На правах рукописиДалматоваАнна БорисовнаОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРЕДНИЗОЛОНОМ И ЦИКЛОСПОРИНОМ В ЛЕЧЕНИИ ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА14.00.03 – эндокринологияАВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наукСАНКТ-ПЕТЕРБУРГ2009Работа выполнена на кафедре факультетской терапии им. акад. Г.Ф.Ланга Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»^ Научный руководитель:доктор медицинских наук Гринева Елена НиколаевнаОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук профессор Котова Светлана Михайловна доктор медицинских наук профессор Петунина Нина АлександровнаВедущая организация: Военно-медицинская академия им. С.М. КироваЗащита состоится «__» 200 года в ___часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д.1\82).Автореферат разослан «__»____ 200 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор А. М. Лила ^ Общая характеристика работыАктуальность исследования. Инфильтративная офтальмопатия является наиболее частым экстратиреоидным проявлением аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Она встречается у 50% пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса, в меньшем проценте случаев у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, гипотиреозом, а также у пациентов без нарушения функции щитовидной железы (эутиреоидная болезнь Грейвса) [Wiersinga W.M., Prummel M.F., 2001, Burch H.B., 1993]. У большинства пациентов определяется офтальмопатия умеренной или легкой степени выраженности, однако, в 5% случаев офтальмопатия имеет тяжелое течение, значимо снижает качество жизни пациентов, угрожает зрению [Prummel M.F., 2001, Burch H.B., 1993, Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C., 2000]. Учитывая аутоиммунный генез этого заболевания, в активную стадию процесса при тяжелой офтальмопатии применяют иммуносупрессивную терапию [Bartalena L., 2000, 2008, Pinchera A., Marcocci C., 2000]. Более 50 лет препаратами выбора для лечения инфильтративной офтальмопатии являются глюкокортикоиды [Krassas G.E.,2001, Bartalena L., Pinchera A., 2000]. Согласно рекомендациям Консенсуса Европейской Группы Офтальмопатии Грейвса по лечению офтальмопатии от 2008 года, методом выбора при наличии тяжелой активной офтальмопатии Грейвса является внутривенная пульс-терапия глюкокортикоидами, оказывающая быстрый положительный эффект у 70-80% пациентов [Bartalena L., 2000, 2008]. Внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном оказывает быстрый противовоспалительный эффект - уменьшает периорбитальный отек и выраженность изменений со стороны мягких тканей орбит. Также данная терапия эффективна при наличии оптической нейропатии. В меньшей степени терапия глюкокортикоидами влияет на проптоз, объем экстраокулярных мышц, степень диплопии. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) более эффективно, чем пероральная терапия преднизолоном [Marcocci C., Bartalena L., 2000, Kahaly G.J., 2005, Wiersinga W.M. 2000]. Несмотря на высокую эффективность глюкокортикоидов, их отмена или уменьшение дозы приводит к ухудшению течения офтальмопатии [Bartalena L., Krassas G.E., Wiersinga W.M.]. Учитывая то, что инфильтративная офтальмопатия является аутоиммунным заболеванием, склонным к рецидивированию, проблема сохранения результата лечения весьма актуальна. В 1986 году G.J.Kahaly и соавторами были опубликованы результаты контролируемого рандомизированного исследования, сравнивающего эффективность пероральной монотерапии преднизолоном и комбинации преднизолона и циклоспорина. По результатам исследования воспалительные симптомы регрессировали в обеих группах пациентов, тогда как, уменьшение выраженности проптоза и диплопии было отмечено у пациентов, получавших комбинированную терапию. Также было отмечено сохранение более длительной ремиссии у пациентов, получавших комбинированную терапию. В клиническом исследовании, выполненном M.F. Prummel и соавторами в 1989 году, доказано отсутствие эффекта от монотерапии циклоспорином. В нашей стране циклоспорин давно и достаточно широко применяется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как, ревматоидный артрит, эндогенные увеиты, псориаз, атопический дерматит. Однако, данные об использовании его для лечения инфильтративной офтальмопатии отсутствуют. Кроме того, в мировой литературе не опубликованы результаты исследований, сравнивающих эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизолоном и циклоспорином, а также влияние данных схем терапии на отдаленные результаты лечения инфильтративной офтальмопатии. При использовании иммуносупрессивной терапии большой проблемой до настоящего времени остаются побочные эффекты глюкокортикоидов такие как медикаментозный синдром Кушинга, прибавка массы тела, стероидный диабет или нарушение толерантности к углеводам, обострение хронических инфекций, артериальная гипертензия, обострение или развитие гастрита и язвенной болезни, депрессия, стероидный гепатит [Marcocci C., Bartalena L., 2005, 2008, Krassas G.E., Wiersinga W.M., Kahaly G.Y., 2005]. Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия метилпреднизолоном) имеет меньшую частоту и выраженность побочных эффектов [Marcocci C., Bartalena L., 2005, 2008, Kahaly G.J, Wiersinga W.M., 2005]. Применение преднизолона в сочетании с циклоспорином позволяет снизить его дозы [Kahaly G.J., 1986] и соответственно степень выраженности побочных эффектов. Применение циклоспорина в дозе не выше 5мг/кг массы тела в сутки, четкое контролирование биохимических показателей снижают риск развития побочных эффектов [Архипова Л.Т., 2006, S.Kline S., 1992]. ^ Цель исследования: изучить влияние пульс-терапии метилпреднизолоном и терапии преднизолоном в комбинации с циклоспорином на активность и тяжесть офтальмопатии у больных болезнью Грейвса, сравнить результаты лечения с целью выбора более эффективного и безопасного способа лечения.^ Задачи исследовани