Министерство здравоохраненияи социального развития РФ ДВГМУ
Кафедра органической итоксикологической химии
Реферат
Химико-токсикологическийанализ лекарственных средств, производных фенотиазина
Выполнил: студент Барахова В.С.
Проверил преподаватель: Якушева Н.Ю.
Хабаровск 2010
Оглавление
Введение
1. Токсикологическое значение и метаболизм
2. Изолирование производных фенотиазинаиз биологического материала
3. Качественное обнаружение производныхфенотиазина в экстракте
4. Количественное определение производныхфенотиазина и их метаболитов
Список используемой литературы
Введение
В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаруженияфармакологической активности N-замещенных производныхфенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающихнейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным,антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.
В основе химической структуры данной группы препаратов лежитгетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероциклатиазина,конденсированного с двумя ядрами бензола (рис. 1).
/>
/>
2-Трифторметил-10- [3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил]-фенотиазина дигидрохлорид.
(По химическому строению трифтазин отличается от хлорпромазинатем, что вместо атома хлора в положении 2 фенотиазинового ядра содержит группуСF3, а в боковой цепи — ядро пиперазина, замещённое при атоме азота вположении 4 группой СН3, как у метеразина).
Препараты, производные фенотиазина, представляют собойсходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями вположении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей ифармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положениинаходится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное ипротивоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная(карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее иантиаритмическое действие./>
1. Токсикологическое значение и метаболизм
При приеме внутрь всасывается не полностью. Cmax достигаетсячерез 2-4 ч, при в/м введении — через 1-2 ч. В плазме связывается с белками на99%. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени. T1/2 составляет 15-30 ч.Экскретируется почками в основном в виде метаболитов. Токсическая концентрацияв крови — 1-2 мг/л, смертельная — 3-12 мг/л.
Препараты фенотиазинового ряда, так же как и другиепсихотропные, антигистаминные и сердечно-сосудистые средства, кроме собственнотерапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическое действие. Введениеих в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинские ошибки, бытовыеи суицидальные отравления), нередко приводит к летальным исходам. Описанобольшое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании с другимилекарственными препаратами (барбитуратами, производными изоникотиновой кислоты,имизином, антибиотиками, инсулином и др.).
Производные фенотиазина обладают кумулятивными свойствами идлительно выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина (50мг) выводится из организма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могутнаблюдаться при приемах обычных терапевтических доз.
Клиника течения отравлений производными фенотиазина вомногом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не являетсяхарактерной и специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина.Химическое исследование крови и мочи больных, а также внутренних органов ибиологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь вдиагностике отравления.
Биотрансформация производных фенотиазина идет по основнымтипам метаболизма; сульфоокисление, деметилирование, образование N-оксида, гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом,общим для всех производных фенотиазина, является сульфоксид (рис. 2)./> />
Объектами исследования на производные фенотиазинового ряда являются желудок икишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча.
В трупном материале производные фенотиазина и их метаболитысохраняются (при температуре от –20до +130С) до 3месяцев. Консервирование материала этиловым спиртом увеличивает сохраняемостьпроизводных фенотиазина в трупном материале./>
2. Изолирование производных фенотиазина из биологического
материала
По физико-химическим свойствам препараты, производные фенотиазина,представляют собой белые кристаллические порошки, растворимые илислаборастворимые в воде, хорошо растворимые в этиловом спирте (в виде солей),диэтиловом эфире и хлороформе (в виде оснований).
Изолирование аминазина, дипразина и их метаболитов рекомендуетсяпроизводить спиртом, подкисленным до рН 2,0-3,0 10% раствором щавелевойкислоты, с последующей экстракцией основания эфиром при рН 13,0 и реэкстракциейвещества в 0,5 н раствор серной кислоты (изолирование по Е.М. Саломатину).
Также изолирование производных фенотиазина можно проводитьпутем экстракции из биологического материала подкисленной водой, с последующейэкстракцией органическим растворителем (диэтиловый эфир, хлороформ) из этогораствора, подщелоченного с помощью 25% раствора аммиака.
Методы пробоподготовки мочи для определения трифтазина
1) так как производные фенотиазинов выводятся в видеглюкуронидов, то требуется гидролиз мочи (нагревают пробу в течение 30 минут сконцентрированной соляной кислотой).
2) затем экстрагируют смесью гептан-3% изопентанол для ГЖХ;бензол-диоксан-25% аммиак (60:35:5) или этилацетат-ацетон-25% аммиак в этаноле1:1 (50:45:4) для ТСХ./>
3. Качественное обнаружение производных фенотиазина вэкстракте
С растворами йодида висмута в йодиде калия ифосфорно-молибденовой кислоты производные фенотиазина дают аморфные осадки
С концентрированной серной кислотой возникает устойчивоепурпурно-красное окрашивание
С формалином и серной кислотой производные фенотиазина даютпурпурно-красное окрашивание, усиливающееся при стоянии
С концентрированной азотной кислотой возникаетпурпурно-красное окрашивание (образование сульфоксида), которое быстро исчезает(образование сульфона)
С 5% раствором золотохлористо-водородной кислоты аминазин(после 3-4 кратной обработки основания 0,1 н. раствором HCl)выделяется темно-красный аморфный осадок, переходящий через 20-50 мин. вхарактерный кристаллический осадок. Кристаллы в виде палочек и сростков из них,напоминают снопы и сфероиды. Кристаллы оптически активны (погасание косое, уголпогасания 20-300, удлинение кристаллов положительное).
С реактивами Марки и Фреде тизерцин дает синевато-краснуюокраску; окраска у других производных фенотиазина — от красной до фиолетовой.
С реактивом Манделина тизерцин дает красно-фиолетовуюокраску; дипразин дает зеленую, переходящую в пурпурную окраску. Окраска удругих производных фенотиазина — от красной до фиолетовой.
Предварительные хромогенные реакции, используя реактив Марки– красно-коричневый цвет.
2) для экспресс-определения фенотиазинов в моче используютреакцию с FNP-реактивом, который состоит из смеси водного раствора хлоридажелеза (III), хлорной кислоты (HClO4) и азотной кислоты (1:9:10). Появляющаясяокраска от розовой до сине-фиолетовой свидетельствует о присутствии фенотиазиновили их метаболитов. Определению мешают салицилаты, желчные пигменты и пр.
Более надежный способ обнаружения производных фенотиазина вэкстракте, а тем более для различения веществ друг от друга — обнаружение иразделение веществ с помощью хроматографии. Для этого на хроматографическуюпластинку наносят каплю исследуемого раствора. Нанесенное пятно подсушивают навоздухе. Рядом наносят растворы известных препаратов, производных фенотиазина(«свидетели») и вновь подсушивают пластинку. Затем пластинку вносят в камерудля хроматографии, насыщенную парами растворителя (смесь 25% раствора аммиака иэтилового спирта в соотношении 1:1, либо 25% раствора аммиака, этилацетата иацетона 4:90:45). После хроматографирования пластинку проявляют 50% раствором сернойкислоты в этиловом спирте. Затем пластинку помещают на 3-5 мин в сушильныйшкаф, нагретый до 1000С. Проявившееся пятна сравнивают с пятнами«свидетелей» или по справочным значениям Rf.
Обнаружить производные фенотиазина можно также по УФ — иИК-спектрам. Например, раствор тизерцина в этиловом спирте имеет максимумыпоглощения при длине волны 255 и 310 нм, а аминазин при 254-255 нм. Основнойметаболит — сульфоксидное производное фенотиазина имеет максимумы поглощенияпри длине волны 238-240, 273, 298 и 340 нм. Тизерцин в растворе 0,1 н. солянойкислоты имеет максимум в области 251 и 302 нм. Дипразин, растворенный в 0,01 н.растворе соляной кислоты, имеет максимумы поглощения при 249 и 300 нм;растворенный в смеси воды и этилового спирта (1:1) — 252 и 301 нм. В ИК-областиспектра основание тизерцина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при1587, 1460, 1269 и 1446 см-1; дипразин имеет пики при 1459, 1222 и757 см-1./>
4. Количественное определение производных фенотиазина и их
метаболитов
Фотоколориметрический метод определения основан на реакции сконцентрированной серной кислотой. Фотометрирование проводят при λ=508 нмв кювете 5,105; эталон сравнения — контроль реактивов. Расчет содержанияпрепаратов производится по калибровочному графику.
Спектрофотометрический метод основан на количественнойоценке поглощения растворов препаратов в ультрафиолетовой области.Ультрафиолетовый спектр снимается в диапазоне длин волн 220-400 нм на СФ-4,СФ-4а и др. при концентрации 10 мкг/мл в пересчете на основание.
По этим методикам обнаруживается 53-60% препарата,добавленного к органам. Граница обнаружения 0,2 мг, граница определения 0,5 мгпрепарата в 100 г органах.
фенотиазин метаболизм производные
Список используемой литературы:
1. Гуськова Т.А. Токсикологиялекарственных средств. – М., 2003.
2. Карпов Ю.А., Савостин А.П. Методыпробоотбора и пробоподготовки. – М., 2003.
3. Крамаренко В.Ф. Токсикологическаяхимия. – М., 1989.
4. Токсикологическая химия / подред. Т.В.Плетеневой. – М.: Изд.группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006.
5. Химико-фармацевтический журнал, №4, 2003, стр.22-24.