УДК 616.12-005.4:616.155.2CВЯЗЬ ГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ГЕМОСТАЗА С ТРОБОГЕНЕЗОМ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦАО. И. Шушляпин; Салех С.Х. Нажар; А.Н. Шелест; Л.Г. Кононенко; М.А. Тучинская Харьковский государственный медицинский университетВ работе рассмотрены современные представления о некоторых гуморальных факторах гемостаза у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) (n=54). Представлены патогенетические механизмы их влияния на процессы тромбогенеза, адгезии и агрегации тромбоцитов. Факторы тромбоцитарного звена гемостаза рассматриваются как важный патогномоничный предиктор коронарного риска, исхода заболевания, тяжести течения ИБС. Показана роль изучаемых гуморальных факторов гемостаза для перспективных терапевтических подходов, способных расширить арсенал средств, корригирующих новые патогенетические звенья расстройств при ИБС.ВВЕДЕНИЕ ИБС можно определить как острое или хроническое поражение сердца, вызванное уменьшением или прекращением доставки крови к миокарду в связи с атеросклеротическим процессом в коронарных артериях, что нарушает равновесие между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в кислороде. Известно, что при физиологических условиях сосудистый эндотелий продуцирует большое количество биологически активных факторов, которые непрерывно связаны с гомеостазом, фибринолизом, нарушением сосудистого тонуса и проницаемостью сосудов, синтезом факторов роста и т.п. Одними из таких веществ, которые синтезируются и накапливаются в эндотелиальных клетках, являются фибриноген (ФГ), b-тромбоглобулин (b-ТГ) - опосредованный показатель тромбоцитарного звена гемостаза, фибронектин (ФН) и продукты распада фибриногена (ПРФ). В случае повреждения эндотелиальной клетки освобождение гуморальных факторов гемостаза увеличивается, что дало основание некоторым авторам предложить использовать их в качестве индикаторов нарушения эндотелиальной и эндокардиальной дисфункции [1]. Нарушения эндотелиальной функции преходящие и являются результатом нарушений в клетках как коагуляции, так и фибринолиза, что, в свою очередь, предполагает связь этих последних нарушений с тромбообразованием и развитием атеросклероза. Использования степени нарушений комплекса указанных факторов в системе нарушений эндотелиальной дисфункции могут служить неинвазивными индикаторами подтверждения диагноза коронарной болезни сердца, отражать степень прогрессирования заболевания и его прогноза. Связь между гуморальными факторами гемостаза, тромбогенезом и атеросклерозом разных сосудистых областей заставляет предположить, что их высокая концентрация – косвенный показатель прогрессирования атеросклероза и тромбообразования.Гуморальные факторы гемостаза (ГФГ) известны как потенциальные показатели функции агрегации тромбоцитов и их адгезии. Однако этот показатель остается очень чувствительным фактором, на уровень которого может влиять множество патологических состояний, что требует осторожности в трактовке его изменений и его значения при ряде форм заболеваний с характерной неспецифичностью его реакций, особенно в условиях острых или хронических нарушений сосудистого - коронарного – нарушенного кровообращения.^ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования – оценить роль гуморальных факторов гемостаза по показателям фибриногена, фибронектина и продуктов распада фибриногена, а также b-тромбоглобулина в патогенезе ИБС, динамике ее течения и лечения.^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Под нашим наблюдением находилось 54 больных ИБС в возрасте 45-59 лет. У всех больных отмечались приступы стабильной стенокардии. Сердечная недостаточность у всех больных не превышала 2-й стадии. Гипертоническая болезнь зарегистрирована у 40 больных. Контрольную группу составили 26 практически здоровых лиц аналогично возрасту испытуемым. В обследование входили: рентгенологическое исследование, ЭКГ в динамике, эхокардиография, Холтеровское мониторирование, мониторирование артериального давления. Оценка коагуляционных способностей крови, тромбоцитарного звена гемостаза проводилась на основе определения активности коагуляции фибриногена (ФГ), фибронектина (ФН), b-тромбоглобулина (b-ТГ) и продуктов распада фибриногена (ПРФ) как показателя тромболизиса. Методом твердофазового иммуноферментного анализа (ИФА) определяли фибриноген, фибронектин и продукты распада фибриногена. Использовались иммуноферментные тест-системы производства ЦНИИ вакцин и сывороток им. И. Мечникова (Москва) с постановкой реакции на комплекте приборов для ИФА фирмы ‘Flow Lab’. b-TГ определяли радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирмы ‘Amercham’ (США). В качестве лекарственных средств использовались с разными фармакодинамическими свойствами нитраты (изодинит динитрат) – 1-я группа, нитраты+антагонисты кальция (амлодипин) – 2-я группа, нитраты + антагонисты кальция + бета-блокаторы (метопролол) – 3-я группа и протекторы ишемизированного миокарда (эспалипон, милдронат, АТФ-лонг) или антиоксиданты (витамин Е) в общепринятых фармакотерапевтических дозах и соответствующих комбинациях.^ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты лечения в динамике наблюдения и в зависимости от показателей ФГ, ФН, ПРФ и b-ТГ под влиянием антиангинальной терапии представлены в таблице 1.Таблица 1 - Показатели некоторых гуморальных факторов гемостаза в динамике терапии ИБС Показатель ГФГ Контрольнаягруппа До лечения На 3-5-й день лечения На 21–28-й день лечения ^ Фибриноген, г/л 4±0,2 4,7 ±0,5 6,2 ±0,6* 4,3 ±0,5 Продукты распада фибриногена, мкг/мл 23,8 ±3,9 41,4 ±13,7 55,9 ± 29 27,4 ± 4,6 Фибронектин, мкг/л 364± 28,0 331 ±13 452 ±32* 541± 33** b-тромбоглобулин, нг/мл 60 ±12 114 ± 9 136± 18 69,2± 4** ^ Примечание. * P ** Р Повышение фибриногена в плазме крови на 3-6-е сутки заболевания было характерно для больных с частыми и затяжными приступами стенокардии, что подтверждалось исследованиями других авторов [2]. К концу лечения отмечалась тенденция к снижению данного показателя. Монотерапия нитратами (1-я группа) характеризовалась снижением ФГ к концу лечения, в то же время больные, получавшие нитраты + + антагонисты кальция (2-я группа), не отмечали столь заметного снижения данного показателя.Исследование уровня ПРФ при ИБС под влиянием антиангинальной терапии не выявило повышения данного показателя по сравнению с исходным уровнем его значения. Анализ уровней ПРФ у больных 1-й и 2-й терапевтических групп не выявил позитивных изменений по данному показателю, и только применение тройной комбинации нитраты + АК + бета-блокаторы (3-я группа) способствовало достоверному снижению данного гуморального фактора гемостаза. Мы не исключаем, что более выраженный и устойчивый терапевтический эффект на показатели ПРФ может достигаться при присоединении к антиангинальным препаратам протекторов ишемизированного миокарда или антиоксидантов.Позитивная динамика уровня снижения показателя b-ТГ при ИБС достигалась при применении нитратов + антагонистов кальция (2-я группа); не отмечен эффект нормализации данного гуморального фактора гемостаза при применении тройной комбинации (3-я группа). При анализе ФН отмечается превышение данного показателя при неблагоприятном течении ИБС при применении комбинированных препаратов 2-й группы и снижение ФН у больных с благоприятным течением. Связь между уровнем гуморальных факторов гемостаза и коронарной болезнью сердца позволяет объяснить нарушение эндотелиальной функции у больных ИБС. Примером этому может служить увеличение концентрации ГФГ у больных, перенесших инфаркт миокарда. Имеется тесная взаимосвязь фибриногена и других ГФГ с клинической тяжестью стенокардии [3 - 6]. У больных реперфузионным синдромом, получавших в течение 90 минут тромболитическую терапию, было отмечено достоверное увеличение концентрации фактора Виллебранда (фВ) на 28%. Тем самым это доказывает, что нарушение эндотелиальной функции и реперфузия могут вымывать фВ из эндотелия сосудов и миокарда, обусловленный ишемией и инфарцированием. При этом механизм выхода фВ в плазму у больных острым инфарктом миокарда и реперфузионным синдромом связан с активацией свободного радикального окисления. Cледовательно, накапливаются данные по механизмам эндотелиальной дисфункции при реперфузии тромболитиками и в течение проведения ангиопластики, свидетельствующие о включении процесса свободного радикального окисления и образования повреждающих эндотелий свободных радикалов. В проспективном исследовании PLAT (Profetto Lombardo Athero-Trombosis) фВ был достоверным предиктором атеротромботических процессов у больных стенокардией. Сходные данные получены при другом проспективном многоцентровом исследовании, известном как ЕСАТ-изучение, где было исследовано 3043 больных со стенокардией и было показано, что уровень фВ, фибриногена и тканевого активатора плазминогена были независимыми маркерами последующих острых коронарных синдромов по прошествии 2 лет наблюдения [7]. При 6-летнем изучении 1393 больных показано, что увеличение фВ было одним из достоверных показателей исхода ИБС. В дополнение к последнему исследованию показано, что у больных ИБС наряду с повышением фВ отмечено одновременное возрастание концентрации фактора VIII как дополнительного фактора риска [8, 9]. Точный механизм повышения гуморальных факторов гемостаза (ГФГ) при сердечно-сосудистой патологии до конца не уточнен. Хотя цитокин-опосредованное стимулирование его синтеза - это наиболее общий путь, но возможности того, что высокие значения гуморальных факторов гемостаза при сосудистых нарушениях могут быть следствием тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний, а повышение его секреции из накопленных запасов или синтеза de novo, либо высвобождением из разрушенных эндотелиальных клеток в системе патологических процессов, еще далеки от полной картины их взаимосвязи и взаимозависимости [10]. Инициирующие стимулы для высвобождения ГФГ или его синтеза у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями до настоящего времени не уточнены и могут включать различные факторы риска, реализуемые посредством свободного радикального окисления, гипоксии и ишемии Дальнейшие исследования по участию ГФГ в динамике терапии нестабильной стенокардии, других форм ИБС и использование при этом протекторов ишемизированного миокарда в комплексе с традиционной терапией, а также применение антиоксидантов позволят расширить спектр положительных воздействий у этой группы больных. Использования ГФГ - фибриногена, b-тромбоглобулина, фибронектина и продуктов распада фибриногена могут служить маркерами тяжести течения ИБС, характера ее течения, прогноза и ее исхода, а также критериями эффективности терапии. ВЫВОДЫ На основе полученных данных показано участие в патогенезе ИБС взаимосвязанных гуморальных факторов гемостаза, играющих важную роль в характере течения этого заболевания .ГФГ играют важную роль в качестве маркеров тяжести приступов стенокардии, определяющих исход заболевания и его прогноз.ГФГ могут служить основой выбора комбинации антиангинальных препаратов и являться критериями эффективности данной терапии как при стартовом ее применении, так и на этапе курсовой ее коррекции.Перспективным подходом в терапии ИБС следует считать подключение к традиционной терапии препаратов новых фармакологических групп – протекторов ишемизированного миокарда и средств, обладающих антиоксидантным действием. SUMMARYIn our study the modern picture of some humoral factors of hemostasis at patients with ischemic heart desease (IHD) (n=54). Pathogenetical mechanisms of their influence on the processes of trombogenesis, trombocytes’ adhesion and aggregation are observed. Factors of trobocyte link of hemostasis as important pathogenetical predictor of coronal risk, end of disease and weight of flow IHD are presented. Role of the humoral factors at facilities correcting new pathogenetical sides of disordres in IHD is studied.^ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Becker R., Cannon C., Bovill E. et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in pts with unstable angina and non-Q-wave miocardial infarction // Amer. J. Cardiol.- 1996. – Р. 78 – 142-147.Benderely M., Reicher-Reiss H., Behar S. et al. Fibrinogen is a predictor of mortality in coronary heart disease pts. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1996. –16.–Р. 351-356.Blann A.D., Taberner D.A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does is exist? // Brit. J. Haemotol. – 1995. – 90. – Р. 244-248.Ernst E. The role of fibrinogen as a cardiovascular risk factor // Atherosclerosis – 1993 - 100. – Р. 1-12.Levenson J., Giral P., Razavian M. et al. Fibrinogen and silent atherosclerosis in subjects with cardiovascular risk factors // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – 15. – Р. 1263-1268.Meade T.W., Cooper J.A., Stirling Y. et al. Factor VIII, ABO blood group and the insidence of ishemic heart disease // Brit J. Haematol. – 1994. – 88. – Р. 601-607.Montalescot G., Ankri A., Vicaut E. et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as risk factor for restenosis // Circulation. – 1995. – 92. - Р. 31-38.Pearson J.D. Vessels wall interaction regulating thrombosis // J. Med. Dull. – 1995. – 50. –Р. 776-788.Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D.M. et al. Haemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden in patients with patients with angina pectoris // New Engl. J. Med. – 1995. – 332. – Р. 635-641.Tracy R., Bovil E., Yanez D. et al. Fibrinogen and factor VIII, but not factor VII, are associated with measures of subclinical cardiovascular disease in the elderly // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – 15. – Р. 1263-1268.Поступила в редакцию 21 сентября 2005 г.