«Вестник интенсивной терапии», № 3, сс.50-55, , № 4, сс. 71-76, 2006 г.КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МУЛЬТИВИТАМИННЫХ КОМПЛЕКСОВ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)А.Е.Шестопалов, А.В.Дмитриев, В.Б.Зингеренко Главный военный клинический госпиталь им.акад.Н.Н.Бурденко, МоскваВведениеПоливитаминные комплексы для приема внутрь в виде таблеток, драже, жидких лекарственных форм хорошо известны врачам и пациентам. Cуществует огромное количество энтеральных форм и видов поливитаминных препаратов, применяемых у детей и взрослых для лечения и профилактики гиповитаминозов, авитаминозов, недостатка макро- и микроэлементов, при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах (в том числе, неполноценное и несбалансированное питание, период после перенесенных заболеваний, астенические состояния, послеоперационный период). В то же время, существуют заболевания и состояния, когда прием поливитаминных препаратов внутрь невозможен, недостаточен, либо не дает желаемого эффекта из-за плохого всасывания в желудочно-кишечном тракте или иных причин. К таким случаям относятся:Пациенты, находящиеся на полном парентеральном питании (когда аминокислоты, жиры, глюкоза, витамины и микроэлементы вводятся внутривенно), поскольку прием пищи внутрь невозможен по тем или иным причинам (абдоминальные фистулы, тяжелые ожоги, тяжелые случаи болезни Крона и язвенного колита и др.)Замедленный или усложненный энтеральный прием пищи: стенозы пищевода и желудочно-кишечного тракта, коматозные состояния, продолжительные рвотыНедостаточный энтеральный прием пищи: односторонняя диета, кахексия при онкологических заболеванияхНейропатии различного генеза: диабетическая, алкогольная и другиеМакроцитоз и пернициозная анемияОнкогематологические заболеванияИнфекционные заболеванияЗамедленная регенерация тканей после травм и операцийНедостаточность восполнения витаминного дефицита за счет энтерального приема препаратов при повышенной потребности в витаминах (относительный дефицит)При этих состояниях и заболеваниях показано парентеральное (внутримышечное, внутривенное) введение витаминных препаратов. Оптимальным считается внутривенный путь введения, так как при этом обеспечивается наибольшая биодоступность витаминов, т.е. максимальное усвоение тканями организма. Попадая в клетки органов-мишеней, витамины выполняют свою роль коферментов в действии всех ферментов организма. Парентеральное введение мультивитаминных комплексов имеет следующие преимущества:высокая биодоступность, что обеспечивает максимально возможное усвоение витаминов тканями органов и быстрое включение в биохимические процессы;возможность более точного дозирования;исключение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с воздействием на слизистую оболочку Проблема заключается в том, что большинство витаминов для парентерального введения, выпускаемых отечественной промышленностью, не является поливитаминами, а содержат, как правило, один витамин в ампуле. Это связано не только с технологическими особенностями производства таких препаратов, но и с традиционными представлениями о несовместимости ряда витаминов в одном флаконе. Опубликовано множество пособий, в которые включены специальные таблицы о совместимости или несовместимости конкретных витаминов. Ключевым моментом этой идеологии является постулат о несовместимости жиро- (витамины А, Е и Д) и водорастворимых витаминов (группа В, С и других). Соответственно, полноценная витаминотерапия состояний и заболеваний, о которых говорилось выше, становится затруднительной или невозможной. Современной химической и фармацевтической промышленностью созданы инъекционные формы поливитаминных препаратов, исключающие взаимодействие отдельных витаминов между собой в составе готовой лекарственной формы. ^ Поливитаминные комплексы для инъекций как необходимый компонент нутритивной поддержки у больных в критических состояниях Витамины являются важнейшим компонентом нутритивной поддержки у пациентов, требующих какой-либо формы парентерального питания, включая краткосрочное, долгосрочное и транзиторное парентеральное питание. В процессе метаболического стресса, особенно в критических состояниях, потребность в витаминах может значительно возрастать. Для удовлетворения этих возрастающих потребностей рекомендуется ежедневная инфузия мультивитаминов (Zaloga G.P., Bortenschlager L., 1993; Fortin M.C. и соавт., 1999). Падение концентрации большинства микроэлементов при заболеваниях является зеркальным отражением снижения содержания многих витаминов в крови. Это является, частично, результатом транскапиллярного выхода транспортных белков, а частично, результатом внутриклеточных процессов, катализирующих повышение метаболизма для увеличения антиоксидантной активности (Louw J.A. и соавт., 1992). Изменения наблюдаются не только в концентрации в плазме, но и по некоторым данным отмечается значительное изменение во внутриклеточных концентрациях. Например, в процессе хирургии отмечается значительное снижение витамина С в лейкоцитах (Louw J.A. и соавт., 1992). Понятно, что изменения касаются витаминов во всем организме. Наиболее интересное в настоящее время в клиническом питании – ситуация у больных в критических состояниях, особенно ожоговых больных или в палатах интенсивной терапии, где потребность в антиоксидантах очень большая из-за гиперметаболизма. Это суммарный результат возрастания потерь от аспирации, фистул, диализа и через повреждения кожи. Недавно опубликован мета-анализ по результатам исследований антиоксидантов у больных в критических состояниях (Heyland D.K. и соавт., 2005). Результаты большинства исследований говорят о том, что антиоксиданты снижают смертность у этой категории больных. В литературе имеются исследования, которые показывают другие клинические преимущества в снижении смертности. Так, исследования у пациентов с септическим шоком, получавших смесь витаминов С, Е и N-ацетилцистеина, наблюдалось значительное улучшение гемодинамических параметров (Galley H.F. и соавт., 1997). В исследовании влияния витаминов Е и С на состояние молодых пациентов, получивших серьезные травмы, выявлено снижение числа инцидентов органной недостаточности и укорочение времени пребывания в ОИТ по сравнению со стандартным лечением (Nathens A.B. и соавт., 2002). Интересное исследование проведено у пациентов с неотложными хирургическими и ортопедическими вмешательствами. Рутинное ежедневное введение водорастворимых витаминов приводило к умеренному снижению продолжительности пребывания в стационаре (Vlaming S. И соавт., 2001). Существенная роль витамина Е в лечении пациентов в критических состояниях находит свое отражение и при выборе макронутриентов для парентерального питания, в частности, жировых эмульсий. Среди применяемых в настоящее время липидных эмульсий, наибольшее преимуществом в плане коррекции дефицита витамина Е обладают препараты на основе оливкового масла, поскольку содержат наибольшее количество естественного (натурального) токоферола. В целом ряде исследований показана способность эмульсий на основе оливкового масла (КлинОлеик) стабилизировать уровень витамина Е у пациентов с травмой (Bernard и соавт., 2000), улучшать антиоксидантный статус у больных в послеоперационном периоде (Reimer и соавт., 2000, 2001), снижать перекисное окисление липидов при длительном парентеральном питании (Pironi и соавт., 2001), улучшать гематологический и нутриционный статус, увеличивать содержание жирорастворимых витаминов при проведении домашнего парентерального питания (Reimund и соавт., 2004, 2005). В результате жировые эмульсии на основе оливкового масла по сравнению с традиционными соевыми эмульсиями являются иммунонейтральными, не подавляют пролиферацию лимфоцитов, не увеличивают риск развития осложнений у пациентов на длительном парентеральном питании. Анализ большинства исследований, появященных использованию витаминных препаратов для инъекций, позволяет сделать заключение, что наиболее адекватный результирующий эффект достигается при совместном их введении в составе мультивитаминных комплексов в рекомендованных суточных и курсовых дозах, поскольку в подавляющем большинстве клинических ситуаций не бывает изолированного дефицита какого-либо витамина. Результатам такого подхода явились официальные рекомендации регулирующих органов Европы и мира по применению мультивитаминных комплексов (см. таблицы 1,2.3). Важность и обязательность применения мультивитаминных комплексов у пациентов в критических состояниях, в том числе на парентеральном питании, подчеркивается практически во всех зарубежных и отечественных монографиях и рекомендациях по нутритивной поддержке (Попова Т.С. и соавт., 1996, 2002; Ефименко Н.А. и соавт., 2000; Щербакова Г.Н., Рагимов А.А., 2002; Луфт В.М. и соавт., 2003; Шестопалов А.Е., 2005; Jason Payne-James и соавт., 2001, 2003; Sobotka L., 2004).^ Заболевания желудочно-кишечного тракта При воспалительных заболеваниях кишечника может возникать дефицит ряда водо- и жирорастворимых витаминов. В случае болезни Крона нарушение всасывания является первичной причиной дефицита жирорастворимых витаминов (Rosenberg I.H. и соавт., 1985). Субклинический дефицит витамина А превалирует при воспалительных заболеваниях кишечника (Main A.N.H. и соавт., 1983). Пациенты с концентрацией ретинола в плазме ниже 0,8 mмол/л (22,9 mг%) имеют высокий риск нарушения сумеречного зрения и должны получать дополнение витаминами (Main A.N.H. и соавт., 1983). У 79% пациентов с болезнью Крона регистрируется низкая концентрация 25-гидроксивитамина D (Driscoll R.H., Rosenberg I.H., 1978) как результат первичного нарушения всасывания. Отмечается также и эндогенная потеря (Harries A.D., Heatley R.V., 1983). У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника может развиваться также дефицит водо-растворимых витаминов, особенно фолата, витамина В12 и С. Дефицит фолиевой кислоты может приводить к мегалобластической анемии. Выраженность нарушения всасывания витамина В12 может нарастать по мере прогрессирования заболевания. Пациент с заболеванием окончания подвздошной кишки и/или резекцией имеет риск дефицита витамина В12 (Rosenberg I.H. и соавт., 1985; Afonso J.J., Rombeau J.L., 1993). Ухудшение всасывания витамина В12 также может возникать из-за чрезмерного роста бактериальной флоры (Harries A.D., Heatley R.V., 1983). Пациенты с болезнью Крона часто имеют сниженное поступление витамина С (Rosenberg I.H. и соавт., 1985). Концентрации витамина С в плазме и в белых кровяных клетках у пациентов с болезнью Крона значительно ниже, чем у здоровых субъектов (Afonso J.J., Rombeau J.L., 1993). Пациенты с фистулами ЖКТ могут иметь особенно низкую концентрацию витамина С в плазме (Rosenberg I.H. и соавт., 1985; Gerson C.D., Fabry E.M., 1974). Многие пациенты, получающие ППП, имеют синдром короткой тонкой кишки. Нутриенты, которые в норме имеют энтеропанкреатическую или энтерогепатическую циркуляцию, могут теряться в больших количествах с того момента, как эндогенная интестинальная секреция не обеспечивает эффективной реабсорбции. Витамины энтерального цикла, которые могут быть разрушены у пациентов с короткой тонкой кишкой, включают жирорастворимые витамины, витамин В12 и фолат (Howard L. И соавт., 1993). Заместительная терапия данного синдрома обязательно включает парентеральное введение витаминов группы В, С, никотиновой кислоты, энтерально – фолиевой кислоты, рибофлавина, витаминов А, Д, Е, К. (Крумс Л.М. Сабельникова Е.А., 2002). Парентеральное введение полного комплекса витаминов при этой патологии рекомендуется большинством ведущих специалистов нашей страны и за рубежом (Попова Т.С. и соавт., 2002; Щербакова Г.Н., Рагимов А.А., 2002; Луфт и соавт., 2003; Шестопалов А.Е., 2005; Payne-James J и соавт., 2001). У пациентов с заболеваниями печени имеется высокий уровень нарушения всасывания (O’Keefe S.J.D.1993). Нарушение баланса микронутриентов относятся к серъезной категории проявлений конечной стадии заболеваний печени, включая обострения хронического гепатита, первичный склерозирующий холангит, первичный биллиарный цирроз и острые или подострые гепатиты (DiCecco S.R. и соавт., 1989). Весьма существенная роль инъекциям мультивитаминов (M.V.I.) отводится в периоперативном ведении больных с патологическим ожирением (Holm R., Bakewell S., 2003). Поскольку патологическое ожирение стало носить в ряде стран характер эпидемии (в США – более 60% населения страдает избыточным весом), существует ряд оперативных вмешательств на кишечнике (гастропластика, проксимальное и дистальное желудочное шунтирование и др.), которые препятствуют нормальному прохождению пищи и , таким образом, ее усвоению. В подавляющем большинстве случаев, в зависимости от характера хирургической операции, во избежании развития серьезного витаминодефицита рекомендуется введение ежедневно M.V.I. от одной суточной дозы (вертикальная окаймляющая гастропластика и проксимальное желудочное шунтирование) до нескольких суточных доз (дистальное желудочное шунтирование). ^ Мультивитаминные комплексы в наркологии и лечении неврологических заболеваний На сегодняшний день представляется совершенно доказанным роль витаминов группы В, в частности инъекционных форм, в лечении целого ряда неврологических заболеваний. Эффективность такого комплекса как Мильгамма при лечении нейропатий различного генеза доказана в зарубежных и российских клиниках целым рядом исследований (Садеков и соавт., 1998; Котов С.В. и соавт., 2000; Чернышова Т.Е., 2001), и не является предметом данного обзора. С другой стороны, как уже отмечалось, не существует изолированного дефицита только витаминов одной группы. Хотя витамины В1, В6 и В12 и рассматриваются в качестве «классических» неврологических витаминов с многолетней историей, как справедливо подчеркивается в работах российских ученых (Громова О.А., Намазова Л.С., 2003; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003), в патогенезе неврологических заболеваний играет не последнюю роль сочетанный дефицит как водо-, так и жирорастворимых витаминов. В обзоре Sewell R.A. и Recht L.D. (2002), посвященном периферическим нейропатиям, рассматриваются две формы дефицита: определенный (обычно, связанный с витаминами группы В) и сложный – как результат ряда конкурентных нарушений, связанных с мальабсорбцией. В проведенном авторами анализе большого числа клинических исследований сформулированы основные механизмы развития нейропатий: а) непосредственным влиянием этиологических факторов (токсических, гормональных и т.п.), связанных с их проникновением в клетки, нарушением функции клеточных мембран и метаболических внутриклеточных процессов; б) дефицитом витаминов группы В (тиамин, ниацин, пиридоксин, цианокобаламин, пантотеновая кислота), альфа-токоферола; в) мультифакторные (сочетанные) воздействия. В качестве основных витаминных препаратов для лечения периферических нейропатий рекомендованы: тиамин 50 мг в/м в течение 3-х дней с последующим ежедневным энтеральным приемом поддерживающей дозы 5-10 мг; ниацинамид 100 мг в/в или в/м; цианокобаламин 1 мг в/м в течение одной недели; инъекционные поливитамины – Церневит 5 мл в/в в сутки в течение 10 дней или M.V.I.-12 10 мл в сутки в течение 10 дней. Дефицит витаминов играет существенную роль в развитии нарушений функции органов и тканей при алкоголизме и наркоманиях (Сиволап Ю.Л., Савченко В.А., 2000). Наряду с прямым токсическим воздействием алкоголя на клетки организма, хроническое его употребление ведет: к нарушению всасывания витаминов в кишечнике; угнетению синтеза витаминов бактериями кишечника; повышению потребности в витаминах (преимущественно, группы В) в связи с необходимостью утилизации алкоголя (относительный дефицит). Существенная роль в патогенезе алкогольных поражений организма, прежде всего неврологических, в настоящее время отводится избыточному образованию свободных кислородных радикалов (СР) и последующему формированию оксидативного стресса. Наиболее часто с алкоголизмом ассоциируется дефицит тиамина. Это может быть результатом комбинации нарушенного всасывания и утилизации тиамина печенью, с возрастанием потребности и возможного апоферментного дефекта (Beers M.H., Berkow R., 1999). Пациенты с алкогольной зависимостью, находящиеся на полном парентеральном питании (ППП) склонны, в частности, к развитию синдрома Вернике и Корсаковского синдрома (Beers M.H., Berkow R., 1999; Schuckit M.A., 1998). Периферические поражения неврной системы – алкогольные полинейропатии – встречаются наиболее часто (доля в общей структуре полинейропатий - 36%, Vittadini G. и соавт., 2001), причем по современным представлениям это связано не только с дефицитом витаминов группы В, но и со снижением уровня антиоксидантных витаминов, являющихся частью естественного антиоксидантного механизма (АМ). При хроническом употреблении алкоголя продукция СР возрастает, а активность АМ снижается. Исходя из этого, приоритетным на протяжении последних 10 лет считается парентеральное введение тиамина, других витаминов группы В, витамина А, аскорбиновой, пантотеновой кислоты, биотина (Brust J., 1995), что наиболее успешно может быть достигнуто единым инъекционным поливитаминным комплексом. Весьма схожие изменения, хотя и со своими особенностями, наблюдаются у больных различными видами наркоманий. Так, по данным исследований Nazrul Islan S.K. и соавт. (2001) уровень в крови витаминов Е, С и А у наркоманов был значительно и достоверно снижен по сравнению с контрольной группой. Существенное снижение концентрации витамина А было отмечено среди лиц с многократным использованием наркотиков. Продолжительность наркомании имела существенную линейную корреляционную связь с сокращением уровней витаминов А и Е. Причем большинство социально-экономических факторов (возраст, доход и т.д.) не влияли на уровни витаминов Е,С и А.Анализ литературы по результатам широкомасштабных исследований на протяжении более, чем 50 лет, дает исчерпывающие доказательства, что витамины, минералы и аминокислоты в лечении лекарственной зависимости и реабилитации больных могут редуцировать абстинентные симптомы, увеличивать эффективность лечения, улучшать психологический статус и повышать качество жизни.. Опубликованные данные по программам, включающим нутриентную терапию, свидетельствуют о 55-81% устойчивом долгосрочном результате. В то же время, включение нутриентной терапии в стандартные схемы лечения наркотической зависимости распространено не столь широко. Для обеспечения восстановления истощенных метаболических запасов и достижения необходимого терапевтического эффекта у наркозависимых пациентов требуются высокие дозы нутриентов В США, начиная с 1970 года, все полученные данные о лечении наркозависимости включались в большую национальную базу данных. В 1995 году большое исследование было опубликовано в Англии. Результаты лечения для программ, которые включали нутриентные компоненты, были существенно выше, чем в среднем по стране. В свете имеющихся общих знаний, было бы близоруким полагаться исключительно на дополнительные или замещающие препараты для уменьшения симптомов зависимости или влечения к наркотику, т.к. практика показывает, что такой симптоматический подход может создавать другой тип наркотической зависимости. Успешные программы несут в себе тенденцию к расширению списка, рекомендованного RDA, и направлены на поддержание хорошего здоровья. Такие программы включают в себя много больше и соответствуют главным целям лечения: а) адресная ликвидация дефицита, развивающегося от плохого питания, нарушения абсорбции, увеличения экскреции в результате использования наркотика б) восстановление нормальной нейротрансмиттерной функции, нарушенной (усиленной) наркотиком в) поддержание усиленных нутриентных режимов, направленных на метаболизм и элиминацию наркотиков при хронической интоксикации г) адресная индивидуализация нутриентных режимов, соответственно потребностям больного. Наиболее часто употребляемыми нутриентами в таких программах являются: ниацин/ниацинамид; комплекс витаминов группы В, особенно В1, В5 и В6; антиоксиданты, такие как витамины С и Е; кальций и магний (Scher J. И соавт., 1976; Free V., Sanders P., 1979; Guenther R.M., 1983; Mathews-Larson J., Parker P.A., 1987; Replogle W.H., Elicke F.J., 1989; Beasley J.D. et al., 1991; Evangelou A. Et al., 2000). Каждый из них участвует в большом количестве метаболических процессов и их дефицит может ассоциироваться с нарушениями высшей нервной деятельности (памяти, в первую очередь). Ряд программ для поддержки функций ЦНС включает аминокислоты как прекурсоры нейротрансмиттеров (Blum K. Et al., 1988; Brown R.J. et al., 1990) и незаменимые жирные кислоты (Logan A.C., 2004; Peet M., 2004). Исследования по безопасности показывают, что побочные эффекты краткосрочного применения высоких доз витаминов, минералов и/или комбинаций аминокислот, используемых в процессе лечения наркозависимости, минимальны.^ Коррекция витаминодефицита при заболеваниях почек У пациентов с почечной недостаточностью имеется высокий риск нарушения всасывания из-за сочетанных катаболических изменений и снижения поступления нутритивных компонентов (Shuler C.L., Wolfson M., 1993). В двух недавних исследованиях показано, что пациенты в критическом состоянии, находящиеся на заместительной почечной терапии, имеют сниженные концентрации витаминов С, Е, фолиевой кислоты и пиридоксина фосфата (метаболизированная и фосфорилированная форма витамина В6) (Fortin M.C. и соавт., 1999; Story D.A. и соавт., 1999). Следует подчеркнуть, что пероральное введение поливитаминов редко приводит к нормализации уровня общего гомоцистеина (важнейший показатель состояния и предиктор развития атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой системы) у гемодиализных больных (Bostom A.G. и соавт., 2001). Гипергомоцистеинемия, как предполагаемый фактор риска развития атеросклеротического тромбоза , наблюдается, по крайней мере у 85% пациентов на поддерживающем гемодиализе, и у 65-70% больных с трансплантацией почек. Гипергомоцистеинемия, постоянно наблюдаемая у гемодиализных больных, проявляет повышенную устойчивость к энтеральному введению витаминов группы В даже в повышенных дозировках. В этой связи чрезвычайно интересным является недавно опубликованное исследование, в котором подчеркивается существенное преимущество инъекционных форм введения витаминов у больных в конечной стадии почечной недостаточности по сравнению с пероральными (Poge U. И соавт., 2004). Выполненное авторами проспективное пилотное исследование с внутривенным комбинированным введением пациентам 10 мг фолиевой кислоты и 100 мг пиридоксина после каждого диализа и 1000 мкг витамина В12 один раз в неделю в значительной степени предотвращало развитие гипергомоцистеинемии. В другом исследовании (Obeid R. et al., 2005) показали, что внутривенное введение 5 мг фолиевой кислоты, 50 мг пиридоксина и 0,7 мг витамина В12 пациентам на гемодиализе с повышенным содержанием гомоцистеина (более 80% от общего числа больных) нормализует концентрацию в плазме гомоцистеина у всех пациентов, что дает надежду на возможность замедления развития сердечно-сосудистых осложнений. В совсем новом исследовании Pastore А. и соавт. (2006) показана преимущественная роль ликвидации дефицита фолиевой кислоты по сравнению с витамином В12 в снижении уровня гомоцистеина. В процессе гемодиализа, наряду с потерями витаминов группы В, отмечается и дефицит других водорастворимых витаминов, что связано с развитием оксидативного стресса. Оксидативный стресс, определяемый как дисбаланс между кислород-реактивными свободными радикалами (КРСР) и защитными антиоксидантными механизмами (АМ), хорошо известен у больных, находящихся на поддерживающем гемодиализе (Loughrey C.M. и соавт., 1994), и представляет важнейший фактор риска развития кардиоваскулярных заболеваний. Оксидативный стресс объясняется как увеличением продукции КРСР, так и снижением АМ. Периодический контакт крови с диализными системами вносит свой вклад в гиперпродукцию КРСР (Himmelfarb J. И соавт., 1991; Cristol J.P. и соавт., 1994). При этом существенно изменяются уровни гидрофильных и липофильных витаминов, обусловливающих антиоксидантную защиту: уровни витамина Е в эритроцитах и мононуклеарных клетках ниже нормальных уровней (Giardini O. и соавт., 1984; Pastor M. и соавт., 1993; Cristol J.P. и соавт., 1997), происходит драматическое падение уровня витамина С (Taccone-Gallucci M и соавт., 1986; Descombes E. И соавт., 1993; Morena M и соавт., 2002). В исследованиях Bohm и соавт. (1997) показано снижение уровня витамина С в плазме крови приблизительно на 50% в процессе гемодиализа. В недавних исследованиях Deicher R. И соавт. (2005) изучалась связь уровней общего витамина С в плазме крови и кардиоваскулярными изменениями у 138 пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе (средний возраст 61 год, 90 мужчин). В основном регистрировались рутинные лабораторные параметры, а предиализный уровень витамина С в плазме измерялся с помощью жидкостной хроматографии. Пациенты последовательно наблюдались с целью выявления первичных признаков, указывающих на фатальные и нефатальные главные побочные кардиоваскулярные проявления (ГПКП) и во всех случаях – кардиоваскулярную смертность. Это исследование подтвердило, что низкий общий уровень витамина С в плазме крови является предиктором нежелательных кардиоваскулярных событий у гемодиализных пациентов. Снижение уровня витамина С в плазме больных с хроническими заболеваниями почек связано и с диетой с пониженным содержанием калия (Kopple J.D., 1997) даже без проведения поддерживающего диализа. Пониженная концентрация в плазме аскорбиновой кислоты отмечается у большинства пред-диализных больных. В то же время, коррекцию гиповитаминоза С следует проводить с осторожностью, поскольку избыточное введение может повышать риск образования оксалатов и ассоциированного с ними нефролитиаза. С другой стороны, проведение поддерживающего диализа усиливает витаминодефицит, что требует повышения суточных доз витамина С (как и других витаминов). У хронических почечных больных (особенно, на поддерживающем диализе) наблюдаются изменения содержания в плазме и жирорастворимых витаминов. У пациентов с хронической попчечной недостаточностью без поддерживающего диализа уровень витамина Е может быть пониженным, нормальным или повышенным с обычной и ограниченной в белке диетой (Gilmour E.R. и соавт., 1998). В то же время, у больных, находящихся на гемодиализе концентрации токоферола в плазме существенно снижаются (Lim P.S. и соавт., 2000). Поскольку витамин Е, как и витамин С, является частью естественного антиоксидантного механизма (АМ), в условиях оксидативного стресса устойчивость организма к повышенному содержанию окисленных продуктов падает, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых поражений. Внутривенное введение витамина D приводит к значительному улучшению выживаемости пациентов на диализе (Teng M. И соавт., 2005a,b), в соответствии с исследованием, которое было опубликовано в апрельском номере журнала Американского Общества нефрологов. Инъекции витамина D в настоящее время рекомендованы только для диализных пациентов с повышенными уровнями паратиреоидного гормона, но сообщение из Massachusetts General Hospital по результатам работы научной группы наводит на мысль, что такое лечение может помочь большинству диализных пациентов продлить жизнь. Среди 300 000 пациентов в США, находящихся на диализе, годовая смертность составляет примерно 20%, причем среди причин на первом месте – кардио-васкулярные осложнения. У здоровых людей в почках происходит превращение неактивной формы витамина D, получаемой с пищей, в активную, которая используется организмом в биохимических процессах. Больные почки не могут утилизировать витамин D и должны получать уже активированную форму во избежание дефицита. В настоящее время в США около 50% пациентов с почечной недостаточностью получают активную форму витамин D, в то время как официальные рекомендации касаются только больных с повышенным уровнем паратиреоидного гормона. Были проведенны двухгодичные исследования в Северной Америке (Fresenius Medical Care Noth Amirica, Lexington) в период с 1996 по 1999 гг, и продолженные вплоть до 2002 года, в которых из 50 000 пациентов более, чем 37 000 получали инъекции ряда форм активного витамина D. По окончании двухгодичного исследовательского периода 76% пациентов из тех, что получали инъекции витамина D, были живы, в то время как в группе, не получавшей витамина D – только 59%. Такое более, чем 20% снижение летальности, наблюдалось у всех категорий пациентов, независимо от возраста и других факторов. Даже у больных с повышенным уровнем кальция или фосфатов, который часто служит основанием для прекращения терапии витамином D, продолжительность жизни была выше при условии получения ими инъекций витамина D. Эти результаты должны быть в дальнейшем подтверждены рандомизированными клиническими исследованиями для выработки точных рекомендаций, чтобы определить все группы пациентов, которым нужна такая терапия. Дискуссионным на сегодняшний день остается вопрос о роли и метаболической функции витамина А при почечной недостаточности и в процессе диализа, поскольку имеются данные о традиционной кумуляции этого витамина и повышении его концентрации в плазме крови у диализных больных (De Bevere и соавт., 1981; Ono K., Waki Y., Takeda K., 1984; Fishbane S., и соавт., 1995; Chazot C., Kopple J.D. , 1997). Исследование Vannucchi M.T. и соавт. (1992) у пациентов на перитонеальном диализе показало, что уровень витамина А и ретинол-связывающего белка у пациентов на диализе выше, чем у нелеченных больных, независимо от возраста, длительности заболевания, продолжительности диализа, диеты и ряда других факторов. В то же время, авторы не обнаружили каких-либо признаков передозировки (интоксикации) витамина А. Следует подчеркнуть, что содержание витамина А в современных мультивитаминных комплексах для инъекций в рекомендованных суточных дозах не может способствовать передозировке и развитию связанных с этим побочных эффектов (см. табл. 1 и 2), которые возникают при введении высоких доз витамина А. В целом, рекомендованные дозы витаминов для больных с хроническими заболеваниями почек приведены в таблице 3 (The CARI Guidelines – Caring for Australians with Renal Impairment. Nutrition and Growth in Kidney Disease, October, 2004).^ Инъекционные поливитаминные комплексы в лечении заболеваний крови Применение инъекционных форм витаминов является общепринятым при лечении заболеваний крови различного генеза (Горбачев В.В., Горбачева В.Н., 2002; Гусева С.А., 2004). В то же время, при назначении таких препаратов в реальной клинической практике предпочтение отдается тем витаминным комплексам или отдельным витаминам, которые играют ведущую роль в этиологии и (или) патогенезе конкретного заболевания. Это положение нельзя признать абсолютно правильным, поскольку в большинстве состояний и заболеваний крови имеет место общий дефицит многих витаминов, выраженный в большей или меньшей степени. К числу витаминодефицитных заболеваний крови относится пернициозная анемия (синонимы: В12- дефицитная анемия, кобаламин-дефицитная анемия, анемия Бирмера, Хантер-Аддисон - анемия, анемия Ледерера, анемия Бирмера-Эрлиха , болезнь Аддисона-Бирмера, макроцитарная анемия, злокачественная анемия). Хорошо известно, что пернициозная анемия – это хроническое заболевание, вызванное нарушением абсорбции витамина В12 из-за недостатка внутреннего фактора (ВФ) в желудочной секреции. Классическая пернициозная анемия возникает в результате неспособности желудочных париетальных клеток продуцировать достаточное количество ВФ для абсорбции адекватного количества пищевого витамина В12. Другие расстройства, которые вмешиваются в абсорбцию и метаболизм витамина В12, могут продуцировать дефицит кобаламина с развитием макроцитарной анемии и неврологических осложнений. Пернициозная анемия возникает как соответствующая общая форма анемии у взрослых, связанная с атрофией желудочно-кишечного тракта и снижения продукции ВФ, и реже, как конгенитальная аутосомальная форма, при которой ВФ-продукция снижается без наличия желудочной атрофии. Патогенетическое медикаментозное лечение пернициозной анемии, наряду с другими методами (Conrad M.E., 2002, Brick W., Burgess R., 2002), на современном этапе включает инъекционное введение витамина В12 (цианокобаламин, кристамин, циомин; активные формы в организме – деоксиаденозилкобаламин и гидроксокобаламин). Препарат витамина В12 вводят ежедневно внутримышечно в дозе 200 - 500 мкг 1 раз в день в течение 4 - 6 недель до наступления гематологической ремиссии. Критериями гематологической реакции являются резкое увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови - ретикулоцитарный криз, трансформации мегалобластического кроветворения в нормобластическое. Появление ретикулоцитарного криза на 5 - 6 день лечения является ранним критерием эффективности его. В процессе лечения цианкобаламином количество эритроцитов нарастает быстрее, чем содержание гемоглобина, в связи с этим цветовой показатель обычно снижается. После нормализации костномозгового кроветворения и состава крови (обычно через 1,5 - 2 месяца) витамин вводят 1 раз в неделю в течение 2 - 3 месяца, затем в течение полугода 2 раза в месяц в тех же дозах, что и в начале курса. Дополнительной терапией является парентеральное введение мультивитаминных комплексов, содержащих все водо- и жирорастворимые витамины в рекомендованных FDA суточных дозах: М.В.И. (M.V.I.-12 - multivitamins injection) 10 мл/день в/в или Церневит (Cernevit-12) 5 мл/день в/в. Педиатрические дозы составляют: М.В.И. для детей в возрасте менее 12 лет – 5 мл/день в/в, старше 12 лет – 10 мл/день; Церневит – менее 12 лет – 2,5 мл/день в/в, старше 12 лет – 5 мл/день в/в (Conrad M.E., 2002). Такое дополнение увеличивает эффективность основной терапии за счет устранения сопутствующего дефицита других витаминов. Парентеральное введение мультивитаминных комплексов может оказывать положительное действие и при лечении тяжелых форм железодефицитных анемий при выраженных нарушениях всасывания в желудочно-кишечном тракте. Наибольшее значение имеют витамины А и С.^ Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)В тканях, подвергшихся ОРДС, наблюдаются оксидативные повреждения реактивными окисляющими субстанциями (Metnitz P.G.H. и соавт., 1999). У пациентов с этим синдромом антиоксидативная система строго ориентирована на начало заболевания и продолжается в течение всего болезненного состояния. Более того, прогрессивное увеличение конечных продуктов пероксидации липидов в плазме дает дополнительное доказательство увеличения оксидативного стресса. Тот факт, что уровни аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола и бета-каротина в плазме снижаются у пациентов с ОРДС, подчеркивает необходимость пополнения этих нутритивных антиоксидантов (Metnitz P.G.H. и соавт., 1999).^ Мультивитамины и ВИЧ-инфекция Нарушение всасывания характерно для пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Причинами может быть как само заболевание, так и присоединившаяся инфекция, вызывающая диаррею, нарушение всасывания и дефицит калорий (Harriman G.R. и соавт., 1989). О дефиците фолата и витамина В12 сообщалось у ВИЧ-инфицированных (Herbert V. и соавт., 1988, 1989; Harriman G.R. и соавт., 1989). Пациенты со СПИД-ассоциированным истощением, которые получали ППП, нуждались в ежедневной инфузии мультивитаминов для удовлетворения возросших в них потребностях. Вопрос применения мультивитаминов для лечения ВИЧ-инфекций в последние годы получил серьезное развитие в связи с полученными данными об их способности улучшать лабораторные показатели и клиническую картину у таких пациентов (Marston B., De Cock K.M., 2004). Микронутриенты играют важную роль в поддержании иммунной функции и нейтрализации оксиген-реактивных посредников, продуцируемых активацией макрофагов и нейтрофилов в ответ на микроорганизмы. Уровень витаминов и микроэлементов плазмы, который является индикатором их запасов в организме, указывает на их дефицит среди ВИЧ-инфицированных в целом, и, особенно, у тех, кто относится к беднейшим слоям населения (женщины в развивающихся странах и наркоманы). Порочный цикл представляется в таком аспекте, в котором постоянно недоедающие ВИЧ-инфицированные имеют дефицит микронутри