Общий метод синтеза сульфаниламидов

КУРСОВАЯ РАБОТА

По теме: Общий метод синтеза сульфаниламидов

Содержание

Введение

1. Общая характеристика

2. Получение

3. Классификация

4. Общие методы синтеза

5. Общие физические и химические свойства

5.1 Испытание на подлинность

5.2 Испытание на чистоту

5.3 Методы количественного определения

5.4 Количественное определение физико-химическими методами

6 Связь с другими науками

Заключение

Список использованной литературы

Введение

Сульфаниламиды, группа антимикробных лекарственных средств -- производных сульфаниловой кислоты. Их антибактериальные свойства обнаружены немецким учёным Г. Домагком в 1934--35. Сульфаниламидные препараты близки по химической структуре парааминобензойной кислоте (ПАБК) -- необходимому фактору роста микроорганизмов, при отсутствии которого они не могут размножаться. Основной механизм действия сульфаниламидных препаратов-- конкуренция с ПАБК за связывание с определёнными ферментами в микробной клетке. В результате соединения сульфаниламидных препаратов с ферментами бактерии теряют способность синтезировать необходимый им витамин -- фолиевую кислоту и осуществлять другие превращения веществ, которые в норме протекают с участием ПАБК. Поскольку эти ферменты обладают более высоким сродством с ПАБК, чем с сульфаниламидными препаратами терапевтический эффект достигается при достаточно больших дозах препаратов. Приём сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или досрочное прекращение лечения могут привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидных препаратов. Бактериостатический эффект сульфаниламидных распространяется на многие микроорганизмы: стрептококки, пневмококки, стафилококки, гонококки, менингококки, некоторые крупные вирусы и др. По времени нахождения в организме сульфаниламидные делят на средства короткого (стрептоцид, этазол, сульфадимезин) и длительного (сульфа-пиридазин, сульфадиметоксин) действия. Большинство Сульфаниламидных препаратов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и быстро накапливается в крови и органах в бактериостатических концентрациях. Их применяют при лечении ангины, рожистого воспаления, циститов и т. д. Фталазол, сульгин и некоторые другие сульфаниламидные препараты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и применяются при кишечных инфекциях (дизентерия и др.).

Сульфаниламидные препараты воздействуют не только на микроорганизмы, но и на организм человека. Некоторые из них (бутамид) способны снижать уровень сахара в крови, в связи с чем нашли применение при лечении диабета сахарного.

1 Общая характеристика

Лекарственные вещества этой группы являются производными амида бензолсульфокислоты:

бензолсульфокислота амид бензолсульфокислоты

По химической структуре их подразделяют на хлорпроизводные амида бензолсульфокислоты (I), производные амида сульфаниловой кислоты (II) (сульфаниламиды) и производные алкилуреидов сульфокислот (III):

I II

III

Для синтеза трех указанных групп веществ использован общий принцип, основанный на взаимодействии ароматических углеводородов с хлорангидридом серной кислоты:

HO-SO₂ Cl

Затем на сульфохлорид действуют аммиаком или аминопроизводным:

H₂N-R₁

Полученное производное амида бензолсульфокислоты лежит в основе химической структуры промежуточных продуктов синтеза сульфаниламидов. Для получения производных сульфонилмочевины его сочетают с производным мочевины:

2. Получение

Сульфаниламидные препараты (далее сульфаниламиды) являются производными n-аминобензолсульфамида (амида /сульфаниловой кислоты):

сульфаниловая кислота n - аминобензосульфамид

(амид сульфаниловой кислоты)

Общие формулы сульфаниламидов и их натриевых солей могут быть представлены следующим образом:

Сульфаниламиды отличаются друг от друга по характеру радикалов R и R₁. Большинство из них являются первичными ароматическими аминами (R₁=H). Водород в амидной группе может быть замещен радикалами (R) алифатической или гетероциклической структуры. Из нескольких десятков применяемых сульфаниламидов будут рассмотрены только некоторые, наиболее эффективные. Их классификация, химическая структура и описание представлены в таблице 1.

Амид сульфаниловой кислоты, являющийся родоначальником этой группы лекарственных веществ, был впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо. Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены лишь 27 лет спустя. В феврале 1935 г. в печати появилось сообщение венгерского ученого Домагка, которое открыло новую эру в химиотерапии. Домагк исследовал на мышах действие пронтозила, представляющего собой 4-сульфамидо-2,4-диаминоазобензол (красителя, полученного из амида сульфаниловой кислоты):

Эффект был поразительный. Все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка, после введения пронтозила остались живы, а все контрольные погибли. Работы Домагка положили начало широким исследованиям в области химиотерапевтического действия производных амида сульфаниловой кислоты. В конце 1935 г. работами супругов Трефуэль в Институте Пастера (Париж) было показано, что действие пронтозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты. Эта идея открыла путь для синтеза различных производных амида сульфаниловой кислоты и установления механизма их Антибактериального действия.

В 1935 г. О.Ю. Магидсон и М.В. Рубцов (ВНИХФИ), И.Я. Постовский (Свердловский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования сульфаниламидных препаратов. Синтезировано более 80 соединений этого ряда и установлена связь между химической структурой и противомикробным действием. Было показано, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем активности веществ с общей формулой:

где X -- Н, арил, алкил, гетероцикл.

Замена NB₂-группы в положении 4 другим радикалом (-СН₃, -ОН, -С1, -СООН и.др.) ведет к полной потере активности. Но активность сохраняется при наличии в положении 4 радикалов CONH-; R=N-; HO-NH-; (CH₃)₂N- и других, которые при гидролизе или других химических превращениях образуют свободную аминогруппу. Перемещение аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, а также введение дополнительных радикалов в бензольное ядро приводит к значительному снижению или полной потере активности сульфаниламидов.

При изучении влияния азогрупп на активность сульфаниламидов (вопреки утверждениям французских исследователей супругов Трефуэль) было доказано, что азогруппа в положении 4 придает этим соединениям более высокий терапевтический эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие годы это нашло свое подтверждение в создании сульфаниламидов пролонгированного действия. Было также установлено, что химиотерапевтическое действие сульфаниламидов усиливается при введении кислотных остатков в аминогруппу и слабоосновных заместителей в сульфамидную часть молекулы. Замещение водорода в сульфамидной группе позволило получить соединения с пониженной токсичностью и различной степенью активности. Это явилось предпосылкой для синтеза многих производных амида сульфаниловой кислоты. Проведенные теоретические исследования нашли свое практическое подтверждение. Уже через несколько месяцев после публикаций Домагка в нашей стране был разработан промышленный способ получения стрептоцида, а в последующие годы налажено производство других сульфаниламидов.

По современным представлениям механизм антибактериального действия сульфаниламидов заключается в следующем. Микроорганизмы в своем развитии синтезируют фолиевую кислоту, которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований, В химической структуре нормальной фолиевой кислоты содержится фрагмент n-аминобензойной кислоты. Однако в присутствии сульфаниламидов фермент, осуществляющий биосинтез фолиевой кислоты, вместо n-аминобензойной кислоты использует ее имитатор -- антагонист (сульфаниламидный фрагмент). В результате микроорганизм вместо фолиевой (I) синтезирует псевдофолиевую кислоту (II).

3. Классификация

Сульфаниламиды представляют собой белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха - исключением является салазопиридазин -- оранжевого цвета (табл. 1).

1.

2.

3.

4.

5.

Классификация сульфаниламидов

1. Sulfanilamide - сульфаниламид (стрептоцид)

Белый кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 164-167⁰С.

2. Sulfacetamide Sodium - сульфацемид натрия (Сульфацил-натрий) Белый кристаллический порошок без запаха

3. Sulfadimethoxine - сульфадиметоксин, белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 198-204⁰С

4. Sulfalene - сульфален, белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 174-177⁰С

5. Phtalysulfaiazole - фталилсульфатиазол (Фталазол), белый или слегка с желтоватым оттенком порошок

4. Общие методы синтеза сульфаниламидов

Сульфаниламид (стрептоцид) -- структурная основа всех сульфаниламидных препаратов. В качестве источников получения сульфаниламида используют различные органические соединения с общей формулой

Синтез сульфаниламида осуществляют по общей схеме получения амидов сульфокислот. Исходные продукты синтеза должны содержать ацилированную первичную ароматическую аминогруппу. Это позволяет предохранить ее от изменений в процессе синтеза. На последнем этапе синтеза ацилированный амин гидролизуют, получая первичный ароматический амин.

Впервые в нашей стране сульфаниламид был синтезирован О.Ю. Магидсоном и М.В. Рубцовым из ацетанилида. Известны также способы его получения из хлорбензола, форманилида, дифенилмочевины, фенилуретанов. Наиболее рациональным и экономичным является синтез сульфаниламидов из ЛГ-карбометоксисульфанилхлорида (фенилуретилансуль-фохлорида), который получают действием избытка хлорсульфоновой кислоты на N-фенилметилуретан:

N - Фенилметилуретан

N - Карбометоксисульфаниловая кислота

N - Карбометоксисульфанилохлорид

При последующем синтезе сульфаниламида (стрептоцида) действуют аммиаком. После этого уретановую группировку подвергают гидролизу:

Так получают большинство сульфаниламидов, например сульфадиметоксин:

4-амино-2,6-диметоксипримидин

N -карбометоксисульфанилохлорид

Na OH

сульфадиметоксин

Примером получения натриевых солей является синтез сульфацетамида-натрия, который осуществляют из ацилированного сульфаниламида:

(СH₃CO)₂O

N4-ацилсульфаниламид N1- ацетил-N4-ацилсульфаниламид

NaOH

Натриевая соль сульфацетамид

NaOH

Сульфацетамид натрия

Указанные схемы синтеза дают общее представление о процессах получения сульфаниламидов. Фактически они протекают гораздо сложнее, так как сопровождаются образованием различных побочных продуктов. Кроме того, в зависимости от условий синтеза могут получаться таутомеры, так как сульфаниламиды могут существовать в амидо- и имидоформах. Более 60% сульфаниламидов имеют одну или несколько полиморфных модификаций. Например, стрептоцид -- четыре, а кроме них моногидрат и два сольвата. Полиморфные формы, сольваты, гидраты образуются и видоизменяютс в зависимости от условий кристаллизации, используемых. растворителей, при сушке, измельчении и зависят от температурного режима при проведении этих процессов, а также от того, как хранятся сульфаниламиды.

5. Общие физические и химические свойства

Сульфаниламиды малорастворимы или практически нерастворимы в воде и в таких органических растворителях, как этанол, эфир, хлороформ. Сульфаниламид умеренно растворим в этаноле, а салазодин легко растворим в диметилформамиде. В ацетоне некоторые из них растворимы (сульфаниламид). Натриевые соли сульфаниламидов (сульфацетамид натрия) легко растворимы в воде и метаноле (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в других органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне).

Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена амфотерными свойствами большинства сульфаниламидов. Они проявляют основные свойства, так как в молекуле имеется ароматическая аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды, как правило, могут растворяться в кислотах с образованием солей (сильно гидролизованных в растворах):

В разведенных кислотах при комнатной температуре нерастворимы фталилсульфатиазол и салазодин, в молекулах которых атом водорода первичной аминогруппы замещен ароматическим радикалом.

Кислотные свойства у сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молекуле группы -SO₂-NH-, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого сульфаниламиды образуют с щелочами соли:

[OH] ^-

- H₂O

5.1 Испытания на подлинность

Для испытаний подлинности сульфаниламидов используют общие и частные реакции, обусловленные наличием тех или иных функциональных групп в молекулах.

Реакция образования азокрасителя. Это общая реакция не только на сульфаниламиды, но и на все соединения, содержащие в молекуле незамещенную первичную ароматическую аминогруппу. Сульфаниламиды, у которых аминогруппа замещена радикалом (фталилсульфатиазол), предварительно гидролизуют кипячением с разведенной хлороводородной кислотой. Реакция основана на образовании хлорида диазония в результате действия раствором нитрита натрия и разведенной хлороводородной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония в щелочной среде с фенолами приводит к образованию азокрасителя. Известно очень большое число азосоставляющих. ГФ рекомендует для выполнения этой реакции щелочной раствор в-нафтола:

В результате реакции появляется вишнево-красное окрашивание или образуется осадок оранжево-красного цвета. В качестве азосоставляющих может использоваться также б-нафтол (темно-фиолетовый азокраситель), хинозол (оранжевый). Азокрасители образуются также при взаимодействии с солями диазония ароматических аминов, например N-(1-нафтил)-этилендиамина. В этом случае азосочетание следует выполнять в слабокислой среде (в сильнокислой среде реакция не идет). Описаны способы идентификации, основанные на использовании роданинов для азосочетания с солями диазония сульфаниламидов (красное окрашивание).

Реакции конденсации. Как и производные n-аминобензойной кислоты, сульфаниламиды образуют в щелочной среде продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтого цвета) и в кислой среде окрашенные продукты конденсации с альдегидами типа шиффовых оснований. В качестве реактивов используют n-диметиламинобензальдегид (желтое или оранжевое окрашивание), ванилин (желтое), формальдегид (желто-оранжевое или розовое), уксуснокислый раствор фурфурола (красное или малиново-красное).

Cl

Лигниновая проба. Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых оснований является лигниновая проба, используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-желтое окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в том, что из лигнина образуются ароматические альдегиды: n-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя шиффовы основания:

+

Реакции галогенирования. Эти реакции основаны на наличии донорной группы в ароматическом ядре молекулы сульфаниламида (заместитель первого рода):

+ 2Br₂ 2HBr

Реакции галогенирования могут быть использованы как для качественного анализа (образование осадков дибром- или дийодпроизводных), так и для количественного (броматометрического, йодометрического, йодхлорометрического) определения сульфаниламидов.

Реакция обнаружения серы. Наличие серы в молекуле сульфаниламидов, как и в других содержащих серу соединениях, можно установить после окисления органической части молекулы концентрированной азотной кислотой или сплавления: с 10-кратным количеством нитрата калия до сульфат-иона. Последний затем обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

Пиролиз сульфаниламидов. При термическом разложении сульфаниламидов в сухой пробирке плавы приобретают различную окраску. Одновременно образуются газообразные продукты. Эта реакция позволяет отличать некоторые сульфаниламиды друг от друга. Так, при пиролизе сульфаниламида (стрептоцида) образуется плав фиолетового цвета и появляется запах аммиака и анилина.

Реакция с растворами солей тяжелых металлов. Ряд ионов тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), замещая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют с сульфаниламидами внутрикомплексные соединения. Нерастворимые комплексы меди (II) и кобальта (II) имеют различную окраску. Реакции следует выполнять в нейтральной среде, чтобы не допустить образования осадков гидроксидов указанных катионов.

Некоторые из этих цветных реакций могут быть, использованы для отличия сульфаниламидов друг от друга. ФС рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта при испытании на подлинность сульфадиметоксина. Образуется ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, а сульфален приобретает голубое окрашивание. Раствор сульфата меди образует с сульфаниламидом (стрептоцидом) зеленоватый с голубым оттенком осадок, с сульфацетамидом натрия -- голубовато-зеленый осадок (не изменяющийся при сфянии), с сульфадиметоксином, сульфаленом и салазодином,-- зеленого цвета осадки.

Были исследованы методом УФ-спектрофотометрии оптические характеристики продуктов взаимодействия некоторых сульфаниламидов с сульфатом меди (I) в присутствии гидроксиламина (Угрюмова Т. А.). Установлено, в частности, что сульфадиметоксин и салазодин имеют по три максимума поглощения (при 210, 245, 327 нм и 211, 255, 360 нм соответственно). Эти константы предлагаются для идентификации указанных лекарственных веществ. Анализ УФ-спектров поглощения образующихся окрашенных соединений позволил отнести происходящие взаимодействия к реакциям комплексообразования и предположить их химизм, в частности для сульфадиметоксина:

2СuSO₄ + 2NH₂OH Cu₂SO4 + N₂ + H₂SO₄ + 2H₂O

1 + Cu₂SO₄

2 + H₂SO₄

Разработаны условия использования этой реакции для фотометрического определения, а также применения сульфата меди (II) в присутствии гидроксиламина гидрохлорида для титриметрического определения, в т.ч. в присутствии продуктов гидролиза сульфаниламидов. Реакция с нитропруссидом натрия. Растворы сульфаниламидов в присутствии едких щелочей при добавлении 1%-ного раствора нитропруссида натрия и последующем подкислении минеральной кислотой образуют окрашенные в красный или красно-коричневый цвет раствор или осадок. Если заменить минеральную кислоту ледяной уксусной, то сульфадиметоксин образует телесного цвета, а сульфален -- темно-бежевый раствор. Реакции окисления. Сульфаниламиды, как и другие ароматические амины, довольно легко окисляются. Установлено, что при этом образуются окрашенные соединения, хиноидной структуры типа индофенолов. Это используется для идентификации сульфаниламидов. После их извлечения кипящей водой добавляют 3%-ный раствор пероксида водорода и 5%-ный раствор хлорида железа (III). Сульфаниламид в этих условиях приобретает коричнево-красное окрашивание, а затем выпадает осадок желто-бурого цвета. Другие сульфаниламиды также образуют окрашенные растворы и осадки. Если использовать в качестве окислителя хлорамин, то в щелочной среде при сочетании с фенолом образуются индофеноловые красители. Сульфаниламид, в частности, образует краситель синего цвета. Частные реакции на сульфаниламиды. К числу таких реакций следует отнести обнаружение (по запаху) уксусной кислоты при кислотном гидролизе сульфацетамида натрия; выделение при гидролизе фталилсульфатиазола фталевой кислоты, которую затем идентифицируют по реакции образования флуоресцеина. Для отличия натриевых солей от соответствующих сульфаниламидов выполняют реакцию на ион натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет). Сульфацетамид натрия при действии уксусной кислотой выделяет белый осадок сульфацетамида, который после высушивания должен иметь температуру плавления около 183⁰С:

+ CH3COOH

+ CH3COONa

При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат, имеющий характерный запах:

+

+

Фталилсульфатиазол при сплавлении с резорцином и каплей концентрированной серной кислоты приобретает оранжево-красное окрашивание. После охлаждения и добавления 2 мл раствора гидроксида натрия отбирают 1 каплю полученной смеси и прибавляют к 200 мл воды. Появляется желтая окраска с интенсивной зеленой флуоресценцией.

Наличие азогруппы в молекуле салазодина подтверждают реакцией гидрирования. Для этого к раствору салазодина прибавляют цинковую пыль и концентрированную хлороводородную кислоту. Окраска раствора постепенно обесцвечивается.

5.2 Испытания на чистоту

В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют рН среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Гидраты (сульфацетамид натрия), сульфаниламид, фталилсульфатиазол и салазодин подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так, по ФС во фталилсульфатиазоле определяют содержание примеси фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей осуществляют титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитрито-метрическим методом.

Для испытания на посторонние органические примеси в сульфалене и сульфадиметоксине используют ТСХ на пластинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля. Этот же метод применяют для установления степени чистоты салазодина и определения в нем допустимых количеств примесей салициловой кислоты (2%) и сульфа-пиридазина (0,5%). Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку. Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в сульфаниламиде и сульфацетамиде натрия. Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов (ГФ XI, в. 2, с. 193).

5.3 Методы количественного определения

Нитритометрия. Этот метод рекомендован НД для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

Cl

ФС рекомендует нитритометрию для количественного определения сульфаниламида, сульфацетамида натрия, сульфадиметоксина, сульфалена.

В качестве титранта используют нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии бромида-калия при 18-20⁰С или при 0-10⁰С. Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить одним из трех способов: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов (йодкрахмальная бумага) или потенциометрически.

Нейтрализация. Этот метод может быть применен для количественного определения сульфаниламидов и их солей. Он основан на способности сульфаниламидов образовывать с щелочами соли:

+ NaOH + H₂O

Поскольку образующаяся натриевая соль легко подвергается гидролизу, то результаты определения получаются заниженные. Поэтому чрезвычайно важен выбор оптимального растворителя, который следует осуществлять с учетом констант диссоциации сульфаниламидов. Сульфаниламиды с константой диссоциации 10^-7-10^-8 можно титровать в водно-ацетоновом растворе или в этаноле (индикатор тимолфталеин), а с константой диссоциации 10^-9 титруют только в неводных растворителях. Метод неводного титрования в среде диметилформамида ФС рекомендуют для определения фталил-сульфатиазола и салазодина, имеющих очень слабо выраженные кислотные свойства. Титрантом служит раствор щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий). Фталилсульфатиазол в неводной среде титруется 0,1 М раствором гидроксида натрия как двухосновная кислота:

+ 2NaOH

+ 2pO

Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде (индикатор метиловый оранжевый):

HCl + NaCl

Куприметрия. В основе метода лежит реакция взаимодействия сульфаниламидов с ионом меди (II). В качестве титранта используют 0,01-0,1 М раствор сульфата меди (II). Титруют в фосфатной или боратной буферной системе с визуальной фиксацией эквивалентной точки (ТА. Кобелева).

Броматометрия. Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов. Титруют раствором бромата калия в кислой среде в присутствии бромида калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, а при обратном титровании -- йодометрически:

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl 3Br₂ + 6KCl + 3 H₂O

+ 2Br₂ + 2 HBr

Br₂ + 2Kl l₂ + 2KBr

l₂ + 2Na2S₂O₃ 2Nal + Na₂S₄O₆

Йодхлорометрия. Как и броматометрия, метод основан на реакции галогенированя. Йодирование осуществляют с помощью титрованного раствора йодмонохлорида. Избыток последнего устанавливают йодометрически:

+2lCl + 2HCl

lCl +KL l₂+KCl

l₂+ 2Na₂S₂O₂ 2Nal + Na₂S₄O₆

Окисление и определение по сульфат-иону. Для количественного определения используют реакцию минерализации сульфаниламидов при осторожном нагревании с не содержащим примеси сульфатов 30%-ным раствором пероксида водорода в присутствии следов хлорида железа (III). В результате получается светлая, совершенно прозрачная жидкость, содержащая эквивалентное сульфаниламиду количество сульфат-ионов. Последние определяют либо гравиметрическим, либо титриметрическим методом, используя и в том, и в другом случае раствор хлорида бария.

5.4 Идентификация и количественное определение сульфаниламидов физико-химическими методами

В ФС включены способы идентификации сульфаниламидов по УФ-спектрам поглощения. Выбор этих методик основан на проведении предварительных исследований. В.Е. Чичиро, А.П. Арзамасцевым с сотрудниками унифицированы условия получения УФ-спектров 14 сульфаниламидов для их идентификации. Растворителями служили 0,1 М растворы гидроксида натрия и хлороводородной кислоты. УФ-спектры были сняты в области 210-360 нм. Установлено, что идентифицировать тот или иной сульфаниламид можно по форме УФ-спектра, удельному показателю поглощения или на основании вторых производных УФ-спектров.

Для испытания подлинности сульфаниламида ФС рекомендует измерять УФ-спектр 0,0008%-ного раствора в 0,01 М растворе гидроксида натрия. Он должен иметь максимум поглощения при 251 нм. УФ-спектр 0,015%-ного раствора сульфаниламида в 1 М растворе хлороводородной кислоты характеризуется наличием максимумов поглощения при 264 и 271 нм, минимумов поглощения при 241, 268 нм и плеча от 257 до 261 нм. УФ-спектр 0,001%-ного раствора сульфацетамида натрия имеет максимум поглощения при 256 нм и минимум -- при 227 нм, а сульфален имеет два максимума поглощения -- при 250 и 318 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия). Характерные особенности имеют УФ-спектры растворов других сульфаниламидов. Они широко применяются для идентификации и количественного спектрофото-метрического определения сульфаниламидов с использованием таких растворителей, как вода, 0,01 М и 0,002 М растворы гидроксида натрия, 0,1 М раствор хлороводородной кислоты и др. Например, в водных растворах определяют при 258 нм сульфаниламид и сульфацетамид натрия, а сульфадиметоксин спектрофотометрируют при длине волны 270 нм (растворитель 0,002 М раствор гидроксида натрия).

Для сульфалена и сульфадиметоксина ФС рекомендован способ измерения УФ-спектров поглощения щелочных растворов по сравнению с кислыми растворами той же концентрации. Такой дифференциальный УФ-спектр у сульфалена имеет один максимум поглощения при 325 нм, а у сульфадиметоксина -- один минимум поглощения при 260 нм и два максимума при 253 и 268 нм. Одновременно измеряют дифференциальные УФ-спектры кислых растворов сульфалена и сульфадиметоксина относительно щелочных. Они имеют по одному максимуму поглощения: при 289 нм - у сульфалена, при 288 нм - у сульфадиметоксина.

Характерные спектры, обусловленные наличием в молекуле азогруппы, имеют в видимой области спектра (400-600 нм) азопроизводные сульфаниламидов. Их используют для идентификации и количественной оценки. Так, салазодин идентифицируют по наличию максимума поглощения в области 457 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия).

Известны многочисленные методики фотоколориметрического определения сульфаниламидов, в т.ч. в крови и моче, основанные на цветных реакциях образования азокрасителей с использованием таких азосоставляющих, как хинозол, резорцин, продуктов диазотирования с роданинами, а также индофенольной реакции (с хлораминами, гипохлоритом натрия) и др. Для фотометрического титрования сульфаниламидов использованы сульфат меди (II) и вольфрамат натрия.

Для испытания на подлинность сульфаниламида и фталилсульфатиазола применяют ИК-спектроскопию в области 4000-400 см^-1. Идентифицируют по наличию характеристических полос поглощения ИК-спектров, которые должны совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками ИК-спектров.

6. Связь с другими науками

1. Физиологическая активность сульфаниломидов обусловлена наличием сульфанильного радикала в молекуле.

2. Перемещение аминогруппы из положения 4 в другие положения ароматического ряда приводит к полной потере физиологической активности.

3. Любое производное сульфаниломида с замещенной аминогруппой в положении 4 может быть физиологически активным лишь в том случае, если в организме может снова образоваться свободная аминогруппа.

4. Введение в ароматическое ядро дополнительных заместителей либо уничтожает, либо уменьшает физиологическую активность.

5. При введении различных радикалов в сульфамидную группу молекулы физиологическая активность может меняться в зависимости от характера радикала либо в сторону увеличения, либо уменьшения.

6. Для длительного действия существенное значение имеет наличие в молекуле метоксильных групп (почти все препараты длительного действия в отличие от препаратов непродолжительного действия имеют метоксильные группы (ОСН₃) в гетероциклическом ядре - R).

Предполагают, что метоксигруппа определяет более высокий процент связывания сульфаниломида с белками плазмы, что и обуславливает длительность действия препарата.

Механизм антимикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с n-аминобензойной кислотой (ПАБК).

Для нормальной жизнедеятельности и роста многих микроорганизмов необходима фолиева кислота, которая синтезируется в микробной клетке из ПАБК, глутаминовой кислоты и птерина.

Так как сульфаниламиды имеют близкое химическое структурное сходство с ПАБК, они препятствуют включению ее в молекулу фолиевой кислоты, занимая ее место.

Образующееся соединение, лишенное ПАБК, не может быть дальше использовано микробной клеткой в качестве питательного фермента и рост микроорганизмов приостанавливается.

Таким образом, в отличие от веществ бактерицидных или асептических, которые убивают микроорганизмы за счет денатурации их белков, сульфаниломиды обладают бактериостатическим действием, что связано с нарушением биосинтеза фолиевой кислоты - жизненно необходимого питательного комплекса для микробов, и они перестают размножаться.

Теория, положенная в основу механизма действия сульфаниломидных препаратов, привела к открытию новых антагонистов для других классов соединений, например витаминов.

Норсульфазол

Norsulfazolum

2-(n-аминобензолсульфамидо)-тиазол

С₉Н₉N₃О₂S₂ М.м. 255, 32

Как показывает строение молекулы, норсульфазол является производным сульфаниламида, у которого один атом водорода адамидной группы замещен на тиазоловое кольцо. Последнее имеет два гетероатома - серу и азот. Такие соединения отличаются малой токсичностью.

Норсульфазолу свойственны все реакции, характерные для сульфаниломидных препаратов. Специфической реакцией является реакция с раствором сульфата меди - образуется осадок грязно-фиолетового цвета. Характерна так же реакция обнаружения сульфидной серы в тиазоловом кольце с помощью пиролиза (запах сероводорода).

Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г. Подлинность препарата определяется обычными для сульфаниломидных препаратов реакциями. Специфической реакцией является цветная реакция с раствором сульфата меди - выпадает осадок желтовато-зеленоватого цвета, быстро переходящего в коричневый. Эта реакция отличает сульфадимезин от других сульфаниломидов.

Сульфадимезин

Sulfadimezinum

2-(n-Аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидин

С₁₂Н₁₄N₄О₂S М.м. 287, 33

Другой отличительной реакцией является реакция взаимодействия препарата с раствором окисленного нитропруссида натрия (фиолетовое окрашивание).

Количественное содержание препарата определяется аналогично другим сульфаниламидам.

Выпускается в порошке и в таблетках по 0,25 и 0,5 г.

Фталазол

Phthalazolum

2[n-(о-Карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо]-тиазол

С₁₇Н₁₃N₃О₅S₂ М.м.403, 40

Фталазол можно рассматривать как производное норсульфазола, у которого водород аминогруппы в положении 4 замещен на остаток фталиевой кислоты, поэтому в отличие от других препаратов фталзол дает реакцию на ароматические амины (образование азокрасителя) только после гидролиза хлороводородной кислотой. Остаток фталевой кислоты в молекуле фталазола подтверждается образованием ярко-зеленой флюоресценции раствора после сплавления препарата с резорцином в присутствии концентрированной серной кислоты и при добавлении к охлажденному плаву разбавленного раствора щелочи. В соответствии со способом получения фталазола в качестве примесей возможны фталевая кислота и норсульфазол. ГФ Х устанавливает допустимый предел свободной фталевой кислоты. Примесь норсульфазола определяется количественно методом нитритометрии. ГФ Х допускает содержание примеси норсульфазола в препарате не более 0,5%.

Количественное содержание препарата определяется методом кислотно-основного титрирования в неводных средах. В качестве неводного растворителя служит диметилформамид, нейтрализованный по тимоловому синему. Титрантом является 0,1 н. раствор гидроксила натрия в смеси метилового спи

Список использованной литературы

1. Г.А. Меленьтева, Л.А. Антонова «Фармацевтическая химия». - Москва - 1985 г.

2. В.Г. Жиряков «Органическая химия». - Москва - 1986 г.

3. В.Г. Белихов «Фармацевтическая химия». - Москва: Медпресс Инфо, 2007 г.

4. В.В. Закусов. Фармакология,2 изд., М., 1966;

5. М.Д. Машковский Лекарственные средства, 7 изд., ч. 2, М., 1972.