На правах рукописиЗахаревич Вячеслав МефодьевичАНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА И ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ВЫЖИВАЕМОСТИ РЕЦИПИЕНТОВ СЕРЦА.14.00.41 – Трансплантология и искусственные органыАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 2009Работа выполнена в ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России.Н Валерий Иванович Шумаков аучный консультант: Академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук^ Официальные оппоненты: Академик РАМН, профессор, Акчурин Ренат Сулейманович доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, Саитгареев Ринат Шакирьянович профессор Доктор медицинских наук, ^ Алшибая Михаил Михайлович профессор Ведущая организация: ГУ « Российский Научный Центр Хирургии им. академика Б.В.Петровского» РАМН.^ Защита состоится «______»_____________________2009 г. в _________часов на Заседании Диссертационного Совета Д .208.055.01 при ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития по адресу: 123182, РФ, г. Москва, ул. Щукинская, д.1.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития. Авторефереат разослан «______»____________________2009 г.Ученый секретарь Диссертационного совета Д.208.055.01, доктор медицинских наук, профессор Шевченко Ольга Павловна ^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.АГ – артериальная гипертензияАД – артериальное давлениеАКШ – аорто-коронарное шунтированиеАПФ – ангиотензинпревращающий ферментБВО – бивентрикулярный обходБКА – болезнь коронарных артерийБКАПС – болезнь коронарных артерий пересаженного сердцаБПНПГ – блокада правой ножки пучка ГисаВАБК – внутриаортальная баллонная контрпульсацияВТК – ветвь тупого краяВЭМП – велоэргометрическая пробаГИ – гепатотропная инфекцияДВ – диагональная ветвьДЗЛК – давление заклинивания легочного капилляраДКМП – дилятационная кардиомиопатияДЛА – давление в легочной артерииДЛАдиаст - давление в легочной артерии диастолическоеДЛАсист – давление в легочной артерии систолическоеДЛАср – давление в легочной артерии среднееДФСУ – дисфункция синусового узлаЗМЖВ – задняя межжелудочковая ветвьЗН – злокачественные новообразованияИБС – ишемическая болезнь сердцаИК – искусственное кровообращениеИКМП – ишемическая кардиомиопатияИМ – инфаркт миокардаИМТ – индекс массы телаИО – инфекционные осложненияКА – коронарные (коронарная) артерии (артерия)КГ – коронарографияЛА – легочная артерияЛГ – легочная гипертензияЛЖ – левый желудочекЛКА – левая коронарная артерияЛПНП – липопротеиды низкой плотностиЛСС – легочно-сосудистое сопротивлениеММ – мисматч (несовпадение)МП – механическая поддержка (кровообращения)МРТ – магнитно-резонансная томографияОВ – огибающая ветвьОГО – острое гуморальное отторжениеОКО – острое клеточное отторжениеОЛЖ – обход левого желудочкаОПЖ – обход правого желудочкаОРО – острая реакция отторженияОТТС – ортотопическая трансплантация сердцаПЖ – правый желудочекПКА – правая коронарная артерияПМЖВ – передняя межжелудочковая ветвь ПНПГ – правая ножка пучка ГисаПСА – предсуществующие антителаПЦР – полимеразно-цепная реакцияСВ – сердечный выбросСД – сахарный диабетСИ – сердечный индексСН – сердечная недостаточностьСРО – стероидрезистентное отторжениеТА – трансплантационный атеросклерозТМЛР – трансмиокардиальная лазерная реваскуляризацияТПГ – транспульмональный градиентТС – трансплантация сердцаФВ – фракция выбросаФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочкаФИ ЛЖ – фракция изгнания левого желудочкаФК – функциональный классХС – холестеринЦМВ – цитомегаловирусЦМВИ – цитомегаловирусная инфекцияЦС – циклоспорин АЧКВ – чрезкожное коронарное вмешательствоЧМТ – черепно-мозговая травмаЧСС – частота сердечных сокращенийЧТКА – чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластикаЭКГ – электрокардиографияЭКС – электрокардиостимуляцияЭМБ – эндомиокардиальная биопсияЭХО КГ – эхокардиографияCMV – цитомегаловирусHBV – вирус гепатита ВHCMV – human cytomegalovirus (цитомегаловирус человека)HCV – вирус гепатита СHLA – human leukocyte antigens (человеческие лейкоцитарные антигены) NO – nitric oxide (окись азота)NYHA – New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация сердца)^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА.Актуальность исследования. По данным регистра трансплантации сердца и легких 2004 года в мире выполнено более 70000 трансплантаций сердца (ТС). Выживаемость более 1 года составила 82%. Продолжительность ½ жизни 50% выписанных из клиники пациентов с пересаженным сердцем (медиана выживаемости) составила 9.4 года [Taylor D.O. et al., 2004,[199]]. Однако, полученные результаты не в полной мере удовлетворяют трансплантологов, и поэтому продолжаются поиски предикторов прогноза выживаемости пациентов после трансплантации сердца. Значительный вклад в увеличение продолжительности жизни реципиентов вносят исследования зарубежных авторов, направленные на изучение влияния на выживаемость различных факторов. Эти факторы могут быть связаны с реципиентами (предтрансплантационные, реципиент-связанные факторы), с периоперационным процессом (интратрансплантационные факторы). После трансплантации на прогноз выживаемости начинают влиять ряд факторов, которые именуются посттрансплантационными. В большинство ретроспективных исследований, цитируемых в данной работе, включены значительные по своей численности популяции больных (сотни и тысячи). Такие анализы были призваны выявить факторы, негативным или позитивным образом воздействующие на выживаемость реципиентов, а так же индифферентные факторы, воздействие которых на выживаемость минимально. Общепринятыми в мировой практике статистическими инструментами для таких исследований являются анализ выживаемости Каплана-Майера, а также регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса, позволяющая оценить воздействие факторов при совокупном влиянии и вычленить наиболее значимые из них. Выявление факторов риска не является самоцелью. Результаты факторных анализов позволяют корректировать или изменять тактику селекции реципиентов при включении их в лист ожидания на трансплантацию сердца, значительно расширять критерии пригодности доноров и географию забора донорских сердец, устранять, модифицировать или игнорировать воздействие различных факторов в посттрансплантационном периоде, модифицировать, разрабатывать и реализовывать профилактические и лечебные стратегии в послеоперационном периоде, направленные на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни реципиентов сердца. Опыт российской кардиотрансплантологии к настоящему времени составляет около 200 наблюдений. Научный материал по клинической трансплантации сердца накапливался постепенно на протяжении более 20 лет в различных клинических учреждениях. Выполнять подобного рода исследования было затруднительно. В относительно немногочисленных работах отечественных авторов, посвященных анализу отдаленных результатов ТС, представлены причины гибели больных в отдаленные сроки после ТС. Большинство этих исследований оперировали малыми количествами наблюдений, поэтому выполнить в их рамках полноценный факторный анализ было невозможно. Анализа выживаемости в этих исследованиях не проводилось, что до настоящего времени не позволяло достоверно оценить влияние на отдаленную выживаемость тех или иных пред-, интра- и посттрансплантационных факторов, и соответственно – наметить пути коррекции их воздействия на перитрансплантационный процесс с целью увеличения продолжительности жизни реципиентов после ТС и улучшения ее качества. Все вышеизложенное обосновывает актуальность выполнения настоящего исследования. Наибольшим массивом информации по клинической кардиотрансплантологии обладает ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России. К сентябрю 2006 г (конечная дата включения пациентов в исследование) в ФГУ «НИИТ и ИО» Росздрава было выполнено 114 ТС. 71 больной был выписан из клиники. Максимальный срок наблюдения за пациентами после трансплантации сердца составил более 17 лет. Исследование подобного характера в популяции пациентов после ТС с использованием современных статистических методов анализа выживаемости в Российской Федерации было выполнено впервые. Данное исследование посвящено выявлению и анализу факторов, ограничивающих длительность выживания пациентов после ТС, также в исследовании представлен материал, патогенетически обосновывающий путь оптимизации выживаемости реципиентов сердца - эндоваскулярное лечение болезни коронарных артерий пересаженного сердца типа А. Цель исследования. Цель настоящего исследования – выявление и анализ факторов, влияющих на длительность выживания пациентов после ортотопической трансплантации сердца и обоснование пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца после трансплантации - применения чрезкожных коронарных вмешательств при развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца. Задачи исследования. Исходя из указанной цели были поставлены следующие задачи: Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца предтрансплантационных (реципиент-связанных) факторов: гистосовместимости по HLA A, B и DR антигенам, совместимости по группе крови, возраста, пола, характера предтрансплантационной патологии, предтранспланатационного статуса реципиента по UNOS, состояния гемодинамики малого круга кровообращения. Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца интратрансплантационных факторов: возраста и пола донора, причины наступления «смерти мозга», длительности ишемии трансплантата. Проанализировать влияние на длительность выживания после трансплантации сердца посттрансплантационных факторов: наличия эпизодов острого клеточного и гуморального отторжения трансплантата, наличия болезни коронарных артерий пересаженного сердца, выполнения чрезкожных коронарных вмешательств на коронарных артериях трансплантата с или без стентирования при наличии болезни коронарных артерий пересаженного сердца, развития дисфункции синусового узла, требующей постоянной электрокардиостимуляции, развития блокады правой ножки пучка Гиса, наличия посттрансплантационной артериальной гипертензии, развития злокачественных новообразований, инфицирования цитомегаловирусом, инфицирования гепатотропными (HBV и/или HCV) вирусами. Определить роль неинвазивных методов в диагностике болезни коронарных артерий пересаженного сердца, представить патогенетическое обоснование выполнения чрезкожных коронарных вмешательств у реципиентов с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (Тип А) как стратегии оптимизации выживаемости реципиентов сердца, оценить влияние возраста реципиента на результаты выполнения ЧКВ.Научная новизна исследования. Впервые в отечественной медицинской практике проведено комплексное ретроспективное исследование, направленное на выявление пред-, интра- и посттрансплантационных факторов, потенциально способных влиять на длительность выживания пациентов после ТС. Проведено исследование самой многочисленной и уникальной в отечественной практике популяции пациентов с пересаженным сердцем (со сроком жизни до 17 лет) с использованием основного комплекса статистических методик анализа выживаемости и выявления предикторов риска – унивариантного анализа актуриальной выживаемости Каплана-Майера, пропорционального регрессионного анализа Кокса, анализа относительных шансов и относительных рисков выживаемости. Использование современных методов статистического анализа позволило сопоставить результаты настоящего исследования с результатами, полученными зарубежными трансплантологическими центрами. Впервые в России изучено влияние целого ряда различных пред-, интра- и посттранплантационных факторов (21 фактор) факторов на отдаленную выживаемость. Показано влияние возраста и пола реципиента, отсутствие негативного влияния наличия механической и инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде на отдаленную выживаемость. Показано отсутствие достоверного влияния оцененных интратрансплантационных факторов (возраст и пол донора, причина наступления смерти мозга, длительность ишемии свыше 3 часов) на прогноз отдаленной выживаемости. БКАПС идентифицирована как основной предиктор риска для отдаленной выживаемости. Доказано отсутствие достоверного влияния инфицирования CMV, HBV и HCV на отдаленную выживаемость реципиентов сердца. Доказано отсутствие негативного влияния посттрансплантационных малигнизаций как фактора, сокращающего отдаленную выживаемость. Идентификация болезни коронарных артерий пересаженного сердца как наиболее значимого фактора риска для отдаленной выживаемости обосновала, как с точки зрения влияния на отдаленную выживаемость и на риск смерти, так и с точки зрения доказанной эффективности стратегию патогенетически обоснованного лечения болезни коронарных артерий трансплантата с использованием ЧКВ – стратегию оптимизации выживаемости реципиентов сердца. Доказана эффективность лечебной стратегии применения ЧКВ методами функциональной диагностики и радиоизотопными методами. Показана зависимость эффекта выполнения ЧКВ при типе А артериопатии трансплантата от возраста реципиента. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Отсутствие значимого влияния предтрансплантационных иммунологических факторов (степень гистосовместимости по HLA-A-B-DR в паре донор-реципиент, идентичность/совместимость пар по системе АВО) на актуриальную выживаемость и прогноз отдаленной выживаемости допускает вариабельность при формировании пары донор-реципиент из листа ожидания к имеющемуся донору. 2. Достоверное улучшение прогноза выживаемости после трансплантации сердца связано с мужским полом реципиента и принадлежностью его к возрастной группе старше 40 лет. 3. Отсутствие значимого влияния характера предтрансплантационной патологии, степени выраженности легочной гипертензии (при ТПГ ≤ 15 мм рт.ст.) и наличия механической или инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде на прогноз отдаленной выживаемости. 4. Отсутствие достоверного влияния донор-сцепленных факторов: пол, возраст (до 35/35 и старше лет), причина наступления смерти мозга (ЧМТ/неЧМТ), длительность ишемии трансплантата (до 180/180 и более минут (до 240 мин) на прогноз отдаленной выживаемости. 5. Отсутствие достоверного негативного влияния ряда посттрансплантационных факторов (наличие эпизодов острого клеточного и гуморального отторжения без гемодинамических нарушений, наличие постоянной ЭКС, нарушения проводимости по ПНПГ, посттрансплантационная артериальная гипертензия, инфицирование CMV и HBV и/или HCV, посттрансплантационные малигнизации) на прогноз отдаленной выживаемости в исследуемой популяции пациентов с пересаженным сердцем. 6. Идентификация БКАПС как наиболее значимого посттрансплантационного фактора, достоверно ухудшающего прогноз отдаленной выживаемости реципиентов и требующего дальнейших исследований для разработки путей лечения и профилактики. 7. Обоснование лечебной стратегии оптимизации выживаемости реципиентов сердца - патогенетически обоснованного использования ЧКВ у реципиентов с БКАПС (Тип А) с точки зрения достоверного улучшения прогноза отдаленной выживаемости, безопасности и клинической эффективности.Практическая значимость исследования. Проведенное комплексное исследование влияния пред-, интра- и посттрансплантационных факторов в анализируемой популяции реципиентов сердца (71 наблюдение) позволило определить предикторы как благоприятного, так и неблагоприятного прогноза выживаемости, а также выявить индифферентные факторы, существенным образом не влияющие на прогноз выживаемости. Доказанное отсутствие достоверного влияния реципиент-связанных иммунологических факторов (степень несовместимости по HLA – A-B-DR, идентичность/неидентичность по АВО) позволяет более либерально формировать пары донор-реципиент из листа ожидания и тем самым увеличивает реципиентскую базу, позволяя выбирать кандидатов из листа ожидания по другим, клинически более важным критериям (например, статус по UNOS) без опасения ухудшить прогноз отдаленной выживаемости. Благоприятный прогноз для реципиентов мужского пола возрастом 40 и более лет даст возможность в данной группе (наиболее многочисленной) при соответствующем мониторинге острого отторжения и БКАПС использовать менее напряженные режимы иммуносупрессии, тем самым минимизируя ее побочные эффекты.Отсутствие негативного влияния на отдаленную выживаемость механической или инотропной поддержки в предтрансплантационном периоде обосновывает более активное использование методов вспомогательного кровообращения при наличии соответствующих показаний. Донор-зависимые факторы (возраст, пол, причина наступления «смерти мозга») не идентифицированы нами как предикторы неблагоприятного отдаленного прогноза. Данное обстоятельство позволяет более либерально подходить к оценке пригодности донора, особенно, в отношении его возраста. За счет расширения верхней возрастной границы приемлемости донора возможно значительное увеличение количества трансплантаций, особенно у пациентов статуса 1 А-В по UNOS. Сравнение влияния длительности ишемии трансплантата в группах до 180 мин и 180 мин и более так же показало отсутствие достоверного влияния этого фактора на прогноз выживаемости. Поэтому при планировании хронометража и географии забора трансплантата расчетное время ишемии даже до 240 мин не должно вызывать опасений.В проведенном исследовании БКАПС идентифицирована как основной фактор, ухудшающий прогноз отдаленной выживаемости. Показана и обоснована, как с точки зрения улучшения прогноза отдаленной выживаемости, так и с точки зрения безопасности и эффективности роль стратегии применения ЧКВ для лечения артериопатии трансплантата типа А как пути оптимизации выживаемости реципиентов сердца.Обоснованы направленность и сроки начала выполнения мониторинга для выявления злокачественных новообразований в посттрансплантационном периоде. Отсутствие достоверного негативного влияния имплантации постоянного ЭКС при посттрансплантационной ДФСУ на прогноз отдаленной выживаемости позволит более активно использовать данную процедуру в посттрансплантационном периоде.Реализация результатов исследования.Результаты настоящего исследования и выдвинутые в нем положения используются в клинической практике отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца и отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России в части, касающейся селекции потенциальных реципиентов, подготовки их к трансплантации, формирования пар донор-реципиент, определения риска использования субоптимальных доноров, а также при мониторинге и лечении пациентов после ТС. Результаты настоящего исследования учитываются при выборе и реализации лечебной стратегии при обнаружении ангиопатий сердечного трансплантата. Результаты исследования также внедрены в учебно-методическую работу кафедры Трансплантологии и искусственных органов ММА им. И.М.Сеченова.Апробация работы.Материалы и основные положения диссертации доложены:^ 7-й Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2001 г.). 11-й Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2005 г.). 7-th Symposium of World Artificial Organ Immunology and Transplantation Society (WAITS). (Санкт-Петербург, 2005 г.). 4-й Всероссийский Съезд Трансплантологов памяти академика В.И.Шумакова (Москва, 9-10 ноября 2008 г.) III Конгресс московских хирургов « Неотложная и специализированная хирургическая помощь ». Москва, 14 – 15 мая 2009 г. Объединенная научная конференция отделений ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России. (Москва, 19 декабря 2008г.). Публикации. ^ По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них соавторство в 3 монографиях, 11 работ в центральной рецензируемой печати. Объём и структура диссертации. Диссертационная работа включает общую характеристику, обзор литературы, главу, посвященную анализу клинического материала и методов исследования, 4 главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 33 таблицы и 53 рисунка. Список литературы включает 215 источников, в том числе 63 отечественных и 152 зарубежных. Диссертация выполнена на основе анализа клинического материала отделения коронарной хирургии и трансплантации сердца (руководитель отделения – профессор, доктор медицинских наук Э. Н. Казаков) и отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения (руководитель отделения – профессор, доктор медицинских наук В.В.Честухин) при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и Искусственных органов им. академика В.И.Шумакова» Минздравсоцразвития России.^ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Характеристика клинического материала. В настоящее исследование включен 71 пациент (61 мужчина и 10 женщин), которым в период с 1987 по 2006 годы в НИИТ и ИО выполнена ОТТС. В исследование включены только реципиенты сердца, выписанные из клиники после ТС. Возраст пациентов, включенных в исследование, на момент ТС составлял от 14 до 57 лет (средний возраст 34.5 лет). Сроки наблюдения анализируемых пациентов после ТС представлены в таблице 1.^ Таблица 1. Сроки наблюдения пациентов после ТС, включенных в исследование. Сроки после трансплантации сердца Количество наблюдений 3 месяца 71 6 месяцев 68 1 год 64 2 года 60 3 года 54 4 года 41 5 лет 36 6 лет 27 7 лет 20 8 лет 15 9 лет 12 10 лет 10 Более 10 лет 8 Для определения медианы выживаемости была построена кривая актуриальной выживаемости (кривая Каплана-Майера) для всей обследуемой популяции.^ Рисунок 1. Общая выживаемость. Variable: Время дожития, лет Variable with censoring indicator: Наблюдение Total number of valid observations: 71 uncensored: 47 (66.20%) censored: 24 (33.80%)^ Таблица 2. Общая выживаемость. Номер Перцентиль (доля по численности) Смерть в течение (лет) 25% наблюдаемых 1.77848 50% наблюдаемых (медиана) 5.64751 75% наблюдаемых 10.11553 Как видно из таблицы 2, медиана выживаемости (период полужизни) составила 5,6 года. Перед включением в лист ожидания на ТС все больные были обследованы по программе потенциального реципиента с целью определения показаний, исключения абсолютных и относительных противопоказаний. Показанием для выполнения ТС являлось наличие терминальной стадии застойной сердечной недостаточности, обусловленной у 55 больных ДКМП, а у 16 больных – ИБС. Длительность ишемии трансплантата при непосредственном изъятии (N=34) составила от 61 до 107 минут (среднее время 83.0 минуты), при дистанционном (N=37) - от 90 до 330 минут (среднее время 170.7 минут). При непосредственном заборе для защиты трансплантата использовался кровяной кардиоплегический раствор, при дистанционном заборе – раствор внутриклеточного типа «Кустодиол». В 49 случаях ТС была выполнена по атриальной методике, в 4 случаях – по бикавальной и в 18 случаях - по модифицированной методике В. И. Шумакова. В качестве иммуносупрессивной терапии после ТС 56 пациентов получали циклоспорин А, метилпреднизолон и азатиоприн, 15 пациентов - циклоспорин А, метилпреднизолон и микофенолата мофетил (селлсепт). Из пациентов, включенных в исследование, к 2007 году погибли 47 (66,1%). Методы исследования. При анализе факторы, потенциально лимитирующие длительность выживания пациентов после ТС, были разделены на следующие группы:Предтрансплантационные факторы: Иммунологические: Гистосовместимость по HLA A-B-DR. Совместимость по группе крови. Неиммунологические: Возраст реципиента. Пол реципиента. Предтрансплантационная патология реципиента. Статус реципиента по UNOS. Выраженность легочной гипертензии у реципиента. Интратрансплантационные факторы: Возраст донора. Пол донора. Причина наступления «смерти мозга» донора. Длительность ишемии трансплантата.Посттрансплантационные факторы. Неинфекционные факторы. Острое клеточное отторжение. Острое гуморальное отторжение. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС). Проведенное ЧКВ со стентированием или без при наличии БКАПС. Постоянная электрокардиостимуляция. Нарушения проводимости по правой ножке пучка Гиса. Артериальная гипертензия. Злокачественные новообразования.Инфекционные факторы. Инфицирование CMV. Инфицирование гепатотропными вирусами (HCV и/или HBV). Таким образом, в целом анализ выполнялся по 21 фактору. Результаты микролимфоцитотоксического теста (кросс-матч) во всех парах донор-реципиент были отрицательными. Так же ни у кого из пациентов не было обнаружено предсуществующих антител. Всем пациентам было выполнено типирование по HLA А-В-DR антигенам. Больные, ожидающие ТС, распределялись на группы в соответствии с алгоритмом первоочередности распределения донорских органов по UNOS (United Network for Organ Sharing), представленном в таблице 3.^ Таблица 3. Статус пациента, ожидающего ТС по UNOS. Статус Характеристика 1А Пациенты, находящиеся на следующих видах механической поддержки или медикаментозной терапии: механическая циркуляторная поддержка: лево- и/или правожелудочковый обход 1В Пациенты, находящиеся на лево- и/или правожелудочковой механической циркуляторной поддержке > 30 дней без осложнений, непрерывная инфузия внутривенных негликозидных инотропных препаратов в терапевтических дозах. 2 Все другие пациенты в листе ожидания ТС. При рефрактерности к гликозидо-диуретической терапии осуществляли медикаментозную поддержку негликозидными инотропными препаратами. При рефрактерности к негликозидным инотропным препаратам с развитием синдрома низкого сердечного выброса со снижением СИ менее 2 л/мин/м², прогрессировании почечной и печеночной недостаточности переходили на механическую поддержку кровообращения. В качестве МП использовались: ВАБК и/или обходы желудочков сердца с помощью центробежных насосов. При изолированной левожелудочковой недостаточности использовался ОЛЖ, при бивентрикулярной недостаточности – ОЛЖ и ОПЖ. Для оценки степени ЛГ проводили катетеризацию правых отделов сердца и ЛА катетером Сван-Ганса. Рассчитывали ТПГ и ЛСС в единицах Вуда. При ДЛАсист >50 мм рт.ст. с целью определения обратимости ЛГ проводили пробы с нитропруссидом натрия , а с 1998 года – с оксидом азота (NO) с оценкой динамики ДЛАсист, ТПГ и ЛСС. Степень ЛГ оценивали на основании классификации, разработанной в НИИТ и ИО МЗ РФ [Шумаков В.И., 1993, 1994 [41,42], представленной в таблице 4.^ Таблица 4. Степени легочной гипертензии. Степени ЛГ Характеристика I А ДЛАсист I Б ДЛАсист> 60мм рт. ст., ТПГ 4 единиц Вуда, снижающееся под действием фармакологических проб до показателей IА степени; II ДЛАcист > 60 мм рт. ст., ТПГ > 15 мм рт.ст., ЛСС > 4 едениц Вуда. При оценке донора учитывались причины наступления «смерти мозга» («ЧМТ» / «не ЧМТ»), возраст, пол, длительность ишемии трансплантата («до 180 мин» / «более 180 мин»). Степень острого клеточного и острого гуморального (сосудистого) отторжения определяли при гистологическом и иммунноморфологическом исследовании биоптатов миокарда правого желудочка. Острое клеточное отторжение подразделяли в соответствии со стандартизированной морфологической классификацией ISHLT 1990 года [Billingham M.E et al., 1990,[82]], представленной в таблице 5.Таблица 5. Классификация острого клеточного отторжения. ^ Степень отторжения Классификационные признаки 0 нет отторжения 1А очаговый инфильтрат без некроза 1В диффузный инфильтрат без некроза 2 только один очаг с агрессивной инфильтрацией и/или очаговое повреждение миоцитов 3А многоочаговые агрессивные инфильтраты и/или повреждение миоцитов 3В диффузный воспалительный процесс с некрозом 4 диффузный агрессивный полиморфизм + инфильтрат + отек + геморрагии + васкулит, с некрозом Классификация острого гуморального отторжения, использованная в данном исследовании, приведена в таблице 6.Таблица 6. Классификация острого гуморального отторжения*. ^ Степень отторжения Классификационные признаки AMR1Острое гуморальное отторжение наличие гистологических признаков гуморального отторжения; положительная иммунофлюоресцентная реакция: фиксация иммуноглобулинов (IgG, IgM и/или IgA) и комплемента (C3d, C4d и/или C1q) на криостатных срезах; и/или положительная реакция с помощью антител, меченых пероксидазой: CD68 маркёр макрофагов, маркёры эндотелия, тромбоцитов и C4d фрагмент комплемента при использовании парафиновых срезов AMR 0Нет отторжения гистологические и иммуногистохимические признаки отторжения отсутствуют * Stewart S, Winters GL, Fishbein MC et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J Heart Lung Transplant. 2005 Nov;24(11):1710-20. Epub 2005 Jun 20 Диагностику функционального состояния сердечного трансплантата и оценку его кровоснабжения осуществляли с использованием ЭКГ, ЭХОКГ и нагрузочных ЭКГ-тестов (ВЭМП, тредмил-тест) а также радиоизотопных исследований (радионуклидная вентрикулография и перфузионная томосцинтиграфия). Для диагностики состояния коронарного русла трансплантата и выявления БКАПС выполняли селективную КГ. Оценку поражений КА выполняли в соответствии с международной классификацией поражения коронарных артерий пересаженного сердца [Gao S.Z.,1988,[116]], представленной в таблице 7.^ Таблица 7. Типы стенозирующего поражения коронарных артерий трансплантата. Типы Характеристика А дискретный прерывистый стеноз, тубулярный протяжённый стеноз и /или множественные стенозы в проксимальных, средних и дистальных сегментах ветвей; В1 диффузное концентрическое сужение с нормальным проксимальным диаметром сосуда и резким началом дистального концентрического сужения вплоть до облитерации; В2 постепенный переход от нормального проксимального участка сосуда с конусообразным концентрическим сужением, постепенно нарастающим по выраженности к дистальному концу С пораженные КА диффузно неправильной формы, с обрубкой и полной обструкцией дистальных сегментов, с окклюзированными ответвлениями и отсутствием формирования коллатеральных сосудов Из соображений клинической целесообразности в НИИ Трансплантологии принято выделять два основных типа поражения КА трансплантата. Первый тип включает преимущественно локальные стенозы проксимальных, средних и дистальных сегментов крупных коронарных ветвей первого и второго порядка. Второй тип подразумевает наличие преимущественно диффузного поражения коронарных артерий второго – третьего порядка, характеризующегося постепенным или резким началом стенотического сужения с облитерацией дистального русла и мелких концевых артерий. Первый тип соответствует типу «А», второй включает поражения типов «В1», «В2» и «С» по Gao S.Z. et al., 1988. Показанием для проведения ЧКВ являлось поражение КА типа А со стенозированием просвета сосуда более 75%. При выполнении стентирования коронарных артерий пересаженного сердца использовались стенты «Cypher» (Cordis, США) с лекарственным покрытием, содержащим сиролимус.Дисфункция синусового узла трансплантированного сердца. ЧСС менее 70 в минуту расценивалась как ДФСУ трансплантированного сердца. Сохранение ЧСС менее 70 в минуту в течении более 21 суток трактовалось как персистирующая ДФСУ и являлось показанием для имплантации постоянного электрокардиостимулятора. CMV-инфекцию диагностировали, определяя наличие антител к CMV – IgG и IgM класса в сыворотке крови, ДНК CMV - методом ПЦР в лейкоцитах периферической крови. С целью выявления HBV и HCV инфекции каждые 6 месяцев проводили плановое обследование на HBsAg, антитела к НСV. C целью диагностики злокачественных новообразований выполняли комплекс необходимых инструментальных исследований.Статистическая обработка материала.Статистический анализ был выполнен с использованием пакетов статистики (StatSoft, Inc. 2001; SPSS версия 12 (SPSS Corporation) и NCSS версии 2004, Hintze, J (2001). NCSS and PASS. Number Cruncher Statistical Systems. (Kaysville, Utah). Анализ выживаемости выполняли по методу Каплана-Майера (Kaplan-Meier). В связи с наличием в выборке цензурированных наблюдений требовалось применение описательных методов исследования цензурированных данных, объединённых статистической теорией в группу методов анализа выживаемости. Соответствие анализируемых параметров закону нормального распределения оценивали по значениям тестов Колмогорова-Смирнова, Лиллиефорса, Уилкоксона-Гехана и W-критерия Шапиро-Уилка. Подбор формы распределения показал, что наиболее близки к исследуемой ситуации функции распределения логнормальной формы и распределения Вейбулла. Наличие цензурированных данных и значимое приближение времён выживания распределением Вейбулла позволило утверждать, что в отношении других группировок и оценки гипотез о рисках правомерно применение теста Уилкоксона-Гехана. Уровень вероятности гипотезы однородности рW-G, определённый на основании рассчитанного по значениям критерия Уилкоксона-Гехана, явился опосредованным основанием для суждения либо об отсутствии влияния исследуемого фактора, либо исследуемые данные не позволяют согласиться с отсутствием влияния этого фактора и риск, с ним связанный, следует оценить более детально. Чем меньше значение рW-G, тем уве