофилов - «ядерным сдвигом»:

* нейтрофилии с регенераторным сдвигом влево (на фоне увеличения процен- та нейтрофилов в лейкоцитарной формуле крови увеличивается процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов и юных форм, возможно появление в мазке крови и единичных миелоцитов) - как правило, отражают мобилизацию пристеночного костномозгового пула нейтрофилов.

нейтрофилии с гиперегенераторным сдвигом влево (появление в крови менее зрелых форм - миелоцитов и промиелоцитов) - свидетельствуют о реактивной гиперплазии гранулоцитарного ростка.

нейтрофилии со сдвигом ядра нейтрофилов вправо (уменьшение или исчез- новение палочкоядерных форм, в нейтрофилах обнаруживается гиперсег- ментация ядра и может появиться токсогенная зернистость в цитоплазме).

Эозинофильный лейкоцитоз. Эозинофилы составляют 1-6 % формулы крови (абсолютное число соответственно - 0,04-0,4x10⁹/л крови).

Эозинофилией называется симптом, связанный с увеличением процентного и абсолютного числа эозинофилов в крови.

Эозинофилия, не связанная с поражением гемопоэтической системы, как правило, возникает в ответ на воздействие внешних стимулов, несущих в себе чужеродную антигенную информацию и опасную нарушением антигенного тканевого гомеостаза (аллергия, иммунопатология, гельминтные и паразитарные инвазии).

Специфические функции эозинофилов. Благодаря наличию на мембране эозинофилов рецепторов к IgE_антителам они участвуют в развитии атопических реакций, а также реакций на гельминты (аскаридоз). В иммунизированном организме происходит дегрануляция эозинофилов с высобождением из них различных биологически активных веществ, некоторые из которых (щелочной белок эозинофилов) вызывают токсическое повреждение и гибель не только причинного фактора, но и самих тканей (эпителий, эндотелий). Способны они и к продукции оксидантов.

Активно перемещаясь в ткани с высоким содержанием гистамина (хематтрактант для эозинофилов), эозинофилы способны инактивировать его с помощью содержащихся в их гранулах гистаминазы и метилтрансферазы.

Эозинофилы способны разрушать МРС_А (комплекс лейкотриенов,

C, D, E4 - арилсульфатаза), а также обладают фосфолипазной активностью.

Причины эозинофипии: аллергия (поллинозы, бронхиальная астма, отек Квинке); паразитарная инвазия (простейшие, гельминты); микробная инфекция (скарлатина, иногда туберкулез); некоторые лекарства, препараты, изготовленные из крови; лимфопролиферативные заболевания (Ходжкинская лимфома), реже карциномы; кожные болезни (пузырчатка-пемфигус) и герпетиформный дерматит; эозинофильная пневмония; болезнь Аддисона - хроническая надпо-чечниковая недостаточность; состояния после спленэктомии;

Моноцитоз - увеличение абсолютного количества моноцитов, в периферической крови, превышающее 0,8х10⁹/л крови. Моноцитоз может быть относительным при снижении процентного числа нейтрофилов (агранулоцитоз) и абсолютным. Моноцитоз часто сопровождается и абсолютным лимфоцитозом. Моноциты крови продуцируются костным мозгом, эмигрируя в ткани, метаплазируются в тканевые макрофаги, и, при повреждении ткани, выполняют роль воспалительных макрофагов. Воспалительные макрофаги обладают ярко выраженной способностью к фагоцитозу, способностью продуцировать свободные радикалы, но более известны как клетки-продуценты медиаторов ответа острой фазы. Кроме того, хорошо известна и репаративная роль производных моноцитов-макрофагов. Эти функции моноцитов делают их совершенно незаменимыми клетками, участвующими в остром воспалении и, особенно, в механизмах выздоровления, а еще более они незаменимы в процессах хронического воспаления иммунной и неиммунной природы.

Причины абсолютного моноцитоза: хронические инфекции (туберкулез, подострый бактериальный эндокардит, сифилис, бруцеллез, лепра, риккетсиозы, малярия); фаза выздоровления при острых бактериальных инфекциях; васкулиты и коллагеновые болезни; опухоли негематологической природы; саркоидоз, язвенный колит; инфекционный мононуклеоз.

Лимфоцитоз - симптом, при котором абсолютное число лимфоцитов периферической крови превышает 4,0х10⁹/л крови (>50 %).

Для детей в возрасте до 5 лет лимфоцитоз является нормой, и с возрастом он постепенно исчезает. Лимфоцитоз может быть абсолютным (за счет увеличения продукции лимфоцитов) и относительным (при гранулоцитопениях).

При некоторых заболеваниях неопухолевой природы в крови могут появиться так называемые «реактивные» лимфоциты (или клетки Тюрка). Как правило, они имеют базофильную цитоплазму, похожую на таковую у плазматических клеток. Такие клетки типичны для инфекционного мононуклеоза - заболевания вирусной природы, которым чаще болеют дети и лица молодого возраста. Атипичные лимфоциты могут вызвать подозрение на острый лимфолейкоз.

Причины абсолюного лимфоцитоза: детские инфекции (коклюш, свинка, краснуха); острый инфекционный лимфоцитоз; хроническая бактериальная специфическая инфекция (бруцеллез, туберкулез, вторичный сифилис); вирусы (вирус Эпштейн-Барра, цитомегаловирус, вирус болезни Боткина).

Лейкемоидные реакции. Ряд заболеваний сопровождается своеобразными реактивными изменениями крови, при которых в периферической крови появляются незрелые элементы (вплоть до бластов), что придает им внешнее сходство с лейкозами. Эти реактивные состояния кроветворного аппарата получили название - лейкемоидные реакции.

Лейкоцитоз при лейкемоидных реакциях достигает 50-80х10⁹/л (реже 400-500х10⁹/л). В лейкограмме имеется левый сдвиг вплоть до бластных форм, в нейтрофилах часто отмечается токсическая зернистость, поскольку лейкемоидные реакции развиваются при инфекциях или септических состояниях. Резкая гиперплазия кроветворной ткани исчезает после прекращения действия этиологического фактора, что отличает лейкемоидные реакции от лейкозов.

Различают лейкемоидные реакции миелоидного, лимфоидного типа, а также лейко-эритробластические реакции крови.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа наблюдаются при различных инфекциях (сепсис, гнойные процессы, дизентерия, диссеминированный туберкулез и др.), шоковых состояниях, экзогенных и эндогенных интоксикациях.

Картина периферической крови. Общее число лейкоцитов в периферической крови может превышать 50х10⁹/л (при инфекциях), 30х10⁹/л (при злокачественных опухолях негематологической природы и остром гемолизе). В мазке крови обнаруживается нейтрофилия с резким гиперегенераторным сдвигом ядра нейтрофилов влево, с появлением промиелоцитов, миелоцитов (5-10 %), но не миелобластов. Картина периферической крови напоминает таковую при хроническом миелолейкозе.

Лейкемоидные реакции лимфоидного типа наблюдаются при детских инфекциях (краснуха, коклюш, корь, ветряная оспа, скарлатина, инфекционный паротит), инфекционном мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции.

Картина периферической крови. Общее число лейкоцитов может превышать 50х10⁹/л. Это состояние классифицируется как абсолютный лимфоцитоз, который возникает за счет гиперпродукции лимфоцитов. В мазке крови помимо зрелых лимфоцитов, составляющих большинство, можно обнаружить и более незрелые формы, лимфоциты большего размера с «широким пояском» цитоплазмы. Для вирусных заболеваний характерно появление в крови плазматических клеток (клетки Тюрка). Наличие этих клеток в крови больного считается прогностически благоприятным признаком. При инфекционном мононуклеозе чаще возникает лейкемоидная реакция монолимфатического типа, при которой помимо увеличения абсолютного содержания лимфоцитов в крови отмечается и абсолютный моноцитоз.

Лейкемоидные реакции лейко-эритробластического типа. Причинами таких реакций служат, как правило, поражение самого костного мозга: метастазы рака в костный мозг (чаще всего, миелофиброз), талассемия, особенно после спленэктомии, и более редкими причинами являются множественная миелома и липидозы (болезни Гоше и Ниманна-Пика).

Картина периферической крови. Во время этих реакций в крови число лейкоцитов может быть умеренно увеличено или не изменено, число эритроцитов снижено. В мазке периферической крови наряду с появлением незрелых клеток миелоидного ряда появляются и ядерные формы эритроцитов - нормобласты или нормоциты, отмечается выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз. Увеличивается до 3-10 % число ретикулоцитов.

Лейкозы

Лейкоз - опухоль кроветворной системы, первично поражающая кроветворные клетки костного мозга. При этом в процесс вторично вовлекаются периферическая кровь и другие ткани, особенно ткани РЭС.

Заболеваемость злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани населения России составляет 6,5-8,3 на 100 000 населения.

Этиология. Причина лейкозов не известна. На настоящем этапе наших знаний о происхождении лейкозов правильнее (корректнее) говорить о факторах риска.

К факторам риска относится ионизирующее излучение, воздействие химических веществ, вирусная инфекция, отягощенная наследственность.

Ионизирующее излучение. Следует выделять несколько вариантов: облучение относительно высокими дозами, облучение низкими дозами при рентгенологическом обследовании, фоновое облучение.

Облучение относительно высокими дозами несомненно вызывает лейкоз у человека. Это доказывается высокой частотой лейкозов среди рентгенологов в прежние годы, когда не соблюдались должные меры предосторожности, у больных анкилозированным спондилитом, которые получали лучевую терапию позвоночника, у лиц, переживших атомные взрывы (Хиросима, Нагасаки, Чернобыль).

Лейкозогенный эффект низкодозового облучения при рентгенологическом обследовании признается не всеми учеными, результаты исследований противоречивы. Например, некоторые исследователи видят связь между диагностикой низкодозовым рентгенологическим облучением до рождения ребёнка и последующим лейкозом. У таких детей в первые 10 лет жизни число злокачественных заболеваний в 2 раза выше. С другой стороны, воздействие более массивных дох в Хиросиме и Нагасаки на беременных или родителей до зачатия не привело к увеличению заболеваемости лейкозом у потомства. Таким образом, единого мнения об опасности низких доз диагностического рентгенологического облучения в настоящее время нет.

Предполагают, что фоновое облучение вызывает 1/8 всех лейкозов в возрастной группе от 15 до 39 лет.

Среди химических веществ, способных угнетать костномозговое кроветворение, отметим бензол, продукты перегонки нефти, цитостатические препараты, другие группы лекарственных средств. Есть данные о таких побочных эффектах у бутадиона и левомицетина.

Вирусная инфекция. Установлена вирусная природа лейкоза у кур, мышей, крыс, кошек и других животных. Н по отношению к человеку вирусная гипотеза остаётся недоказанной.

В пользу вирусной теории приводятся случаи, когда в семьях заболевают некровные родственники. Проще всего объяснить эти случаи с позиций заражения вирусом. Но нельзя забывать о влиянии других мутагенных факторов, которые могли действовать в доме, где проживали эти люди (излучение и химические мутагены).

Роль наследственности. Её можно распознать лишь у самого небольшого числа больных. Случаи, когда лейкозами болеют кровные родственники чрезвычайно редки.

Несколько иначе стоит вопрос о тех наследственных заболеваниях, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов. К таким заболеваниям относятся прежде всего наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями, нерасхождениями хромосом. К таким наследственным заболеваниям относятся:

· Наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями или нерасхождением хромосом: болезнь Дауна, синдром Блюма, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера и др. На фоне этих заболеваний частота возникновения лейкозов повышается. При синдроме Дауна, например, она возрастает в 18 - 20 раз.

· Генетические болезни с дефектами иммунитета - болезнь Луи-Барр, синдром Вискота Олдрига, болезнь Брутона и др. В таких случаях наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль и угнетение иммунного контроля за ней.

· Приобретённые нарушения иммунитета также способствуют развитию лейкозов. Механизм - торможение иммунного контроля за появлением опухолевых клеток.

Таким образом, вероятнее всего лейкоз является мультифакторным заболеванием, в его возникновении играют роль и внешние и внутренние факторы, причём все они вызывают не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, из которой в дальнейшем может (но не обязательно!) развиться опухоль.

Общий патогенез и клеточная кинетика лейкозов

Схематическая последовательность событий выглядит следующим образом.

1. Воздействие мутагенного фактора на кроветворную клетку. Мутагенными факторами могут быть один, несколько или все перечисленные факторы риска.

2. Повышение мутабельности нормальных кроветворных клеток

3. В одной или нескольких из них появляется специфическая мутация, которая ведёт к опухолевой трансформации клетки - мутанта.

4. Клетка - мутант приобретает новые свойства, в частности способности к безграничной пролиферации, претерпевает новые мутации, постепенно увеличивает свою злокачественность (опухолевая прогрессия). Среди приобретённых новых свойств клетки - мутанта -

5. Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где произошла мутация, но сохраняется способность к пролиферации

6. Вследствие остановки созревания нормальных клеток не образуется. Вместо них в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные клетки.

7. Возникает недостаточность образования нормальных клеток и в периферической крови развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

8. Лейкозные клетки приобретают способность к метастазированию. Они проникают в другие органы и ткани, пролиферируют в них. Особенно выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС. Отсюда увеличение печени, селезёнки, лимфоузлов (т. е. гепато- и спленомегалия и лимфоаденопатия). Из особенностей патогенеза происходит общая симптоматика лейкозов.

Общая симптоматика лейкозов

Общая симптоматика лейкозов складывается из нескольких синдромов которые могут быть различной степени выраженности. Среди них анемический и геморрагический синдромы, склонность к инфекционным заболеваниям, гиперпластический синдром, интоксикация.

Анемический и геморрагический синдромы, а также склонность к инфекциям обусловлены тем, что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет соответственно все ростки кроветворения. Резко ограничивается продукция пострадавших ростков. Потери эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов приводят к развитию анемии и повышенной кровоточивости. Снижение резистентности к инфекциям индуцировано дефицитом гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Отсюда выпадение специфических (иммунитет) и неспецифических (фагоцитоз) механизмов защиты. Причём, инфекции могут быть одной из причин смерти таких больных.

Гиперпла стический синдром связан с метастазированием лейкозных клеток в другие органы, размножением и увеличением этого органа. Наиболее подвержены печень (гепатомегалия), селезёнка (спленомегалия), лимфоузлы (лимфоаденопатия), на втором месте кожа (кожные инфильтраты), мозговые оболочки (нейролейкоз), почки, миокард, лёгкие.

Общие понятия лейкозологии

Лейкозы традиционно делят на острые и хронические. В основе этого разделения лежит степень зрелости клеток, составляющих субстрат опухоли.

При остром лейкозе субстрат опухоли составляют бластные клетки. Острые лейкозы подразделяются на лимфобластные (субстрат опухоли составляют лимфобласты) и миелобластные (субстрат опухоли представлен миелобластами)

При острых лейкозах наблюдается полное (тотальное) или неполное (субтотальное) замещение нормальной кроветворной ткани незрелыми бластными формами. Тяжесть обусловлена отсутствием или дефицитом зрелых клеток крови и выпадением функций, которые эти клетки должны выполнять.

При хронических лейкозах субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки. При этом лейкозные клетки характеризуются меньшей степенью анаплазии. Их созревание приостанавливается на более поздних этапах развития и опухолевые клетки по степени зрелости всё таки ближе к зрелым, нормальным клеткам. Отсюда их способность выполнять некоторые функции зрелых клеток, хотя и не в полной мере. Например, при хроническом миелолейкозе нейтрофилы частично сохраняют функцию фагоцитоза, а при остром миелолейкозе эту функцию нейтрофилы утрачивают полностью, т. к. нейрофилов нет как таковых, а есть их ранние предшественники миелобласты.

Таким образом, при острых лейкозах происходит более значительное угнетение кроветворения, дифференцировка приостанавливается на стадии бластов. Тем не менее, нельзя утверждать, что хронические лейкозы протекают легче, а больные без лечения живут в течении нескольких месяцев и даже лет, тогда как острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течении нескольких недель или месяцев, протекает тяжелее, чем хронический. В действительности практически можно встретить и бурную стремительную динамику хронических лейкозов, и длительное течение острых (особенно на фоне современной терапии). Деление лейкозов на острые и хронические опирается только на степень зрелости опухолевых клеток, а не на продолжительность и тяжесть болезни.

Для острых и хронических лейкозов характерна опухолевая прогрессия. Это постоянное нарастание злокачественных свойств. Опухолевая прогрессия заключается, во-первых, в углублении клеточного атипизма - лейкозная клетка приобретает все больше и больше морфологических, структурных различий со своим нормальным аналогом. Во-вторых, все меньше и меньше становятся способности к дифференцированию и выполнению положенных функций. В третьих, клетка всё более автономна, размножается, не признавая регулирующих воздействий организма.

Механизм опухолевой прогрессии - повторные многократные мутации в лейкозных клетках. Новые клоны клеток могут оказаться нечувствительны к лекарственным препаратам и течение лейкоза становится более тяжелым, прогрессирует

Возможна ли трансформация хронического лейкоза в острый и наоборот? Хронический лейкоз может трансформироваться в острый за счет появления более злокачественных клонов, которые обладают свойствами бластных клеток (в соответствии с законом об опухолевой прогрессии). Но острый лейкоз никогда не может трансформироваться в хронический.

Лейкемический, сублейкемический, алейкемический варианты лейкозов. Если наряду с увеличением общего числа лейкоцитов в крови появляется большое число патологических клеток, то такой лейкоз течет по лейкемическому варианту. При сублейкемическом лейкозе независимо от общего числа лейкоцитов содержание патологических клеток невелико и уступает числу нормальных клеток крови. При алейкемическом варианте патологические клетки в крови отсутствуют. Лейкоз с низким числом лейкоцитов в 1 литре крови независимо от их качества называют лейкопеническим. Отсутствие патологических клеток в крови при алейкемическом варианте объясняется тем, что все патологические клеточные формы сконцентрированы в костном мозге, они даже не поступают в периферическую кровь, следовательно диагноз должен основываться на исследовании костного мозга.

Особенности морфологии лейкозных клеток

· Размер увеличен в 2-3 раза или уменьшен до размера лимфоцита, анизоцитоз.

· Ядро увеличено, контуры деформированы, хроматин грубый, его количество увеличено, вакуолизация и сегментация ядра.

· Нуклеолы в количестве до 8 и более, размеры увеличены до 1/3 - 1/2 ядра, чем крупнее нуклеолы, тем злокачественней процесс.

· Цитоплазма резко базофильна, вакуолизирована, иногда содержит азурофильную зернистость и тельца Ауэра - образования в виде палочек, напоминающих кристаллы. Азурофильная зернистость и тельца Ауэра встречаются не при всех формах. Чаще обнаруживаются при остром миелобластном лейкозе.

Цитохимические особенности лейкозных клеток

Цитохимические исследования - это определение в клетках крови некоторых веществ. При этом определяют их количество или их активность (если это ферменты).

Активность миелопероксидазы (рисунок 1)

· Миелопероксидаза присутствует в гранулоцитах и моноцитах. Это своеобразный маркер миелоидного ряда. Если в исследуемой клетке выявлены характерные коричневые гранулы миелопероксидазы, то данная клетка принадлежит миелоидному ряду (нейтрофил или моноцит). Все лимфоциты дают строго отрицательную реакцию. Используется для дифференциального диагноза острых миелолейкозов и острых лимфолейкозов. При остром миелолейкозе активность миелопероксидазы высокая, при остром лимфолейкозе активность отсутствует (см. рис. 1).

Содержание липидов (Рисунок 2)

· В норме гранулы липидов обнаруживают в гранулоцитах и в меньших количествах - в моноцитах. При остром миелолейкозе реакция положительная, при остром лимфолейкозе липиды отсутствуют (см. рис. 2).

ШИК-реакция нейтрофилов (рисунок 3)

ШИК-реакция лимфоцитов Рисунок 4

· Содержание гликогена (см. рис. 3 и рис. 4). В норме содержится в зрелых гранулоцитах (ШИК-реакция). При остром миелолейкозе отсутствует или диффузно распылен в цитоплазме. Хронический миелолейкоз дает диффузное расположение гликогена с уменьшением вдвое его количество по сравнению с нормой. При остром и хроническом лимфолейкозе ШИК-реакция положительная с расположением гликогена в виде гранул.

Активность кислой фосфатазы (рисунок 5)

· Активность кислой фосфатазы (см. рис. 5). Это гидролитический фермент, который расщепляет монофосфорные соединения в кислой среде (рН=2,5-5,0). В норме содержится во всех лейкоцитах, но максимально в нейтрофильных миелоцитах. Активность кислой фосфатазы возрастает при: а) остром миелолейкозе, особенно при промиелоцитарном варианте; б) остром монобластном лейкозе.

Активность неспецифической эстеразы (рисунок 6)

· Активность неспецифической эстеразы (см. рис. 6). Это гидролитический фермент, который расщепляет эфиры карболовых кислот с короткой углеводной цепью. В норме активность неспецифических эстераз выявлена во всех лейкоцитах. Активность возрастает при остром монобластном лейкозе и в меньшей степени при остром миелолейкозе (особенно резко при промиелоцитарном варианте).

· Активность щелочной фосфатазы. Щелочная фосфатаза гидролизует фосфорные эфиры в щелочной среде. В норме содержится в гранулоцитах. Активность фермента впервые появляется на стадии метамиелоцита, затем, по мере дифференцировки нарастает. Максимальная активность отмечается в сегментоядерных нейтрофилах, она убывает по мере старения клетки. Снижение активности щелочной фосфатазы характерно для хронического миелолейкоза. Гиперактивность фермента наблюдается в условиях эритремии, лейкемоидных реакций, нагноительных процессов. Повышение активности щелочной фосфатазы при остром лимфолейкозе - благоприятный признак, т. к. у таких больных более вероятны ремиссии.

Данные цитогенетических исследований при различных формах лейкозов

Кариотип здорового человека содержит хромосомы соматитческие (аутосомы - 44А) и половые (гоносомы - Х и У). Таким образом, формула генотипа для мужчин 44А+ХУ, для женщин 44А+ХХ.

При хроническом миелолейкозе хромосома № 21 или № 22 имеет меньшие размеры из-за утраты почти половины длинного плеча. Эта измененная хромосома называется «филадельфийской» и обозначается Ph^. При хроническом миелолейкозе Ph обнаруживается всегда и является маркером ХМЛ (см. рис. 7).

Кариотип клетки больной хроническим миелолейкозом Рисунок 7

При остром лимфолейкозе наблюдается анэуплоидия, полиплоидия и изменение структуры хромосом. Анэуплоидия - это изменение числа хромосом, не кратное основному числу. Например: от 41 до 65.

Острый лейкоз

Острые лейкозы (ОЛ) с позиции клиники и морфологии достаточно стереотипны

Морфологический субстрат опухоли составляют бластные клетки, разрастания которых формируются в костном мозге. В дальнейшем лейкозные бластные клетки с их крупными светлыми ядрами метастазируют в лимфатические узлы, селезёнку, ткань печени и в другие органы и ткани.

Классификация основана на цитохимических особенностях и внешнем виде патологических клеток, а также их иммунофенотипе и генетических особенностях. Включает в себя следующие нозологические единицы острых лейкозов:

· Лимфобластный - ОЛЛ.

· Миелобластный - ОМЛ.

· Монобластный - ОмнЛ.

· Миеломонобластный - ОММнЛ.

· Промиелоцитарный - ОпрЛ.

· Эритромиелоз - ОЭМ.

· Недифференциремый - ОНЛ.

Существует другая, более подробная, классификация. Эта классификация предложена гематологами Франции, Англии и Америки и поэтому имеет название FAB. Классификация FAB опирается на те же морфологические и цитохимические критерии, но в ней больше вариантов.

В практическом отношении более важен не вариант, а цитологическая форма острых лейкозов. Исходя из особенностей цитостатической терапии, в практических целях все острые лейкозы гематологи подразделяют на лимфобластные и нелимфобластные (все остальные формы острых лейкозов). При лимфобластном остром лейкозе проводится более щадящая цитостатическая терапия, а количество выздоровевших от лейкоза (особенно детей) достигает 85-90 %. При нелимфобластных острых лейкозах применяется более интенсивная полихимиотерапия с проведением повторных курсов и, несмотря на это, выздоровление достигается лишь в 50-55 % случаев.

Картина крови и костного мозга при острых лейкозах

· Эритроциты крови снижены до 1,00-1,50х10¹²/л в результате вытеснения эритроидного ростка лейкозными клетками. Концентрация гемоглобина уменьшается до 20-60 г./л за счет подавления эритроидного ростка, неусвоения витамина В₁₂ и фолиевой кислоты В_С и гемолиза эритроцитов. Формируется анемия нормо- или гиперхромная, реже - гипохромная.

· Тромбоцитопения вследствие подавления и вытеснения мегакариоцитарного ростка лейкозными клетками.

· Общие лейкоциты крови колеблются от 1,00 - 2,00 - 3,00х10⁹/л до 100,00 - 200,00 - 300,00х10⁹/л. Причем, лейкопенические формы составляют до 50 % случаев.

· Лейкоцитарная формула - в типичных случаях в крови появляются бластные клетки до 95-99 % и только 1-5 % приходится на зрелые клетки (это продукция сохраненных очагов нормального кроветворения). Явление называется «лейкемический провал» - между бластными и зрелыми клетками отсутствуют созревающие формы.

· В костном мозге преобладают бластные клетки более 5 % до тотального бластоза, эритроидный и мегакариоцитарный ростки резко сужены.

· Цитохимическое исследование крови используется для дифференциальной диагностики отдельных форм острых лейкозов.

· Иммунофлюоресцентное исследование крови и костного мозга проводится в дополнение к цитохимическому с целью разграничения отдельных форм острых лейкозов.

· Цитогенетическое исследование назначается с той же целью.

Хронические лейкозы

Хронические лейкозы делят на миелопролиферативные и лимфопролиферативные опухоли.

Миелопролиферативные опухоли. Под этим собирательным названием понимается группа хронических лейкозов, которые возникают на уровне ранних предшественников миелопоэза.

Потомство миелопоэза включает в себя гранулоциты, моноциты, эритрокариоциты и мегакариоциты. Все это потомство может принадлежать опухолевому клону. Но в большинстве случаев безграничная пролиферация касается преимущественно одного или двух ростков. Если отмечается 3_х ростковое повреждение пролиферации, то говорят о панмиелозе.

Основные заболевания этой группы - хронический миелолейкоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз, сублейкемический лейкоз.

Хронический миелолейкоз. При хроническом миелолейкозе торможение дифференцировки устанавливается на уровне созревающих гранулоцитов. Поэтому субстрат опухоли представлен зрелыми нейтрофилами, метамиелоцитами, миелоцитами, промиелоцитами, миелобластами (в малом количестве).

Картина крови и костного мозга

· Красная кровь. Ее изменения не характерны. Часто в начале заболевания красная кровь сохраняет нормальный состав, только позднее появляется анемия (при прогрессировании процесса) за счет снижения количества гемоглобина и эритроцитов. Причем, многие авторы считают, что снижение гемоглобина и эритроцитов происходит за счет вытеснения эритроидного ростка опухолью, гиперактивности селезенки и гемолиза в результате укорочения жизни эритроцитов.

· Тромбоциты. Количество в 1 литре крови в пределах нормы или увеличено. Тромбоцитопения может быть в терминальную стадию или в результате лечения химиопрепаратами.

· Общие лейкоциты крови. Как правило, увеличены до 200,00 - 400,00х10⁹/л, иногда до 800,00 - 1000, - х10⁹/л.

· Лейкоцитарная формула. Отмечается дегенеративный сдвиг влево за счет появления промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов, а также эозинофильно-базофильная ассоциация, т. е. эозинифилия и базофилия абсолютная и относительная.

· В костном мозге повышено число миелокариоцитов за счет увеличения процентного содержания промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов. Кроме того, происходит расширение мегакариоцитарного ростка.

· Цитохимические исследования. Повышена активность миелопероксидазы и содержание липидов. Уровень гликогена уменьшен вдвое от нормы, активность щелочной фосфатазы снижена.

· Цитогенетические исследования. Выявляется Ph ^` - хромосома. Это маркер лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе.

Терминальная стадия хронического миелолейкоза. Терминальная стадия хронического миелолейкоза клинически проявляется изменением всей картины болезни: быстро растет селезенка (при пункции обнаруживается высокий процент бластных клеток), беспричинно повышается температура, появляются сильные боли в костях, плотные очаги саркомного роста в коже, лимфоузлах. Новые проявления болезни связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона. Эти новые субклоны вытесняют исходный клон. Иногда болезнь дебютирует с терминальной стадии.

Картина крови.

· Красная кровь. Характерно углубление анемии.

· Тромбоциты постепенно снижаются до возникновения тромбоцитопении.

· Общие лейкоциты в ряде случаев уменьшаются до глубокой лейкопении (но не всегда).

· Лейкоцитарная формула - возможны варианты: а) «бластный криз» - нарастание содержания бластных клеток в костном мозге и в крови. Картина напоминает острый лейкоз с явлением «лейкемического провала»; б) снижение процентного содержания палочко- и сегментоядерных нейтрофилов, но увеличение процентного содержания миелобластов, промиелоцитов и миелоцитов. Резко возрастает абсолютное и относительное содержание базофилов.

Эритремия - хронический миелолейкоз с поражением по 4_м росткам: гранулоцитарному, моноцитарному, эритроидному, мегакариоцитарному. Поражение ростков идет по типу гиперплазии. В наибольшей степени поврежден эритроидный росток.

Синонимы: а) истинная полицитемия; б) болезнь Вакеза

Картина крови: панцитоз, т. е. одновременное увеличение клеточности красной и белой крови - эритроцитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитоз и лейкоцитоз.

· Красная кровь - гемоглобин повышен до 180-220 г./л, эритроциты до 6,00 - 8,00х10¹²/л, увеличение гематокрита, вязкости крови. Резко снижается СОЭ.

· Тромбоциты - увеличение свыше 1000,00х10⁹/л. Одновременно сосудистые осложнения.

· Общие лейкоциты - повышены до 9,00 - 15,00х10⁹/л. Иногда до 50,00х10⁹/л.

· Лейкоформула - а) нейтрофилез абсолютный и относительный; б) Увеличение процентного содержания ПЯН; в) относительная эозинофилия.

· Костный мозг - пунктат сильно разведен кровью. Отмечается снижение лейкоэритробластического соотношения за счет гиперплазии эритроидного ряда, увеличение абсолютных мегакариоцитов (при подсчете в камере).

· Трепанобиопсия кости - уменьшение объема жировой ткани, панмиелоз (гиперплазия всех трех ростков), увеличение размеров мегакариоцитов, усиление процесса отшнуровки тромбоцитов.

Хронический моноцитарный лейкоз - опухолевый процесс со значительным увеличением содержания моноцитарных клеток в крови и в костном мозге при нормальном или высоком лейкоцитозе.

Течение многолетнее, доброкачественное.

Проявления: стойкий абсолютный и относительный (свыше 30-40 %) моноцитоз в крови, повышенное процентное содержание моноцитов в костном мозге (свыше 30-40 %), лейкоцитоз до 15,00 - 20,00х10⁹/л, появление лизоцима (муромидазы) в крови и в моче.

В терминальную стадию развивается бластный криз по типу острого моноцитарного лейкоза.

Лимфопролиферативные опухоли - группа опухолей, которые происходят из созревающих и зрелых Т- и В-лимфоцитов.

Основные нозологические формы:

· Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).

· Парапротеинемические гемобластозы: а) множественная миелома; б) болезнь тяжелых цепей; в) болезнь Вальденстрема.

· Внекостномозговые лимфоцитарные новообразования.

· Кожные лимфоцитарные опухоли.

Хронический лимфолейкоз - опухоль кроветворной системы, субстрат которой составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Кроме того, в опухоли могут присутствовать созревающие пролимфоциты и лимфоциты.

Особенности лейкозных лимфоцитов

· Морфологическое (внешнее) сходство с лимфоцитами здорового человека. Практически невозможно по внешним признакам отличить нормальные лимфоциты от лейкозных.

· Функциональная неполноценность лейкозных лимфоцитов. Проявляется в следующем: а) неспособность к антителообразованию; б) образование антител (иммуноглобулинов) с извращенными свойствами. Последствиями являются частые микробные осложнения и иммунологические конфликты. Пример: аутоиммунная гемолитическая анемия, которая может сопровождать хронический лимфллейкоз.

· Неспособность лейкозных лимфоцитов к реакции бласттрансформации, тогда как у здорового человека лимфоциты имеют это свойство. В норме реакция бласттрансформации переводит В-лимфоциты в плазматические клетки, которые образуют иммуноглобулины и формируют гуморальный иммунный ответ. При хроническом лимфолейкозе вообще не образуются плазматические клетки и гуморальное звено иммунной защиты выпадает.

· Лейкозные клетки являются «долгожителями», тогда как срок жизни здоровых лимфоцитов ограничен.

Прогрессирование и тяжесть течения хронического лимфолейкоза. Определяется по клиническим и гематологическим критериям.

К клиническим критериям относится в первую очередь разрастание лимфоузлов и их распространение, инфильтрация лимфоидными элементами различных органов, в первую очередь селезенки и печени. Отсюда гепато- и спленомегалия. Кроме того наблюдаются различные осложнения, связанные с нарушением образования антител и извращенными свойствами иммуноглобулинов. Это разнообразные микробные осложнения и иммунологические конфликты.

Гематологические критерии (картина крови и костного мозга)

· Красная кровь. В начале заболевания изменяется мало, в дальнейшем развивается анемия. Механизм анемии: а) подавление и вытеснение эритроидного ростка; б) образование антител АТ против собственных эритроцитов.

· Тромбоциты - характерна тенденция к снижению. Тромбоцитопения появляется не сразу, но в ряде случаев может возникнуть очень рано. Механизм тромбоцитопении: а) подавление и вытеснение мегакариоцитарного ростка; б) аутоиммунное разрушение тромбоцитов и мегакариоцитов.

· Общие лейкоциты - чаще повышаются до 30,0-200,0х10⁹/л. В более редких случаях развивается лейкопения до 1,5-3,0х10⁹/л.

· Лейкоцитарная формула - прослеживается абсолютный и относительный лимфоцитоз. Относительный лимфоцитоз до 80-99 %. Среди лимфоцитов могут быть и пролимфоциты (от единичных до 5-10 %) и лимфобласты. Появление или увеличение пролимфоцитов и лимфобластов говорит об утяжелении процесса. Лейкозные лимфоциты довольно хрупкие, они часто разрушаются при приготовлении мазка. Такие разрушенные клетки называются тени Боткина-Гумпрехта. Появление в мазке теней Боткина-Гумпрехта - характерный гематологический признак хронического лимфолейкоза.

· Цитохимия крови - увеличение уровня гликогена в лейкозных лимфоцитах (гранулы).

· Костный мозг - а) увеличение объема лимфоцитарного ростка. В миелограмме их процент превышает 30 %, в тяжелых случаях - свыше 50 - 60 - 95 %; б) сужение ростков: гранулоцитарного, эритроидного, моноцитарного, мегакариоцитарного.

Парапротеинемические гемобластозы - опухоли кроветворной системы, субстратом которых являются малигнизированные лимфоциты В и плазматические клетки.

Плазматические клетки в норме являются производными лимфоцитов «В», образуются из лимфоцитов «В» в результате реакции бласттрансформации. В процессе созревания проходят стадии плазмобласта, проплазмоцита и плазмоцита. Плазматические клетки отвечают за антителообразование иммунокомпетентных иммуноглобулинов и формирование гуморального ответа. Значение плазматических клеток в синтезе иммуноглобулинов огромно. Их сравнивают с «одноклеточной железой». Увеличении концентрации гамма-глобулинов в сыворотке крови всегда идет параллельно с увеличением пролиферации плазматических клеток. В норме количество плазмоцитов в костном мозге (в миелограмме) 0,1 - 3,0 %. Увеличение их содержания наблюдается при хронических инфекциях (сифилис, туберкулез), опухолях, циррозе печени, коллагенозах и др

В норме молекула иммуноглобулина состоит из двух (2_х) тяжелых полипептидных цепей (H_цепи) с молекулярной массой ? 50000 Д; б) двух (2_х) легких полипептидных цепей (L_цепи) с молекулярной массой ? 20000 Д. Эти цепи соединены между собой дисульфидными связями. H_цепи могут быть: м г б е д. Отсюда виды иммуноглобулинов - Ig: M G A E D. L_цепи могут быть только 2_х (двух) классов: ч и л. В норме вся совокупность плазмоцитов человека неоднородна и делится на множество клонов. Клон - потомство одной клетки - родоначальницы клона. Все плазмоциты-члены одного (первого) клона синтезируют строго определенный иммуноглобулин со строго определенным набором H- и L - цепей. Плазмоциты другого (второго) клона синтезируют другой иммуноглобулин со своим набором H- и L_цепей. Плазмоциты третьего клона образуют 3_й (третий) иммуноглобулин с только ему свойственным составом по H- и L - цепям. Таким образом, в здоровом организме различные клоны плазмоцитов одновременно синтезируют до 10000 видов иммуноглобулинов, для которых характерны свои комбинации тяжелых Н- и легких L_цепей. Но каждый отдельно взятый клон синтезирует строго определенный вид иммуноглобулинов, т. е. совершенно идентичный моноклональный продукт. При парапротеинемических гемобластозах один из клонов плазмоцитов разрастается и вытесняет остальные клоны, продукция которых резко угнетается. Клетки-члены разросшегося клона продолжают синтезировать свой иммуноглобулин (так называемый моноклональный иммуноглобулин, т. е. свойственный данному клона). Таким образом, все сывороточные иммуноглобулины больного представлены единственным вариантом иммуноглобулиновых молекул, например Ig G с легкими цепями. Моноклональный иммуноглобулин, который вырабатывается при парапротеиемических гемобластозах, называется парапротеин.

Существует несколько вариантов парапротеинов. У ряда больных парапротеины не несут грубых структурных дефектов и соответствуют нормальным иммуноглобулинам одного клона. У таких больных патология заключается в том, что плазматические клетки синтезируют один вариант иммуноглобулинов вместо условных 10 000, как это бывает в норме. В других случаях образуются истинно аномальные парапротеины с различными дефектами структуры: а) синтезируются только свободные легкие L_цепи без H_цепей (такие парапротеины получили название белка Бенс-Джонса); б) образуется только половина молекулы, состоящая из одной L_цепи и одной H_цепи без дисульфидных связей; в) образование и секреция только фрагментов H_цепей различных классов иммуноглобулинов.

Классификация парапротеинемических гемобластозов

· Множественная миелома (миеломная болезнь). Субстрат опухоли состоит из плазматических клеток. Опухоль продуцирует несколько разновидностей парапротеинов, в зависимости от этого множественную миелому подразделяют на несколько иммунохимических вариантов.

· Макроглобулинемия Вальдстрема. Субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазматическими клетками и их созревающими формами. Клетки опухоли синтезируют иммуноглобулины М.

· Болезнь тяжелых цепей (БТЦ). Опухоль состоит из лимфоцитов и плазматических клеток разной степени зрелости со значительной примесью эозинофилов и ретикулярных клеток стромы костного мозга. Клетки опухоли образуют фрагменты H_цепей различных классов иммуноглобулинов. В зависимости от этого различают 4 разновидности БТЦ: г (G), б (A), м (M), д (D) - по названию Н-цепей соответствующего класса иммуноглобулинов.

· Доброкачественные парапротеинемии. В этих случаях парапротеин обнаруживается в крови практически здоровых людей.

Множественная миелома - опухоль кроветворной ткани, субстратом которой являются плазматические клетки.

Вся масса плазматических клеток при множественной миеломе есть потомство только одной клетки - предшественницы, которая подверглась опухолевой трансформации, но сохранила способность к размножению и продукции парапротеина (или параиммуноглобулина G).

Иммунохимические варианты - это варианты множественной миеломы в зависимости от класса и типа секретируемых параиммуноглобулинов. Чаще всего (приблизительно 1:1000) образуются только L_цепи без H_цепей. Данный иммунохимический вариант называется миеломой Бенс-Джонса или болезнью легких цепей.

Картина крови и костного мозга

· Красная кровь. В начале болезни изменения красной крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса развивается и прогрессирует нормохромная анемия. Иногда этот симптом является начальным и основным в клинической картине болезни.

· Тромбоциты. Их содержание в периферической крови снижается только на поздних стадиях болезни.

· Общее количество лейкоцитов. Лейкопения с ядерным сдвигом влево, значительно реже лейкоцитоз до 10, -30,0х10⁹/л.

· Лейкоцитарная формула. Иногда наблюдается омоложение белой крови в сочетании с одновременным присутствием плазматических клеток.

· Костный мозг. Световая микроскопия костного мозга является обязательным (но не основным) исследованием при подозрении на множественную миелому. В костном мозге определяются опухолевые миеломные клетки в количестве более 15 % от всех клеток пунктата. Эти клетки повторяют морфологические признаки клеток плазматического ряда и напоминают проплазмоциты. Диагноз множественной миеломы достоверен при значительном количестве миеломных клеток, появлении атипичных многоядерных плазмоцитов, обнаружении плазмобластов и многоклеточных колоний.

При биохимическом исследовании крови выявляется гиперпротеинемия до 10-12-30 г./л.

Электрофоретическое исследование белков плазмы крови производится на сывороточной электрофореграмме. Появляется узкая полоса в зоне миграции г- и б₂-глобулинов. При этом концентрация г-фракции уменьшается. Эта полоса называется М-градиент и образуется за счет миграции парапротеина G. При электрофоретическом исследовании определяют также иммунохимический вариант болезни.

Определение в моче белка Бенс-Джонса. Белок Бенс-Джонса обнаруживают в моче тогда, когда миеломные клетки способны синтезировать и секретировать только легкие полипептидные L_цепи. Такой иммунохимический вариант множественной миеломы (самый частый) называется миеломой Бенс-Джонса или болезнью легких цепей.

Белок Бенс-Джонса имеет малый молекулярный вес, следовательно легко проходят через неповрежденный почечный фильтр в мочу и могут быть определены там с помощью реакции преципитации: 10,0 мочи + 3 -4 капель 10 % CH₃ COOH +2,0 NaCl. Нагреть на водяной бане с постоянным повышением температуры. Если в моче имеется белок Бенс-Джонса, то при температуре 45-60⁰С появляется диффузное помутнение или выпадает плотный белый осадок. При нагревании до кипения осадок растворяется, а при охлаждении появляется снова.

Библиографический список

1. А.Д. Адо, В.И. Пыцкий, Г.В. Порядин, Ю.А. Владимирова // Патологическая физиология, Москва, «Триада» - Х, 2000.

2. Воробьев А.И., Дризе Н.И., Чертков И.Л. // Схема кроветворения: Пробл. Гематол., 1995, т. 1, № 1, стр. 7-13.

3. Гаврилов О.К., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. // Депрессия кроветворения, «Медицина», 1987

4. Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии, Томск, 1989.

5. Демидова Е.И. // Эритремия, М., 1993.

6. Идельсон Л.И. // Гипохромные анемии, «Медицина», 1981.

7. Козловская Л.В., Мартынова М.А. // Учебное пособие по клиническим лабораторным методам исследования (с элементами программирования) // Под ред. Акад. АМН СССР проф. Тареева Е.М., проф. Сумарокова А.В. - М., Медицина, 1975, 353 с., ил.

8. Ковалева Л.Г. // Острые лейкозы, М., «Медицина», 1981.

9. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. // Патофизиология, Томск, 2001.

10. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. // Патофизиология, Томск, 2001.

11. Патофизиология системы крови. Методическое пособие для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов // Под ред. Проф. Г.В. Порядина, М., РГМУ, 2004, с. 55.

12. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. // Регуляция эритропоэза, М., 1987.

13. «Руководство по гематологии» под ред. А.И. Воробьева, М., 1985

14. Смирнов В.М. // Физиология человека, М., 2001.

15. «Современная гематология и онкология» под ред. В.Ф. Фербенкса // Железо. Метаболизм и клинические нарушения. С. 11-58; Иммунопатология С. 58-97.

16. Токарев Ю.Н. // Наследственные анемии и гемоглобинопатии, «Медицина», 1983.