--PAGE_BREAK--Указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков карбоксигруппы могут быть, кроме того, заменены на группу, переводимую in vivo в карбоксигруппу, либо на отрицательно заряженную в физиологических условиях группу или указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков амино- и иминогруппы могут быть, кроме того, замещены отщепляемой in vivo группой.
Под группой, переводимой in vivo в кар-оксигруппу, имеются в виду, например, гидроксиметильная группа, этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент представляет собой предпочтительно С1-С6алканол, фенил-С1-С3алканол, С3-С9циклоалканол, при этом С5-С8циклоалканол дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, С5-С8циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода либо на необязательно замещенную С1-С3алкильной, фенил-С1-С3алкильной, фенил-С1-С3алкокси-карбонильной или С2-С6алканоильной группой иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3 алкильными группами, С4-С7 цикло-алкенол, С3-С5алкенол, фенил-С3-С5алкенол, С3-С5алкинол или фенил-С3-С5алкинол, при условии, что отсутствует связь между атомом кислорода и атомом углерода, несущим двойную либо тройную связь, С3-С8циклоалкил-С1-С3 алканол, бициклоалканол с в общей сложности 8-10 атомами углерода, который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, 1,3-дигидро-3-оксо-1-изобензфуранол или же спирт формулы Rd-СО-О-(ReCRf)-ОН, где Rd представляет собой С1-С8алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенильную либо фенил-С1-С3алкильную группу, Rе представляет собой атом водорода, С1-С3алкильную, С5-С7циклоалкильную либо фе-нильную группу и Rf представляет собой атом водорода либо С1-С3алкильную группу; под отрицательно заряженной в физиологических условиях группой имеются в виду такие группы, как тетразол-5-ильная, фенилкар-бониламинокарбонильная, трифторметилкарбо-ниламинокарбонильная, С1-С6алкилсульфонил-амино-, фенилсульфониламино-, бензилсульфо-ниламино-, трифторметилсульфониламино-, С1-С6алкилсульфониламинокарбонильная, фенил-сульфониламинокарбонильная, бензилсульфо-ниламинокарбонильная или перфтор-С1-С6 алкилсульфониламинокарбонильная группа, а под отщепляемой in vivo от имино- или аминогруппы группой имеются в виду, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как одно- либо двузамещенная атомами фтора, хлора, брома или иода, С1-С3алкильными либо С1-С3алкоксигруппами бензоильная группа, при этом заместители могут быть идентичными или разными, пиридиноильная группа или С1-С16алканоильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутаноильная, пентаноильная и гексаноильная группа, 3,3,3-трихлорпропионильная либо аллилоксикарбонильная группа, С1-С16алкоксикарбонильная либо С1-С16алкилкарбонилоксигруппа, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора либо хлора, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропок-сикарбонильная, бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентоксикарбонильная, гексоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, децилоксикарбониль-ная, ундецилоксикарбонильная, додецилокси-карбонильная, гексадецилоксикарбонильная, метилкарбонилокси-, этилкарбонилокси-,2,2,2-трихлорэтилкарбонилокси-, пропилкарбонилок-си-, изопропилкарбонилокси-, бутилкарбони-локси-, трет-бутилкарбонилокси-, пентилкарбонилокси-, гексилкарбонилокси-, октилкарбонилокси-, нонилкарбонилокси-, децилкарбонилокси-, ундецилкарбонилокси-, додецилкарбонилокси- или гексадецилкарбонилоксигруппа, фенил-С1-С6алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, фенилэтоксикарбонильная или фенилпропоксикарбонильная группа, 3-аминопропионильная группа, в которой аминогруппа является одно- либо двузамещенной С1-С6алкильными или С3-С7циклоал-кильными группами и заместители могут быть идентичными или разными, С1-С3алкилсульфо-нильная, С2-С4алкоксикарбонильная, С1-С3ал-кокси-С2-С4алкокси-С2-С4алкоксикарбонильная, Rd-CO-О-(RdCRf)-О-CO-, С1-С6алкил-СО-NН-(RgCRh)-О-СО- или С1-С6aлкил-CO-О-(RgCRh)-(RgCRh)-O-CO-группa, в которых Rd-Rf имеют значения, указанные выше, a Rg и Rh, которые могут быть идентичными или разными, представляют собой атомы водорода или С1-С3ал-кильные группы.
Кроме того, группы, указанные при расшифровке значений вышеназванных насыщенных алкильных и алкоксифрагментов, содержащих более двух атомов углерода, включают также их разветвленные изомеры, как, например, изопропильная, трет-бутильная, изобу-тильная и т.д. группа.
К предпочтительным соединениям относятся такие соединенияобщей формулы
в которой А обозначает С1-С3алкиленовую группу, В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенной карбоксигруппой, Rа обозначает R1-СО-С3-С5 циклоалкиль-ную группу, где R1 представляет собой С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой, 4-7-членную циклоалкиленилимино- либо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя C1-С3-алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алки-ламино-, N-(С1-С3алкил)-N-(карбокси-С1-С3ал-кил)амино-, карбокси-C1-С3алкиламинокарбо-нильной, N-(С1-С3алкил)-N-(карбокси-С1-С3ал-кил)аминокарбонильной, карбокси-С1-С3алкил-аминокарбониламино-, 1-(С1-С3алкил)-3-(карбо-кси-С1-С3алкил)аминокарбониламино-, 3-(С1-С3 алкил)-3-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбонил амино- либо 1,3-ди(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбониламиногруппой, замещенную гидроксигруппой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, необязательно замещенную С1-С3ал-кильной группой 5-7-членную циклоалкилени-миногруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, морфолиновую, пиперазиновую, N-(С1-С3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4- дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает R2-СХ-С3-С5циклоал-кильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3 алкок-си-, карбокси-С1-С3алкиламино- либо N-(С1-С3 алкил)карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С1-С3 алки-лимино-, С1-С3алкоксиимино-, С1-С3алкилгидра-зиновую, ди(С1-С3алкил)гидразиновую, С2-С4 алканоилгидразиновую, N-(С1-С3алкил)-С2-С4 алканоилгидразиновую или С1-С3алкилиде-новую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбоксигруппой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой С1-С3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алкано-иламино-, С1-С3алкиламино-, N-(С2-С4алка-ноил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3ал-кил)аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3ал-киламино-, N-(С2-С4алканоил)-С1-С3алкилами-но- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-диoн-5-ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную -С1-С3алкил-Y1-С1-С3алкильной, НООС- С1-С3алкил-Y1-С1-С3алкильной, тетразолил-С1 — С3алкил-Y2-, R3NR4 — или R3NR4-С1-С3алкильной группой и необязательно замещенной С1-С3алкиль- ной группой изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4-дегидро- пиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбо- нильной, карбокси-, аминокарбонильной, С1-С3 алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)ами- нокарбонильной или 4-7-членной циклоалкиле- ниминокарбонильной группой, при этом в вы шеназванных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1 — С3алкильными группами и одновременно в каж дой из указанных выше С1-С3алкиламино- карбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно заме щен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1-С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С1-С3алкил-Y1-С1-С3алкилY2-, карбокси-С1-С3алкил-Y1-С1-С3алкил-Y2-, С1-С3алкил-Y2 — или карбокси-С1-С3алкил-Y2 — группу или R3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С1-С3 алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом Y1 представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, сульфениль-ную, сульфинильную, сульфонильную, -NH-, -NH-CO-или -NH-CO-NH-группу, а Y2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, имино- либо -NH-CO-группу, причем карбонильная группа в составе -NH-CO-группы соединена с атомом азота R3NR4-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков Y1 и Y2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой, или обозначает замещенную R5NR6-группой С1-С3алкильную или С3-С5циклоал-кильную группу, где R5 представляет собой атом водорода, С1-С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкар-бонильную, фенилсульфонильную или пириди-нильную группу, а R6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу, Rb обозначает атом водорода или С1-С3 алкильную группу и Rc обозначает цианогруппу или амидиновую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой, одной либо двумя С1-С3алкильными группами, одной либо двумя С1-С8алкоксикарбонильными группами, при этом указанные выше при расшифровке значений остатков карбокси-, амино- и ими-ногруппы могут быть замещены, кроме того, отщепляемой in vivo группой, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Особенно предпочтительными являются такие соединения вышеприведенной общей формулы Iа, в которых А обозначает С1-С3алкиленовую группу, В обозначает атом кислорода, метиленовую, ими-но- или N-(С1-С3алкил)иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть замещен кар-боксигруппой, Ra обозначает замещенную в положении 1 R1-СО-группой С3-С5циклоалкиль-ную группу, где R1 представляет собой С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламино-либо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в каждой из которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой, 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С1-С3алкок-си-, карбокси-С1-С3алкиламино-, N-(С1-С3ал-кил)-N-(карбокси-С1-С3алкил)амино-, карбокси-С1-С3алкиламинокарбонильной, N-(С1-С3алкил)-N-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбонильной, карбокси-С1-С3алкиламинокарбониламино-, 1-(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1-С3алкил)аминокар-бониламино-, 3-(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбониламино- либо 1,3-ди(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбо-ниламиногруппой, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, морфолиновую, пиперазиновую, N-(С1-С3алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4-дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильнуюгруппу, или обозначает замещенную в положении 1 R2-СХ-группой С3-С5циклоалкильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероа-рильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, кар-бокси-С1-С3алкиламино- либо N-(С1-С3алкил) карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С1-С3алкилимино-, С1-С3алкоксиимино- или С1-С3алкилиденовую группу, которые соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте могут быть замещены карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной либо имидазолоновой группой С1-С3алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алка-ноиламино-, С1-С3алкиламино-, N-(С2-С4алка-ноил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил) аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкил-амино-, N-(С2-С4алканоил)-С1-С3алкиламино-либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную в положении 1 - R3NR4 — или R3NR4-С1-С3алкильной группой и пирролинокарбонильной, 2,3-дегидропиперидинокарбонильной, имидазол-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной, изоксазолидин-1-илкарбонильной или 4-7-членной циклоалкиленимино карбонильной группой, при этом в вышеназван ных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1-С3алкиламинокарбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или цикло-алкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1-С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С1-С3алкил-Y2 — или карбокси-С1-С3алкил-Y2-группу, или R3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную в положении 1 карбокси-, С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7-членную циклоалкилениминогруп-пу, при этом Y2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, имино- либо -NH-CO-группу, причем карбонильная группа в составе -NH-СО-группы соединена с атомом азота R3NR4-группы, а указанная при расшифровке значений остатка Y2 иминогруппа дополнительно может быть замещена С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой, или обозначает замещенную в положении 1 R5NR6-группой С1-С3алкильную или С3-С5 циклоалкильную группу, где R5 представляет собой атом водорода, С1-С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкар-бонильную, фенилсульфонильную или пириди-нильную группу, а R6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3 алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу, Rb обозначает С1-С3алкильную группу и Rc обозначает необязательно замещенную 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, С1-С8алко-ксикарбонильной, ацетоксиметилоксикарбо-нильной, бензилоксикарбонильной или бензо-ильной группой амидиновую группу, при этом бензоильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенным атомами фтора, хлора, брома либо иода, С1-С3алкильными или С1-С3 алкокси-группами, и заместители могут быть идентичными либо разными, их С1-С3алканоловые эфи-ры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
продолжение
--PAGE_BREAK--Наиболее предпочтительны такие соединения общей формулы I, в которых
А обозначает метиленовую группу, В обозначает атом кислорода или имино-группу,
Ra обозначает замещенную в положении 1 R1-CO-группой циклопропильную группу, где R1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в каждой из которых соответственно метильный либо этильный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино- или N-(С1-С3алкил)карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 R2-CX-группой циклопропильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, a Х представляет собой атом кислорода, С1-С3алкоксиимино- или С1-С3алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкиль-ном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С1-С2алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной или карбоксигруппой и одной- либо двумя С1-С3алкильными группами или одной, двумя либо тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а один из вышеназванных ал-кильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, N-(С2-С4алканоил)-С1-С3алкила-мино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше имида-зольными кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фениль-ное либо пиридиновое кольцо, или обозначает замещенную в положении 1 бензимидазолон-1-ильной группой С1-С2алкильную группу, при этом имидазолоновое кольцо может быть замещено необязательно замещённой карбоксигруп-пой метильной либо этильной группой, или обозначает метильную или этильную группу, замещенную в положении 1 R3NR4 — или R3NR4-С1-С3алкильной группой и-ди(С1-С3залкил)аминокарбонильной группой, изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, необязательно замещенной С1-С3алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пиперидинокарбонильной группой, при этом один алкильный фрагмент или алкильный заместитель в указанных выше группах может быть замещен карбоксигруппой, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а R4 представляет собой атом водорода, С1-С3алкил-Y2 — или карбокси-С1-С3алкил-Y2-группу илиR3 и R4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбоксигруппой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом Y2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой имино-группу, или обозначает замещенную в положении 1 R5NR6-группой С1-С2алкильную группу, где R5 представляет собой пиридинильную, фенилкарбонильную или фенилсульфонильную группу, а R6 представляет собой С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3алкильную группу, или обозначает замещенную в положении 3 атомом хлора н-пропильную группу, замещенную в положении 1 циклопентилкарбонильной группой, или обозначает замещенную в положении 1 циклопентиламиногруппой цикло-пропильную группу, замещенную у атома азота карбокси-С1-С3алкилкарбонильной группой, Rb обозначает метильную группу и Rc обозначает необязательно замещенную С1-С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилок-сикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбо-нильной, бензилоксикарбонильной либо бензо-ильной группой амидиновую группу. Предпочтительны в первую очередь такие соединения общей формулы Iа, в которых А обозначает метиленовую группу, В обозначает иминогруппу, Ra обозначает замещенную в положении 1 R1-СО-группой циклопропильную группу, где R1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в которых соответственно метильный либо этиль-ный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкил-амино- или N-(С1-С3алкил)карбокси-С1-С3алки-ламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 R2-СХ-группой циклопропильную группу, где R2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, а Х представляет собой атом кислорода, С1-С3алкоксиимино- или С1-С3алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкиль-ном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С1-С2алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено 1-3 метильными группами или замещено двумя метильными группами и одной этильной группой, при этом дополнительно один из вышеуказанных метильных или этильных заместителей одновременно может быть замещен карбокси-группой,
или обозначает метильную либо этильную группу, замещенную в положении 1 R3NR4 — или R3NR4-СН2-группой и ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, необязательно замещенной С1-С3алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пипе-ридинокарбонильной группой, при этом соответственно один алкильный фрагмент или ал-кильный заместитель в составе вышеназванных групп может быть замещен карбоксигруппой, где R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а R4 представляет собой С1-С3алкил-Y2 — или карбокси-С1-С3алкил-Y2-группу, при этом Y2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой имино-группу, Rb обозначает метильную группу и Rc обозначает необязательно замещенную С1-С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилок-сикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбо-нильной, бензилоксикарбонильной либо бензо-ильной группой амидиновую группу, при этом предпочтительными являются прежде всего те из вышеуказанных соединений общей формулы I, в которых Ra находится в положении 5, их С1-С3алканоловые эфиры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
В качестве примеров наиболее предпочтительных соединений можно назвать следующие соединения из группы, включающей (а) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазол, (б) (E/Z)-2-(4-амидинофениламинометил)1-метил-5-[1-[(пиридин-2-ил)-(карбоксиметил-оксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазол, (в) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-карбоксиэтиламино)-1-(пирролидин1-илкарбонил)этил]бензимидазол, (г) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[2-(2-карбоксиэтил)пирролидин-1-илкарбонил]циклопропил]бензимидазол,
(д) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[2-(2-карбоксиэтил)-4,5-диметилимидазол-1-илметил]бензимидазол,
(е) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметиламино)-1-(пирроли-дин-1-илкарбонил)этил]бензимидазол и
(ж) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(N-метилкарбоксиметилкарбонил-аминометил)-1-метил-1-(пирролидин-1-илкар-
бонил)этил]бензимидазол,
а также их С1-С3алканоловые эфиры, их N-(С1-С8алкоксикарбонил)-, N-бензилоксикарбо-нил- и N-бензоиламидины, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Согласно изобретению соединения общей формулы I получают по известным способам, например по следующим способам
а) Для получения соединения общей формулы I, в которой Rc представляет собой цианогруппу, циклизуют образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы II
в которой Ra, Rb, Ar, А и В имеют значения, указанные выше,
Z1 и Z2 могут быть идентичными либо разными и обозначают необязательно замещенные алкильными группами с 1-6 атомами углерода амино-, гидрокси- либо меркаптогруппы или
Z1 и Z2 вместе обозначают атом кислорода либо серы, необязательно замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода имино-группу, алкилендиокси- либо алкилендитио-группу соответственно с 2 или 3 атомами углерода.
Циклизацию целесообразно осуществлять в растворителе либо в смеси растворителей, таких как этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, монометиловый эфир гликоля, димети-ловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диме-тилформамид, тетралин или с использованием избытка ацилирующего агента, применяемого для получения соединения общей формулы II, например, в соответствующем нитриле, ангидриде, галогенангидриде кислоты, сложном эфире или амиде, например при температурах в интервале от 0 до 250°С, предпочтительно, однако, при температуре кипения реакционной смеси, необязательно в присутствии агента конденсации, такого как оксихлорид фосфора, тионил-хлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусная кислота, ангидрид уксусной кислоты, N,N-дициклогексилкарбо-диимид, или необязательно в присутствии основания, такого как этилат калия либо трет-бутилат калия. Циклизацию, однако, можно проводить и без растворителя и/или агента конденсации.
Особенно предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы получить соединение общей формулы II в реакционной смеси восстановлением соответствующего о-нитросо-единения, необязательно в присутствии карбо-новой кислоты общей формулы III
HO-CO-A-B-Ar-CN (III),
в которой Аr, А и В имеют указанные выше значения, и ацилированием образующегося при определенных условиях в реакционной смеси аминосоединения.
б) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ra обозначает R2-СХ'-С3-С5 циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, а X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп, соединение общей формулы IV
в которой Rb, Rc, Аr, А и В имеют значения, указанные выше, a Ra' представляет собой R2-СО-С3-С5циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы V Н2Х' (V) в которой X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп.
Реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол/толуол, этанол, изопропанол или ксилол, и предпочтительно в присутствии обезвоживающего агента, такого как молекулярное сито, сульфат натрия или хлорид кальция, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температурах в интервале от 50 до 100°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
в) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ra обозначает R2-СХ"-С3-С5циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, а X" представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, соединение общей формулы IV
в которой Rb, Rc, Ar, А и В имеют значения, указанные выше, a Ra' представляет собой R2-СО-С3-С5циклоалкиленовую группу, где R2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с фосфоном общей формулы VI Z3-HX" (VI)
в которой X" представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, a Z3 представляет собой трифенилфосфоновую либо ди(С1-С3алкокси)фосфоновую группу, такую как триэтоксифосфоновая группа.
Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере защитного газа в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, диэтиловый эфир или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, метилат натрия или гидрид натрия, при температурах в интервале от -25 до 50°С, предпочтительно в интервале от -15°С до комнатной температуры.
г) Для получения соединения общей формулы I, в которой Rс представляет собой амидиновую группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3алкильными группами, образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы VII.
в которой Ra, Rb, Аr, А и В имеют указанные выше значения, а Z4 представляет собой алкокси- либо аралкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигруппа, или представляет собой ал-килтио- либо аралкилтиогруппу, такую как ме-тилтио-, этилтио-, н-пропилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы VIII
H-R7NR8 (VIII),
в которой R7 и R8 могут быть идентичными либо разными и обозначают соответственно атом водорода или С1-С3алкильную группу, либо осуществляют взаимодействие с его солями.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 80°С, осуществляя при этом взаимодействие с указанным выше амином общей формулы VIII либо с соответствующей кислотно-аддитивной солью, такой как карбонат аммония или ацетат аммония.
Соединение общей формулы VII получают, например, взаимодействием соответствующего цианосоединения с соответствующим спиртом, таким как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, либо взаимодействием соответствующего амида с солью триалкилоксония, такой как тетрафторборат триэтилоксония, в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при 20°С, либо взаимодействием соответствующего нитрила с сероводородом, предпочтительно в растворителе, таком как пиридин или диметилформамид, и в присутствии основания, такого как триэтила-мин, и последующим алкилированием образовавшегося тиоамида соответствующим алкил- или аралкилгалогенидом.
д) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ra представляет собой имида-золидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3 алкильными группами, при этом одновременно алкильный заместитель может быть замещен карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой, циклизуют образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы IX
в которой Rb, Ar, А и В имеют значения, указанные выше, a Ra" представляет собой ами-нокарбониламиногруппу, замещенную в положении 3 С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкильной группой.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при 20°С.
е) Для получения соединения общей формулы I, в которой Rc представляет собой гидроксиамидиновую группу, нитрил общей формулы Х
в которой Ra, Rb, Аr, А и В имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином либо его солями.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, вода, метанол/вода, тетрагидрофуран, тетрагидрофуран/вода, диоксан или диоксан/вода, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно в интервале от 0 до 80°С.
ж) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ra содержит карбоксигруппу, a Rc имеет значения, указанные выше, или Raимеет значения, указанные выше, a Rc представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3 алкильными группами амидиновую группу, соединение общей формулы XI
в которой Rb, Ar, А и В имеют значения, указанные выше, а Ra"' и Rc' имеют значения, указанные выше для Ra и Rc соответственно, при условии, что Ra содержит группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в карбоксигруппу, a Rc имеет значения, указанные выше, или Rc представляет собой группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в необязательно замещенную гидро-ксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами амидиновую группу, a Ra имеет значения, указанные выше, переводят путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, в которой Ra содержит карбоксигруппу, a Rc имеет значения, указанные выше, или Ra имеет значения, указанные выше, a Rc представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами амидиновую группу.
В качестве группы, переводимой в карбоксигруппу, могут рассматриваться среди прочих защищенная защитной группой карбоксильная группа, в том числе ее функциональные производные, например ее незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, тиоэфиры, триметилсилиловые эфиры, ортоэфиры либо иминоэфиры, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидролиза, ее сложные эфиры с третичными спиртами, например трет-бутиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем обработки кислотой либо путем термолиза, и ее сложные эфиры с аралканолами, например бензиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидрогенолиза.
продолжение
--PAGE_BREAK--