МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

УДК: 616.248+616.43+616.432:153.943-058.86

ВПЛИВ НЕЙРОЕНДОКРИННИХ ФАКТОРІВ НА КЛІНІКО-ЕТОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ДІТЕЙ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті

ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Каладзе Микола Миколайович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сенаторова Ганна Сергіївна,

Харківський національний медичний університет МОЗ України,

завідуюча кафедри госпітальної педіатрії;

доктор медичних наук, професор Кобець Тетяна Володимирівна,

Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідуюча кафедри пропедевтики педіатрії.

Захист дисертації відбудеться 30.05.2008 р. о 13 годин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 29.04.2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Є.П. Смуглов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) займає провідне місце серед хронічних захворювань дитячого віку. В останні роки в усьому світі, у тому числі й в Україні, відзначається неухильне зростання даної патології в структурі хронічних захворювань органів дихання [Антипкін Ю.Г., 2005; Волосовець О.П., 2007; Ласиця О.І., Охотнікова О.М., 2005; Беш Л.В., 2007; Фещенко Ю.І., 2002; Kuprys-Lipinska I., Kuna P., 2007].

Незважаючи на значні досягнення в розумінні БА, не завжди вдається домогтися бажаного контролю над перебігом захворювання. Так, за даними вітчизняних і закордонних авторів, використання базисної терапії сприяє стабілізації клініко-функціональних показників тільки в 60-80% хворих БА [Беш Л.В., 2007; Огородова Л.М., 2001; Nathan R.A., Sorknes C.A., Kosinski M., 2004]. Також продовжує зростати частота важких форм перебігу БА, що складає в дитячому віці близько 25% [Ласица О.І., Охотникова О.М, 2006; Беш Л.В., 2007].

В останні роки спостерігається значне зростання ролі психоемоційних розладів у патогенезі хронічних захворювань [Казак С.С., 2007; Tack J., Bіcchops, Sarnellі G., 2004]. Виражена тенденція до підвищення частоти і тяжкості БА у дітей різних вікових груп в значній мірі обумовлена недостатніми адаптаційними можливостями дитячого організму до тривалого впливу стресових екзо- і ендогенних факторів, першочергове значення серед яких можуть мати погіршення екологічних умов, психологічні стреси [Каганов С.Ю., 2003; Лукянова О.М.,1999; Зубаренко О.В., 2003; Мизерніцкий Ю.Л., 2004].

Центральною ланкою розвитку адаптаційних реакцій є активація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової, гіпофізарно-гонадної і нейропептидних систем, серед яких важлива роль належить ендогенній опіоідній системі [Маслов Л.М., Лишманов Ю.Б., 2004; Акмаев І.Г., 2001; Tsigos C., Chrousos G.P., 2002]. Дисбаланс нейроендокринної регуляції виступає в ролі одного з ведучих патогенетичних механізмів підтримки і прогресування БА [Каладзе М.М., 2005; Пагава К.І., Мамучишвили І.Г., 2004; Лев М.С., 2000, Baі І.R., Knіght D.A., 2005].

БА є мультифакторіальним захворюванням, у генезі якого відіграють значну роль генетична схильність, фенотипічні, а також екологічно обумовлені факторі ризику, що за певних умов може зігравати вирішальну роль у формуванні патологічного процесу [Ласиця О.І., 2005; Сенаторова Г.С., 2003].

Поведінка, як частина фенотипу, є найбільш обєктивним показником не тільки психоемоційного, але і фізіологічного стану дитячого організму, завжди має адаптивний сенс, що зберігається й в умовах патології [Самохвалов В.П., 2000; Давыдова О.Е., 2004; Манченко Н.Ю., 2001]. Детермінована генетично, поведінка контролюється на біохімічному рівні, при патологічних станах модифікація поведінки може бути обумовлена змінами в зацікавлених гормональних системах [Самохвалов В.П., 2002; Сидякин В.Г., 2000]. При цьому, особливості нейроендокринних змін і поведінки при БА у дітей і оптимізація базисної терапії в періоді загострення, з урахуванням виявлених порушень в адаптаційних системах, залишаются недостатньо вивченими.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України: "Ефективність лікування розповсюджених захворювань у дітей на різних етапах реабілітації" (шифр 02/10, № державної реєстрації 0102U006362).

Мета дослідження - виявити вплив нейроендокринних змін на клінічні та етологічні особливості бронхіальної астми у дітей з метою підвищення ефективності терапії.

Завдання дослідження

1. Вивчити особливості невербальної поведінки дітей, хворих на бронхіальну астму, і їх взаємозвязок з клініко-імунологічними характеристиками захворювання.

2. Дати оцінку змін рівнів гормонів гіпофізарно-надниркової осі й гіпофізарно-гонадної осі при бронхіальній астмі у дітей.

3. Виявити особливості динаміки в-ендорфіну у дітей, що страждають на бронхіальну астму, в залежності від періоду і ступеня тяжкості захворювання.

4. Встановити функціональну інтеграцію гормональних компонентів адаптації з в-ендорфіном і етологічними особливостями в різні періоди бронхіальної астми у дітей.

5. Дати патофізіологічне обґрунтування доцільністі використання препарату Магне-В₆ у комплексній терапії загострення, оцінити найближчі й віддалені результати його клінічної ефективності.

Обєкт дослідження: патогенетичні аспекти бронхіальної астми у дітей.

Предмет дослідження: адаптаційні реакції з урахуванням етологічних особливостей і гормональних змін при бронхіальній астмі у дітей.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, функціональні (спірографія, ЕЕГ), гормональні, імунологічні, етологічний, психологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Результати дослідження розширюють розуміння патогенетичної сутності БА у дітей, оскільки відображають зміни гормональних і нейропептидних компонентів регулюючих систем у механізмах адаптації до стресу і вплив цих змін на клінічні прояви захворювання й особливості поведінки.

У дітей, що страждають на БА, виявлені етологічні (поведінкові) особливості, що вказують на наявність стресового стану, в залежності від статі, фази і тяжкості патологічного процесу.

Вперше дана оцінка функціональної інтеграції центральних регулюючих і периферічних гормональних і негормональних компонентів адаптації до стресу у дітей, що страждають на БА, з урахуванням виявлених етологічних особливостей.

Доведено залежність стану функції зовнішнього дихання і етологічних особливостей від секреції в-ендорфіну й основних гормонів гіпофізарно-надниркової-гонадної систем, а також залежність ефективності терапії від психоемоційного стану дітей, що страждають на БА.

Вперше дано наукове обґрунтування доцільності корекції виявлених змін психоемоційного стану і дисбалансу нейроендокринних факторів у дітей з БА, шляхом включення в комплексну терапію препарата Магне-В₆.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що оцінка взаємозвязку нейроендокринних змін з етологічними особливостями у дітей, що страждають на БА, важлива при діагностиці ступеня тяжкості, прогнозу перебігу захворювання, виборі диференційованої патогенетичної терапії й оцінці її ефективності. Показано, які етологічні особливості є маркерами функціонального стану систем адаптації та нейроендокринних порушень у дітей, що страждають на БА.

Доведено, що корекція стресс-обумовлених змін у системах, що беруть участь у процесах адаптації (з використанням препарату Магне-В₆) дозволяє підвищити ефективність стандартної терапії БА у дітей.

Результати роботи впроваджені в практику пульмонологічних відділень першої дитячої міської клінічної лікарні м. Сімферополя, Республіканської дитячої клінічної лікарні, міжнародного дитячого медичного центра "Дружба" та санаторію "Лучезарний" м. Євпаторії.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, підібрана і проаналізована література, що стосується проблеми дослідження, та дало можливість сформулювати тему, актуальність і дослідницьку програму роботи. Виконано індивідуальне клінічне, функціональне обстеження, збір і підготовка біологічного матеріалу для подальшого дослідження з використанням методу імуноферментного аналізу, проведено етологічне обстеження й анкетування пацієнтів для вивчення типів ставлення до лікування. Автором самостійно проведена статистична обробка отриманих у ході дослідження даних, теоретичний аналіз і узагальнення результатів досліджень, сформульовані висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені та обговорювалися на засіданнях кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського, у матеріалах зїздів, конгресів, тезах доповідей науково-практичних конференцій: щорічні наукові читання "День науки" (Сімферополь, 2004, 2005, 2006, 2007); щорічних наукових читаннях лікарів Євпаторійського курорту "Аcta Eupatorіca" (Євпаторія, 2006, 2007); ІV, V, VІІ Республіканських Конгресах фізіотерапевтів і курортологів "Актуальні питання організації курортної справи, курортної політики і фізіотерапії Автономної республіки Крим " (Євпаторія, 2004, 2005, 2007); ІІІ, ІV Конгресу педіатрів України (Київ, 2006, 2007); науково-практичної конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 2007); науково-практичної конференції "Актуальні питання діяльності санаторно-курортних закладів у сучасних умовах", присвяченій 100-річчю заснування санаторію"Приморє" (Євпаторія, 2007); Української науково-практичної конференції "Сучасна педіатрія. Проблеми та перспективи" (Харків, 2007); Української науково-практичної конференції «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією», (Харків, 2008); VІІІ Всеукраїнської науково-практичної конференції "Актуальні питання педіатрії", присвяченої пам^?яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН, професора В.М. Сідельникова (Київ, 2006); міжнародних науково-практичних конференціях "Актуальні питання реабілітації дітей з регіонів антропогенного забруднення" (Євпаторія, 2006, 2007); VІІ Міжнародної науково-практичної конференції "Сучасні проблеми курортно-рекреаційної діяльності та технологій відновлювального лікування в умовах глобалізації" (Місхор-Ялта, 2007);

Публікації. З теми дисертації опубліковано 15 наукових праць, у тому числі: 6 статей у провідних спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України (1 без співавторів), 9 - в матеріалах зїздів, конгресів, конференцій, тезах доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 201 сторінці компютерного тексту і включають: вступ, огляд літератури, 4 розділи власних досліджень, обговорення й узагальнення одержаних результатів, висновки, практичні рекомендації, список використаних літературних джерел (168 вітчизняних і країн ближнього зарубіжжя, 70-країн дальнього зарубіжжя). Робота ілюстрована 39 таблицями і 4 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 137 дітей у віці 7-16 років, що страждають на БА. Хлопчиків було 91 (66,4 %), дівчаток - 46 (33,6 %). Середній вік обстежених дітей склав 11,66±0,19 років.

На базах Республіканської дитячої клінічної лікарні та першої дитячої клінічної лікарні м. Сімферополя було обстежено 103 дитини в періоді загострення БА, і 34 дитини в періоді ремісії БА обстежені на базах міжнародного дитячого медичного центру "Дружба" та клінічного санаторію "Лучезарний" м. Євпаторії. В періоді загострення інтермітуючий перебіг БА діагностовано у 19 (18,5 %) дітей; легкий персистуючий - у 40 (38,8%), середньотяжкий персистуючий - у 40 (38,8 %) і тяжкий персистуючий - у 4 пацієнтів (3,9 %). В періоді ремісії інтермітуюча БА була діагностована у 11 (32,3%) пацієнтів, персистуюча БА: легкого ступеня тяжкості у 16 (47,1%) дітей, середнього ступеня тяжкості - у 7 (20,6%). Контрольну групу склали 28 практично здорових дітей, співставлених за статтю та віком. Веріфікація діагнозу БА з оцінкою ступеня тяжкості проводилася на підставі даних анамнезу (частоти, тяжкості й тривалості симптомів захворювання, обмеження активності, порушення сну, частоти попередніх госпіталізацій або звертаннями за екстреною допомогою), фізикального обстеження (перкуторні й аускультативні зміни, ознаки дихальної недостатності), лабораторних і функціональних методів дослідження (компютерна спірографія) відповідно до рекомендацій Українського консенсусу з діагностики і лікуванню БА у дітей і наказу МОЗ України за № 767 від 27.12.2005 року.

Обстеження дітей проводилися в динаміці: на 3-5 добу перебування в стаціонарі чи санаторії та після курсу терапії. Вивчення функції зовнішнього дихання проводилося методом компютерної спірографії за допомогою апарату "Pneumoscope"(фірми"Jaeger", Німеччина). Визначалися найбільш інформативні показники петлі потік-об^,єм: ЖЄЛ, ФЖЄЛ, ОФВ₁, ПШВ, МОШ₂₅, МОШ₅₀, МОШ₇₅.

Клініко-етологічне обстеження складалося із безпосереднього спостереження за поведінкою і запису стандартної етограми з урахуванням діяльності візуальних каналів комунікацій: мімічної, позної, жестової і маніпулятивної активності та вокалу, а також фіксацію ознак поведінки Web-камерою із збереженням отриманих відеофайлів в електроному варіанті. Кількісний аналіз включав: а) визначення активності (рухливості) кожного каналу комунікацій із загальної кількості компонентів каналу; б) частоту кожного репрезентативного елемента каналу.

Якісний аналіз поведінки включав біологічний поведінковий контекст (згідно глоссаріям невербальної поведінки Самохвалова В.П. і Дерягиної М.А., 1987) з віднесенням кожного елемента до визначеного типу поведінки.

Для вивчення ступеня незгоди з режимом лікування використовували опитник "Відношення до лікування", розроблений О.В. Кремльовою та Г.Б. Колотовою (2003).

Для вивчення імунного статусу досліджено абсолютну і відносну кількість популяцій лімфоцитів, що несуть на поверхні наступні рецептори до антигенів: CD3, CD4, CD8, CD16 з обчисленням індексу імунорегуляції (CD4/CD8), рівня CD22 і загального ІgE у сироватці крові. CD-маркери визначали імунофлюоресцентним методом з використанням моноклональних антитіл. Визначення рівня загального ІgE проводилося методом твердофазного ІФА за допомогою тест-системи фірми"Вектор-Бест", м. Новосибірськ, Росія.

Характер адаптаційних реакцій вивчали за лейкоцитарною формулою крові (відповідно до методу Л.Х. Гаркаві й О.Б. Квакіної). За процентним вмістом лімфоцитів крові визначали тип адаптаційної реакції, з відсоткової кількості еозинофілів і моноцитів визначали рівні реактивності та ступінь напруги адаптаційних реакцій.

Оцінка функціонального стану гіпофізарно-надниркової та гіпофізарно-гонадної систем проводилася шляхом визначення в сироватці крові методом ІФА рівнів АКТГ (тест-системи "Sanguі BіoTech, Іnc." І "Bіomerіca" (USA)), ФСГ, ЛГ, ПРЛ, кортизолу, тестостерону і естрадіолу (тест-системи ТОВ "Хема-Медіка", м. Москва і "Стероидифа-кортизол-01" ЗАТ "АлкорБио", м.Санкт-Петербург). Визначення рівня в-ендорфіну проводилося методом ІФА із застосуванням тест-системи "DІAMEB", "Penіnsula Laboratorіes, Іnc.", USA.

Оцінку статевого розвитку проведено за статевою формулою для хлопчиків та для дівчаток з визначенням бала статевого розвитку за ступенем вираженості вторинних статевих ознак, з наступним порівнянням отриманого підсумованого бала статевого розвитку з нормативним для даного віку.

Функціональний стан ЦНС аналізували на підставі даних біоелектричної активності головного мозку, отриманих методом ЕЕГ з урахуванням вікових характеристик.

З огляду на психосоматичний характер змін при БА, значення психоемоційних факторів в ініціації загострень захворювання, на тлі стандартної терапії було призначено препарат Магне-В₆, по 1 таблетці 2 рази на добу дітям до12 років і по 1 таблетці 3 рази на добу дітям після 12 років, курс склав 3 тижня. В залежності від запропонованого способу корекції були сформовані наступні групи: 83 дитини із загостренням БА, що знаходилися тільки на стандартній терапії (група порівняння) і 20 дітей із загостренням БА, яким на тлі стандартної терапії було призначено препарат Магне-В₆ за описаною вище схемою. Групи були репрезентативними за віком, статтю, клінічним особливостям захворювання.

Статистична обробка даних проводилася методом варіаційної статистики і кореляційного аналізу з використанням компютерного пакета обробки даних Statіstіca v 6. (StatSoft, USA). Визначалися основні статистичні характеристики: середнє, стандартна помилка середнього і стандартне відхилення. Перевірка гіпотез про рівність двох середніх вироблялася з використанням параметричних (t-критерій Стьюдента) і непараметричних (з обчисленням парного критерію Вілкоксона і U-тесту Манна-Уїтнї) методів статистики. Для оцінки ступеня взаємозвязків проведено кореляційний аналіз з обчисленням парних коефіцієнтів кореляції (r) Спирмена (Гельман В.Я.,1999).

Результати дослідження та їх обговорення. Скарги, пов?язані з основним захворюванням, були провідними, однак, у періоді загострення відзначалася висока частота скарг астено-невротичного характеру: невротичні розлади (62,1%), підвищена стомлюваність (56,3%), зниження успішності в школі (52,4%), труднощі в спілкуванні (54,4%), астенія (33,9%). У періоді ремісії невротичні розлади спостерігалися в 32,4% дітей, підвищена стомлюваність і астенія в 26,5% і 17,6% відповідно, труднощі в спілкуванні - у 14,7% дітей. Аналіз анамнестичних даних дозволив виявити високу частоту перінатальної патології серед обстежених дітей, несприятливий перебіг вагітності й пологів відзначалося у матерів 53,3% пацієнтів. Основними тригерними факторами, що викликали загострення захворювання, були: фізичне навантаження - 72 (52,5%) дітей, психоемоційне навантаження - 58 (42,3% ) дітей, часті ГРВІ - 47 (34,6% ) дітей, вдихання різких запахів і тютюнового диму - 45 (32,8%) дітей, зміна метеоситуації - 39 (28,5% ) пацієнтів. В структурі супутньої патології у 118 (86,1%) пацієнтів відмічалася патологія ЛОР-органів. Патологічні процеси органів травлення відмічалися у 52 (37,9 %) дітей.

При аналізі даних спірографії виявлено зниження більшості показників ФЗД, що характеризували обємні та швидкісні параметри: у загостренні БА - ФЖЄЛ, ОФВ₁, МОШ₅₀, МОШ₇₅ (р<0,05); у фазі ремісії - ЖЄЛ, ОФВ₁, МОШ₂₅, МОШ₅₀ (р<0,05). При цьому, у періоді загострення показники ФЖЄЛ, МОШ₇₅ були вирогідно нижче таких у періоді ремісії (р<0,05), що свідчило про виразність дихальних порушень і гіпоксичних впливів на ЦНС.

Аналіз етологічних протоколів показав, що у всіх обстежених дітей найбільш активними були мімічний, позний і жестовий канали комунікацій. Але виявлено особливості етологічної картини при БА: у фазі загострення захворювання найбільшою активністю відрізнявся мімічний канал комунікацій (р<0,001), а найменшою - жестовий (р<0,001); у фазі ремісії БА підвищення активності жестового каналу відбувалося на тлі зниження мімічної активності (р<0,001); в обох фазах захворювання відзначалося зниження активності каналу вокалу (р<0,05). Таким чином, клінічно при БА підвищення мімічної активності відбувалося на тлі зниження жестової активності й вокалу.

Кореляційний аналіз не виявив взаємозвязку активності каналів з віком і тривалістю захворювання, але мімічна активність корелювала з тяжкістю перебігу захворювання (r=0,69; р<0,05). Підвищення відносної рухливості мімічного каналу (р<0,05), і зниження позної і маніпулятивної активності (р<0,05) відрізняло персистуючий перебіг БА від інтермітуючого. Адаптивний сенс поведінки при БА було спрямовано на збереження енергії в умовах гіпоксії.

Якісний аналіз етологічних ознак дозволив встановити, що в дітей з БА були частими еквіваленти АП (р<0,01), аутоАП (р>0,05), субмісії (р<0,05), тривоги (р<0,05), депресії (р<0,001), і зрідка відзначалися ознаки ДП (р<0,01), зміщеної активності (р<0,05), груминга (р<0,05). Більша частота елементів АП (р<0,05), депресивного стану (р<0,001) і зниження груминга (р<0,05) була більш виражена при загостренні БА і слугувала етологічним маркером персистуючого перебігу захворювання. При цьому, більш часті елементи АП і субмісії поєднувались з посиленням депресивних проявів. Дані зміни на тлі зниження вокалу відображали, на нашу думку, значний рівень психоемоціонального напруження у дітей з БА, як слідство порушення комунікацій, і являлися маркерами стресового стану. Еквиваленти АП вірогідно частіше (р<0,05) реєструвалися у хлопчиків (з частотою при загостренні 0,95, при ремісії 0,56), ніж у дівчаток (відповідно 0,6 и 0,3). Ознаки аутоАП вірогідно частіше (р<0,001) реєструвалися у дівчат (з частотою при загостренні й ремісії 0,2), ніж у хлопчиків (з частотою 0,06-0,07). Ознаки субмісії однаково частіше зустрічалися як у хлопчиків (0,76), так і у дівчаток (0,72) в періоді загострення; в періоді ремісії елементи субмісії вірогідно частіше відзначалися у дівчаток (0,93), ніж у хлопчиків (0,49). Прямі кореляційні взаємозв?язки статі з АП (r=0,36 p<0,01), статі з елементами депресії (r=0,25 p<0,05) і зворотний взаємозв?язок статі з аутоАП (r=-0,52 p<0,001) і з грумингом (r=-0,44 p<0,001) підтверджували вищеназвані особливості. Таким чином, прояви АП і депресії, як слідство психоемоціональної напруги, були більш властиві хлопчикам, що страждали на БА. Більша частота грумингу, як буфера АП, у дівчаток свідчила про більш виражені адаптаційні можливості та являлася сприятливим етологічним маркером.

На основі етологічного аналізу визначена головна типологія поведінки при БА у дітей: АП з елементами субмісії, аутоАП, соматогенної депресії. Ведучим профілем поведінки при інтермітуючій БА була АП з елементами субмісії та зміщеної активності, при персистуючій БА - АП з елементами субмісії, соматогенної депресії та аутоАП.

Виявлені кореляційні взаємозвязки показників ФЗД з етологічними особливостями, значно вокалу з МОШ₅₀ (r=0,46;р<0,05), тривоги з ФЖЄЛ (r=-0,42;р<0,05), груминга з ФЖЄЛ (r=0,38;р<0,05), ПШВ (r=0,62;р<0,01), МОШ₅₀(r=0,39;р<0,05) і МОШ₇₅ (r=0,41;р<0,05), свідчили про головну роль гіпоксії в розвитку стресу. Зниження бронхіальної прохідності вело до розвитку гіпоксії ЦНС і дезинтеграцї центрів, що контролюють поведінку. Аналіз біоелектричної активності головного мозку констатував неспецифічні легкі й помірні зміни у 76,6% дітей, хворих на БА, у вигляді дисфункції діенцефально-стволових структур мозку зі зниженням б-індексу, амплітуди базового ритму, наявності патологічних хвиль и- і ?-діапазону.

Вивчення ставлення пацієнтів до терапії виявило незгоду з режимом лікування у 89,3% дітей у періоді загострення і у 67,6% дітей у періоді ремісії БА, що виявлялося значно частіше різними мотиваціями на відхилення від стандартної медикаментозної терапії, чим поведінково вираженими відхиленнями від даної терапії (р<0,001). Останні типи реакцій відповідали більш тяжкому перебігу БА.

Аналіз імунологічної реактивності виявив односпрямовані зміни показників клітинної й гуморальної ланок імунітету у дітей в обох фазах БА, більш виражені в періоді загострення захворювання. Дані зміни характеризувалися зниженням абсолютних показників СD3 (р<0,001), і субпопуляцій Т-лімфоцитів: СD4 (р<0,001- у загостренні, р<0,01 - у ремісії), СD8 (р<0,001 - у загостренні, р<0,05 - у ремісії), СD16 (р<0,001) у порівнянні з контролем. Зміни гуморальної ланки імунітету виражалися в підвищенні рівня загального Іg Е в обох фазах захворювання (р<0,001).

Дизадаптаційні реакції за Гаркаві виявлені у 54,7% пацієнтів. Найбільш висока питома вага патологічних реакцій адаптації відзначилася в періоді загострення БА: переактивації-23,3% і стресу - 15,5%. У ремісії захворювання дані види реакцій становили: переактивації - 8,8%, що в 2,6 рази менше в порівнянні із загостренням, і стресу - 5,9%, що в 2,6 рази менше, ніж у періоді загострення.

Аналіз функціонального стану гіпофізарно-надниркової системи у дітей з БА виявив різнонаправлені зміни в різні періоди захворювання. У фазу загострення відзначалося підвищення рівня АКТГ у сироватці крові до 54,38±7,67 пг/мл (р<0,05), що свідчило про підвищену функціональну активність гіпофіза внаслідок стресового навантаження. Однак, дані зміни супроводжувалися зниженням рівня кортизолу до 170,21±18,16 нмоль/л (р<0,001). При цьому реакція гіпофізарно-надниркової системи, з підвищенням рівня АКТГ, при інтермітуючій БА, була незначною; при персистуючому перебігу захворювання відзначалося вірогідне підвищення рівня АКТГ (р<0,05) при легкому ступені тяжкості та його зниження при середньо-тяжкому і тяжкому (р<0,05). Аналіз залежності рівня кортизолу від ступеня тяжкості БА дозволив встановити вірогідне зниження даного показника при персистуючій БА в порівнянні з контролем (р<0,05), що свидчило про недостатній адаптаційний потенціал у дітей з персистуючим перебігом БА (табл.1).

Таблиця 1

Гормональні показники при БА різного ступеня тяжкості, (М±m)

Примітка: * - р<0,05, вірогідність відмінностей між досліджуваними групами ^?- р<0,05, ^??-р<0,001, вірогідність відмінностей у порівнянні з групою контролю.

У фазі ремісії БА рівень кортизолу, що перевищував у 2 рази аналогічний показник у здорових дітей (р<0,001), поєднувався зі зниженим рівнем АКТГ (р<0,05). Гіперкортизолемія в періоді ремісії носила компенсаторний характер. Відсутність кореляційних звязків між рівнем АКТГ і кортизолом в обох фазах захворювання свідчила про порушення внутрішнього механізму регуляції активності гіпофізарно-надниркової системи і глибині нейроендокринного дисбалансу при даній патології (у здорових дітей дані показники звязані зворотним кореляційним звязком (r=-0,52; р<0,05)).

Особливості реакції ендогенної опіоідної системи при БА залежали від періоду захворювання. При загостренні БА виявлено збільшення рівня в-ендорфіну до 1,32±0,44 нг/мл, що в 4,5 рази вище показника в групі контролю (р<0,05). Відзначено недостатню реакцію ендорфінової системи, що може спричинювати хронізацію стресу в даних пацієнтів. У фазі ремісії рівень в-ендорфіну практично не відрізнявся від показника здорових дітей і складав 0,30±0,01нг/мл (р>0,05). Найбільш високі рівні в-ендорфіну відзначалися при середньо-тяжкому і тяжкому перебігу захворювання (р<0,05), підвищення даного нейропептида при інтермітуючій БА було невираженим, але вірогідним (р<0,001). Виявлено статевий дизморфізм реактивності системи опіоідів: значно більш високий рівень в-ендорфіну у хлопчиків (1,65±0,59нг/мл) у порівнянні з показником дівчаток (0,41±0,05нг/мл, р<0,001), що свідчило про значно більш виражену стресову реакцію у хлопчиків. Прямий взаємозвязок між рівнем в-ендорфіну і кортизолом сироватки крові (r=0,43, р<0,01 ) при БА у дітей, що підсилювався в фазу загострення (r=0,605, р<0,05), свідчив про збереження регулюючої ролі ендорфінової системи на продукцію кортизолу в умовах стресу і компенсаторне підвищення нейропептида на тлі недостатньої реакції кори надниркових залоз. Кореляційні звязки між в-ендорфіном і ПШВ (r=-0,67; р<0,001), ФЖЄЛ (r=-0,35; р<0,01), МОШ₅₀ (r=-0,44; р<0,05) свідчили про реакцію опіоідної системи на гіпоксічний стрес при БА.

Статеві розбіжності реактивності ендогенної опіоідної системи у дітей з БА поєднувалися зі зміною гормональних показників гіпофізарно-гонадного комплексу, досліджуваних в залежності від віку: 8-11 років - препубертатний період, 12-16 років -пубертатний період. Виявлені зміни виражалися в підвищенні рівня гіпофізарних гормонів у періоді загострення БА: ФСГ мав тенденцію до підвищення у хлопчиків і дівчаток, ЛГ переважно підвищувався у дівчаток (р<0,05). У фазі ремісії зберігалася тенденція до підвищення рівня ФСГ у хлопчиків і дівчаток, зниження рівня ЛГ було вірогідне в групі дівчаток (р<0,05). Виявлено підвищення рівня ПРЛ в періоді ремісії БА, вірогідне у хлопчиків 12-16 років (507,30±26,67мМе/л, р<0,05). Високі показники ПРЛ в періоді ремісії поряд з компенсаторною гіперкортизолемією свідчили про підвищення адаптаційного потенціалу у дітей в періоді ремісії БА. Відзначалася зміна рівня статевоспецифічних стероїдів: зниження тестостерону у хлопчиків (р<0,05) в обох фазах захворювання і підвищення даного гормону у дівчаток (р<0,001) обох вікових груп; підвищення естрадіола у хлопчиків 12-16 років у періоді загострення (р<0,05) і його зниження в тій же віковій групі дівчат в обох фазах захворювання (р<0,001). Таким чином, в гіпофізарно-гонадному комплексі також виявлені порушення взаємозвязків центральних регулюючих гормонів і статевих стероїдів. На основі оцінки вторинних статевих ознак виявлено порушення статевого розвитку у вигляді затримки темпів статевого розвитку у 9,8% хлопчиків і у 8,9% дівчат, що не перевищувало середньопопуляційний рівень даної девіації. Зміна рівня статевих гормонів у дітей з БА в більшості випадків не супроводжувалася відповідною реакцією органів-мішеней і свідчила про включення даних гормонів у процеси нейроендокриной регуляції організму. Кореляційні звязки АКТГ і ЛГ (r=0,49, р<0,05), АКТГ і естрадіолу (r=-0,38 р<0,05), ПРЛ і кортизолу (r=0,45, р<0,01), в-ендорфіну і ФСГ (r=-0,49, р<0,05) підтверджували дані висновки. Виявлено зворотні взаємозвязки тяжкості БА з рівнем ФСГ (r=-0,36; р<0,05) і рівнем ПРЛ (r=-0,74; р<0,05), але прямий - з рівнем тестостерону (r=0,37; р<0,05). Таким чином, зі зростанням ступеня тяжкості БА збільшувалася вираженість гормонального дисбалансу, що проявлялося слабкою реакцією ФСГ і ПРЛ і свідчило про неспроможність адаптаційного потенціалу на гіпофізарному рівні. Підвищення рівня тестостерону, фізіологічно тісно звязаного з кортизолом, мало компенсаторне значення при гипокортизолемії в періоді загострення. Недостатня реакція ФСГ при тяжкому перебігу захворювання, при більш значній ролі ФСГ у пубертатному періоді у хлопчиків, почасти пояснювала більш високий рівень у них в-ендорфіну, що мало компенсаторний характер. Кореляційні взаємозвязки гормонів з показниками імунітету свідчили про системний характер стресу і порушення адаптації. Виявлено зворотні кореляційні звязки АКТГ з відносною кількістю СD22 (r=-0,39; р<0,05), і в-ендорфіну з відносною кількістю СD16 (r=-0,38; р<0,05), однак дані взаємини відрізнялися від такових у нормально функціонуючому організмі. У періоді загострення рівні ФСГ і ПРЛ були повязані зворотним кореляційним звязком з відносною кількістю СD4 (відповідно r=-0,72; р<0,01 для ФСГ і r=-0,59; р<0,05 для ПРЛ), а абсолютна і відносна кількість СD16 була звязана зворотним кореляційним звязком з рівнем ЛГ (r=-0,52; р<0,05). Таким чином, пригнічення імунітету при БА супроводжувалося закономірною реакцією гормонів гіпофізарного рівня.

Численні кореляційні звязки етологічних ознак, показників ФЗД, гіпофізарних і периферичних гормонів свідчили про їх функціональну інтеграцію в механізмах психосоматичних і адаптаційних реакцій. Виявлені кореляційні звязки кортизолу з ознаками депресії (r=-0,48;р<0,05), в-ендорфіну з ознаками тривоги (r=0,43; р<0,05), ФСГ і АКТГ з ознаками депресії (r=0,47; р<0,05, r=0,51; р<0,05,) ЛГ із вокалом (r=0,49; р<0,05), ПРЛ із маніпуляціями (r=0,54; р<0,01) та мімікою (r=-0,71; р<0,05), естрадіола з мімікою (r=-0,71; <0,05). Етологічні ознаки були маркерами нейроендокринних змін в організмі хворих на БА. Активація мімічного компоненту поведінки була пов?язана не тільки з участю серединих структур мозку: зворотний кореляційний звязок міміки з кортизолом (r=-0,52; р<0,05) і прямий кореляційний звязок жесту з кортизолом (r=0,64; р<0,05) і вокалу з кортизолом (r=0,62; р<0,05) свідчили про вплив основного периферичного гормону адаптації на прояви моторики і взаємовідношення каналів комунікацій в умовах плину основного захворювання. Підвищення активності мімічного каналу в періоді загострення БА як прояв харчової поведінки обумовлено виснаженням функціональної активності кори надниркових залоз у наслідок тривалого і багаторазового стресового подразнення.

З огляду на провідну роль стану регулюючих центрів у патогенезі психосоматичних реакцій і системний характер виявлених змін за типом стресової реакції при загостреннях БА, нами запропоновано включення метаболічної антистресової терапії препаратом Магне-В₆ у стандартний комплекс лікування загострення БА. В основній групі, що одержувала препарат Магне-В₆ на тлі стандартної терапії, вірогідно зменшувалися скарги астено-невротичного характеру (р<0,05). Динаміка показників ФЗД характеризувалася нормалізацією як обємних, так і швидкісних параметрів в основній групі, тоді як у групі порівняння ПШВ, МОШ₅₀, МОШ₇₅ залишалися вірогідно зниженимі після курсу терапії (р<0,05). Динаміка етологічніх особливостей відрізнялася в основній групі достовірним зниженням активності мімічного і позного каналів (р<0,05) і зростанням активності жестового каналу і вокалу (р<0,05), що свідчило про вихід із загострення і зниження психоемоційної напруги. У групі порівняння дані зміни не носили вірогідного характеру. В основній групі відзначалося поліпшення психоемоційного стану у вигляді зниження проявів АП, тривоги, депресії, зміщеної активності й підвищення груминга та ДП (р<0,05). У групі порівняння спостерігалася тенденція до посилення ознак АП, тривоги, зміщеної активності, частота груминга практично не змінювалася в ході лікування, частота субмісії збільшувалася (р<0,05). Таким чином, використання тільки стандартної терапії несприяло виходу зі стресу у дітей з БА.

Динаміка біоелектричної активності головного мозку тільки в основній групі мала позитивну спрямованість, що виражалася в тенденції до стабілізації базового ритму.

В основній групі відзначено позитивний вплив призначеної терапії на показаники клітинного імунітету (зростання абсолютної кількості СD4, СD8, СD16). Дані зміни були обумовлені позитивним впливом на нейроендокринні фактори, функціонально тісно повґязані з компонентами імуної системи.

Динаміка реакцій адаптації в основній групі відображала зниження стресового стану у дітей, хворих на БА. За даними лейкоцитарних формул крові відзначалося зниження напруження адаптаційних реакцій, зменшення відсотку патологічних реакцій адаптації з повним зникненням реакцій стресу, тоді як у групі порівняння частота реакцій стресу зросла з 15,8% до16,7%, зменшувався ІА.

Змінення нейроендокринних показників у ході терапії було односпрямованим в обох групах, але більш вираженим в основній групі для центральних компонентів: зниження в-ендорфіну в основній групі до 0,24±0,02 нг/мл проти 0,39±0,13 нг/мл в групі порівняння і зниження АКТГ до11,60±3,28 пг/мл проти 15,59±3,99 пг/мл в групі порівняння. Збереження високого рівня в -ендорфіну у дітей групи порівняння відображало хронізацію стресового стану. В обох группах збільшувався рівень кортизолу (р<0,05).

Змінення стану гіпофізарно-гонадного комплексу в ході терапії виражалося у переважній динаміці центральних компонентів: зниженні ФСГ і ЛГ в обох групах (р<0,05), тенденції до підвищення рівня ПРЛ в основній групі, що трактувалося як підвищення адаптаційного потенціалу. При цьому, рівень ЛГ у групі порівняння залишався вірогідно високим у порівнянні з контролем, що свідчило про збереження стрес-реакції у даних дітей. Змінення рівня статевих стероїдів проявлялося тенденцією до зниження тестостерону і підвищення рівня естрадіолу, що не носило вірогідного характеру.

Ефективність проведеної терапії визначалася за даними катамнезу в амбулаторних умовах, у 20 дітей основної групи і 21 дитини групи порівняння, на підставі оцінки таких параметрів, як кратність загострень протягом 3-х і 6 місяців, кількість екстрених госпіталізацій, тривалість ремісії після виписки дітей зі стаціонару. В основній групі кількість загострень і звязаних з ними госпіталізацій було вірогідно нижче, ніж у групі порівняння (р<0,05, р<0,001). Середня тривалість ремісії в основній групі склала 2,12±0,2 місяців, тоді як у групі порівняння лише 1,38±0,17 місяців (р<0,01). В основній групі через 6 місяців після курсу антистресової терапії відзначалася стійкість досягнутих змін етологічних ознак з більш частими елементами грумингу і ДП, що мали позитивне комунікативне значення (р<0,05), у відмінності від етологічних ознак групи порівняння, у якій ми спостерігали високу частоту елементів АП, депресівного стану, проявів субмісії, тривоги і подальше зниження грумингу (р<0,05).

ВИСНОВКИ

В дисертації представлене теоретичне узагальнення і рішення актуальної наукової проблеми з вивчення клініко-етологічних та нейроендокринних особливостей, їх взаємовідносин у різні періоди перебігу БА у дітей. На підставі отриманих даних встановлено необхідність використовування комплексного підходу для підвищення ефективності стандартної терапії БА у дітей.

1. У дітей з бронхіальною астмою етологічні особливості характеризувалися неузгодженістю каналів комунікацій, що залежало від періоду захворювання, з головною типологією у вигляді АП з елементами субмісії, аутоАП, соматогенної депресії, частота проявів яких залежала від статі, ступеня тяжкості й періоду захворювання.

2. У дітей з бронхіальною астмою етологічні особливості відображали порушення комунікацій і наявність психоемоційної перенапруги, більш виражені в періоді загострення, що супроводжувалось збільшенням відсотка патологічних реакцій адаптації, депресією клітинної ланки імунологічної реактивності із зниженням СD3 (р<0,01), СD4 (р<0,001), СD8 (р<0,05), СD16 (р<0,001), які знаходились в тісних кореляційних взаємозвязках з етологічними ознаками.

3. У дітей з бронхіальною астмою порушення активності гіпофізарно-надниркової ланки адаптації в періоді загострення носили стресіндукований характер з підвищенням гіпофізарного компоненту на тлі недостатньої реакції периферичного гормону адаптації, рівень якого знижувався при зростанні ступеня тяжкості, що свідчило про наявність регуляторного дисбалансу.

4. Змінення активності основних регулюючих і периферичних гормонів гіпофізарно-гонадной осі в періоді загострення носило стресіндукований характер і виражалося в підвищенні гіпофізарних гормонів (ЛГ, переважно у дівчаток, та ФСГ) на тлі недостатньої реакції периферичних гормонів адаптації (тестостерону - переважно у хлопчиків, естрадіолу - переважно у дівчаток) і ПРЛ, що свідчило про значну напруженість адаптаційних реакцій і зниження резервних можливостей органів-мішеней в умовах хронічної гіпоксії; зворотна динаміка гормональних компонентів у періоді ремісії захворювання свідчила про зниження проявів стресу у дітей.

5. У дітей з бронхіальною астмою виявлено стресіндуковане підвищення рівня в-ендорфіну (у 4,5 рази) в періоді загострення БА, більш виражене у хлопчиків у порівнянні з дівчатками, зростаюче пропорційно тяжкості перебігу захворювання, з найбільшою реакцією при середньо-тяжкому і тяжкому перебігу персистуючої бронхіальної астми, за наявності кореляційних звязків в-ендорфіну з кортизолом, що свідчило про модулюючий вплив даного нейропептида на гіпофізарно-надниркову вісь.

6. Кореляційні звязки компонентів гіпофізарно-наднирково-гонадної осі, в-ендорфіну і етологічних ознак характеризували особливості взаємовідносин каналів комунікацій в різні періоди бронхіальної астми, високу частоту проявів субмісії, тривоги, агресії, депресії, асоціюємих зі зміненням гормонального фону, при цьому підвищення рівнів АКТГ, ЛГ, в-ендорфіну і зниження кортизолу, ПРЛ, естрадіолу негативно позначалося на комунікативних ознаках.

7. Використання препарату Магне-В₆, на тлі стандартної терапії в періоді загострення бронхіальної астми, сприяло поліпшенню параметрів ФЗД, нормалізації нейроендокринних порушень, що виражалося в зниженні рівнів АКТГ, гонадотропних гормонів, в-ендорфіну і підвищенні рівня кортизолу, СD4, СD8, СD16, збільшенні відсотку фізіологічних антистресорних адаптаційних реакцій, поліпшенні психоемоційного стану дітей за етологічними ознаками зі зниженням проявів АП, тривоги, депресії та збільшенням ознак комуникативної напрямкі .

8. Віддалені результати терапії періоду загострення свідчили про поступове зростання хронічної психоемоційної напруги та поступове зниження лікувального ефекту через 6 місяців після лікування, за наявності етологічних ознак, що потребувало продовження антистресової терапії в періоді ремісії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У дітей з бронхіальною астмою необхідно проведення етологічного моніторингу для виявлення психоемоційної напруги з метою прогнозування перебігу захворювання і диференційованого призначення антистресової терапії.

2. При загостренні БА у дітей з метою ліквідації стресового стану рекомендується додаткове призначення до стандартної терапії препарату Магне-В₆, по1 таблетці 2-3 рази на добу (у залежності від віку) протягом не менш 3-х тижнів.

3. У періоді ремісії бронхіальної астми при наявності етологічних ознак агресивної поведінки, тривоги, депресії рекомендовано на тлі стандартної терапії призначати препарат Магне-В₆ курсом не менш 1 місяця.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Каладзе Н.Н., Мурадосилова Л.И. Взаимосвязь некоторых показателей адаптации и иммунитета при обострениях бронхиальной астмы// Вестник физиотерапии и курортологии.- 2007.- №1.- С.13-16 (Участь у клінічних дослідженнях, аналіз даних, висновки).

2. Каладзе Н.Н., Мурадосилова Л.И. Клинико-этологические особенности бронхиальной астмы у детей в различные периоды заболевания// Вестник физиотерапии и курортологии.- 2007.- №2.- С.10-13. (Участь у плануванні клінічних досліджень, збір, підготовка, аналіз та узагальнення даних, висновки).

3. Каладзе М.М., Мурадосілова Л.І. Вплив нейроендокринних факторів на статевий розвіток дівчаток, що страждуют на бронхіальну астму// Здобутки клінічної та експеріментальної медицини.-2007.-№1.- С.104-109 (Участь у плануванні клінічних досліджень, збір, підготовка, аналіз та узагальнення даних, висновки).

4. Характеристика адаптационного потенциала организма в периоде обострения бронхиальной астмы у детей / Н.Н. Каладзе, Л.И. Мурадосилова, Е.М. Соболева, М.Л. Бабак // Здоровье ребенка. -2006.-№2.- С.20-25. (Участь у клінічних дослідженнях, аналіз даних).

5. Мурадосилова Л.И., Каладзе Н.Н. Изучение гормонов гипофизарно-гонадного комплекса у детей, страдающих бронхиальной астмой// Здоровье ребенка. - 2007.-№6(9). - С.7-11. (Участь у плануванні клінічних досліджень, збір, аналіз та узагальнення даних, висновки).

6. Мурадосилова Л.И. О роли нейроэндокринных нарушений и особенностей поведения при бронхиальной астме у детей// Вестник физиотерапии и курортологии.- 2008.- №2.- С. 96-102.

7. Мурадосилова Л.И. Этологические особенности в оценке психоэмоционального напряжения у детей, страдающих бронхиальной астмой// Вестник физиотерапии и курортологи . -2004. -№2. - С.109 (Материалы IV Конгресса физиотерапевтов и курортологов Автономной республики Крым «Актуальные вопросы организации курортного дела, курортной политики и физиотерапии», 28-29 апреля 2004 г., г.Евпатория).

8. Мурадосилова Л.И., Каладзе Н.Н. Проблема несогласия с режимом лечения у детей, страдающих бронхиальной астмой// Вестник физиотерапии и курортологи.-2005. -№2. - С.174 (Материалы V Конгресса физиотерапевтов и курортологов Автономной республики Крым «Актуальные вопросы организации курортного дела, курортной политики и физиотерапии», 14-16 апреля 2005 г., г.Евпатория). (Участь у клінічних дослідженнях, аналіз та узагальнення даних, висновки).

9. Каладзе М.М., Мурадосілова Л.І. Клініко-етологічні особливості бронхіальної астми у дітей в різні періоди захворювання// Матеріали IV конгресу педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії», 17-19 жовтня 2007 р., Київ.- За редакцією О.М. Лук?янової, Ю.Г. Антипкіна, В.Г. Майданника.- С.41-42 (Участь у клінічних дослідженнях, аналіз та узагальнення даних, висновки).

10. Мурадосилова Л.И., Каладзе Н.Н. Клинико-этологические особенности бронхиальной астмы у детей в периоде ремиссии// Матеріали VII Міжнародної науково-практичної конференції «Сучасні проблеми курортно-рекреаційної діяльності та технологій відновлювального лікування в умовах глобалізації», присвяченої 200-річчю курортів Криму», 26-28 вересня 2007р., Місхор.- С. 202-203 (Участь у клінічних дослідженнях, аналіз та узагальнення даних, висновки).

11. Особенности поведения в периоде обострения бронхиальной астмы / Н.Н . Каладзе, Л.И. Мурадосилова, Г.И. Скубенко, М.М. Згода // Материалы украинской научно-практической конференции «Сучасна педіатрия. Проблеми та перспективи», 18-19 января 2007 г., Харьков.- С. 125-126 (Участь у клінічних дослідженнях, аналіз даних, висновки).

12 Мурадосілова. Л.І., Каладзе М.М. Взаємозв?язок нейроендокринних факторів та поведінкі у дітей при загостреннях бронхіальної астми//Тези VIII Всеукраїнської науково-практичної конференціїї «Актуальні питання педіатриї», присвяченої пам?яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН, професора В.М. Сідельникова (1928-1997), м. Київ, 16-18 листопада 2006 року.- С.58 (Участь у клінічних дослідженнях, аналіз та узагальнення даних, висновки).