Первичная недостаточность яичников Primary Ovarian InsufficiencyL.M. NelsonN Engl J Med 2009;360:606-612Реферат. Пациентка 30 лет обратилась по поводу отсутствия менструаций в течение 6 месяцев после того, как она прекратила прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с целью наступления беременности. Пубертатный период протекал нормально, менархе с 12 лет. С 18 лет использует КОК с целью регуляции менструального цикла. Отмечает большие стрессовые нагрузки на работе. Вес 59 кг, рост 1.66 м, индекс массы тела – 21.3. У нее не было проявлений галактореи, гирсутизма и акне. УЗИ органов малого таза без особенностей, тест на беременность – отрицательный, уровень пролактина в норме, уровень ФСГ – в диапазоне менопаузальных значений. Как вести такую пациентку и какое лечение назначить?Яичник – уникальная эндокринная система, в которой ежемесячно возникает новая секреторная структура – граафов фолликул, который развивается из микроскопического примордиального фолликула. Менопауза – прекращение менструаций в результате закономерного истощения потенциально функциональных примордиальных фолликулов. Средний возраст наступления менопаузы – 50+4 года. Менопауза, наступившая до 40 лет, считается преждевременной.Термин «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ) в настоящее время применяется для определения состояния, которое ранее характеризовалось, как преждевременная менопауза, преждевременная яичниковая недостаточность, вторичный гипогонадальный гонадизм и др. Клиническими характеристиками этого состояния является аменорея 4 месяцев у женщин моложе 40 лет, бесплодие и повышение уровня ФСГ до менопаузальных значений (дважды с промежутком не менее 1 месяца). ПНЯ отличается от преждевременной менопаузы «непредсказуемостью» функции яичников, поскольку примерно в 50% случаев возможно ее возобновление, а у 5-10% женщин может наступить беременность и роды после постановки этого диагноза. Таким образом, этот термин, предложенный еще в 1942 г. F. Albright., характеризует нарушение функции яичников «в динамике» (континуум), а не «конечное» состояние, что предполагалось при использовании ранее предложенных терминов.Частота спонтанной недостаточности яичников у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет около 1%, при этом эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного нарушения с возрастом. Так у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10 000, а в возрасте от 30 до 40 – 1:1000. Причины, приводящие к развитию ПНЯ, весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно–токсические, ятрогенные, психогенные, а также дефекты в структуре гонадотропинов. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ. Формирование в них полной или частичной (пре) мутации, способствует развитию клинических симптомов недостаточности яичников, примером чего является премутация гена FMR1 (расположенного в области Xq26-28), способствующая ускоренному апоптозу фолликулярного пула. У женщин со спорадическими формами ПНЯ частота премутации гена FMR1 колеблется от 0,8 до 7,5%, в то время как при семейных формах заболевания она может достигать 13%. Показано, что женщины-носительницы премутации гена FMR1, намного чаще (38%) страдают олигоменореей, в сравнении с популяционными данными (6%). К синдромам, одним из клинических проявлений которых является ПНЯ, относятаутоиммунный полигландуларный синдром (AIRE – аутоиммунный регулятор), наследственную гиперплазию надпочечников в результате дефицита 17α-гидроксилазы (CYP 17A1), дефицит ароматазы (CYP 19A1) и др.Предполагают наличие двух возможных патогенетических механизмов ПНЯ: дисфункция фолликулов означает, что они имеются в яичниках, но какой-то патологический процесс нарушает их нормальное функционирование (крайне редкие сигнальные дефекты- мутации рецепторов ФСГ или ЛГ; изолированный дефицит ферментов (17,19-гидроксилазы или ароматазы); аутоиммунный оофорит; лютеинизация антральных фолликулов. истощение пула примордиальных фолликулов, например, при синдроме Тернера (ребенок рождается с нормальным хромосомных набором и количеством фолликулов, но которые практически полностью истощается к пубертатному периоду вследствие ускоренного апоптоза; единственный ген, ответственный за развитие этого синдрома не установлен). Клиника. В большинстве случаев ПНЯ развивается у женщин с нормальным пубертатным периодом и своевременным менархе. Чаще предвестником наступления аменореи служит олигоменорея, полименорея или дисфункциональные маточные кровотечения. Реже менструации прекращаются внезапно, например, не возобновляются после родов или после прекращения приема гормональных контрацептивов. Характеристика менструальной функции включает аменорею в течение 4 месяцев и более, возможно, чередующуюся с нарушенным менструальным циклом (олиго-, поли- и метроррагия) на фоне менопаузальных значений ФСГ. Симптомы эстрогенного дефицита развиваются у многих женщин (приливы, гипергидроз, нарушение сна, диспареуния вследствие сухости влагалища), но не у всех. У некоторых пациенток выработка эстрогенов достаточна для того, чтобы клинические проявления отсутствовали, а при влагалищном исследовании не выявлялись изменения, характерные для дефицита эстрогенов.Диагностика. Четкие диагностические критерии ПНЯ не определены. Перед врачом встает вопрос о причине вторичной аменореи. Таких причин может быть множество: тяжелый сахарный диабет, стрессовые события, чрезмерные физические нагрузки, химиотерапия, галакторея вследствие гиперпролактинемии, гиперандрогения и др. Чаще причиной вторичной аменореи служат синдром поликистозных яичников, гипогонадотропная аменорея, гиперпролактинемия и первичная недостаточность яичников. Хотя ПНЯ возникает, в основном, спорадически, в 10-15% случаев выявляется неблагоприятный семейный анамнез. Поэтому при сборе семейного анамнеза необходимо уделять особое внимание возрасту выключения функции яичников у представительниц 1 и 2-й степени родства, как со стороны матери, так и со стороны отца (мама, бабушка, тетя, двоюродная сестра). В связи со значимостью преморбидного фона в генезе развития ПНЯ необходимо выяснять перенесенные в пубертате вирусные инфекции (эпидемический паротит и краснуха), а также аутоиммунные заболевания эндокринного и неэндокринного генеза (тиреоидит, ревматоидный артрит, коллагенозы, миастения и т.д.), которые могут свидетельствовать об аутоиммунном полигландулярном синдроме. При физическом осмотре может выявляться гиперпигментация или витилиго, свидетельствующие о возможной аутоиммунной надпочечниковой недостаточности, увеличение щитовидной железы, общеизвестные стигматы синдрома Тернера (низкий рост, короткая шея, крыловидные складки и др.). Если менструации не возобновились после беременности, необходимо исследование уровня пролактина, ФСГ и ТТГ. Если аменорея возникла после стресса, так называемая «гипоталамическая» аменорея, уровень ФСГ будет низким или нормальным. Если уровень ФСГ соответствует менопаузальным значениям следует повторить исследование через месяц, наряду с измерением уровня эстрогенов. Так называемый «прогестероновый» тест, который рекомендуют при проведении дифференциальной диагностики аменореи, проводить не следует. До 50% женщин с ПНЯ «ответят» на него менструально-подобным кровотечением, вследствие достаточной эстрогенной насыщенности несмотря на менопаузальные уровни ФСГ и это исследование только отложит постановку диагноза. Необходимые генетические исследования включают определение кариотипа, тестирование на премутацию гена FMR1 при установлении соответствующих нарушений у ближайших родственников и для выявления нарушения надпочечников - иммунопреципитация 21–гидроксилазы (CYP21). Антитела к надпочечникам выявляются в 4% случаев. У таких женщин, как правило, выявляются аутоиммунные нарушения по отношению к клеткам, вырабатывающим стероидные гормоны, в том числе, может выявляться аутоиммунный оофорит, который и является причиной недостаточности яичников. Яичниковые антитела обладают низкой специфичностью, поэтому их определять не рекомендуется. Необходимо проведение денситометрии, учитывая высокий риск остеопороза.При проведении УЗИ яичники большого размера с множественными фолликулами, может отмечаться частичный перекрут яичников. Проводить биопсию ткани яичников также не рекомендуется, поскольку это исследование ничего не дает для постановки диагноза и прогноза: даже полное отсутствие фолликулов не гарантирует в последующем наступления беременности.Рекомендации. Сообщение диагноза пациентке обычно сопровождается тяжелым эмоциональным дистрессом и даже в отсутствии приливов, тревожных расстройств и депрессии, как следствия эстрогенного дефицита, эти симптомы могут возникнуть, особенно в том случае, если женщина не реализовала репродуктивную функцию.Как известно, ранняя менопауза сопровождается повышением риска переломов вследствие остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности/ смертности от ИБС. Согласно обновленным рекомендациям Международного общества по менопаузе (2008 г.) для профилактики этих заболеваний пациенткам должна быть предложена ЗГТ, по крайней мере, до возраста естественной менопаузы (51 год). Пока не существует консенсуса по вопросам наиболее подходящего типа ЗГТ для этих женщин, в отсутствии лучших данных этим пациенткам следует предложить препараты с учетом имеющихся индивидуальных факторов риска, которые хорошо переносятся, так как предполагается их длительное использование. Как известно, уровень эстрогенов у женщин репродуктивного возраста составляет, в среднем, 100 пг/мл, назначение трансдермального эстрадиола в дозе 100 г в день создает примерно такую же концентрацию эстрогена и при этом эффективно купирует симптомы эстрогенного дефицита, прогестаген необходим для защиты эндометрия, подбирается индивидуально, и назначается не менее 12-14 дней в месяц (дидрогестерон, утрожестан в стандартных дозировках или гель прогестерона 100-200мкг/сут.). Есть данные, что эффект на эндометрий микронизированного прогестерона в комбинации с дозой эстрогена, необходимой для полного замещения у молодых женщин, может быть недостаточным. При доминировании в клинической картине эстроген-дефицитного состояния (слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо, болях в костях и суставах, остеопорозе) предпочтение следует отдавать препаратам с гестагенным компонентом - производным 19-нортестостерона, обладающим слабым андрогенным эффектом. Устранение психоастенического синдрома, депрессии, сексуальной дисфункции, обусловленных дефицитом андрогенов, значительно повышает качество жизни, а также служит эффективной профилактикой остеопороза. Следует помнить о возможности наступления беременности, поэтому пациентки обязательно должны вести менструальный календарь и проводить тест на беременность в случае задержки МПР на фоне ЗГТ. Использование КОК не желательно по ряду причин: во-первых, эти препараты содержат больше гормонов, чем нужно этим женщинам с целью гормонального замещения; во-вторых, лечение проводится длительно, поэтому препараты с натуральными эстрогенами предпочтительны.В связи с высоким риском остеопророза, следует провести денситометрию и дать пациентке рекомендации, необходимые для сохранения здоровья кости. Прием кальция с пищей 1 200 мг в день и вит. Д от 800 до 1 000 ЕД, особенно, в случае недостаточной инсоляции. Рекомендуемые физические упражнения: быстрая ходьба, бег (в случае отсутствия остеопороза). Использование бисфосфонатов у молодых женщин с ПНЯ. для профилактики остеопороза нецелесообразно по ряду причин: они могут не только снижать процессы деструкции костной ткани, но и замедлять процессы костеобразования; нельзя забывать о важности благоприятного воздействия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему; у этих женщин возможно наступление беременности, а эти препараты характеризуются длительным периодом выведения из костей, поэтому влияние на скелет плода не изучено. При диагностированном остеопорозе существует широкий выбор препаратов, которые можно использовать в комбинации с ЗГТ. Рекомендуется также сбалансированное питание, так как повышается риск развития ожирения, ежегодный скрининг на факторы риска ССЗ (уровень, липидный профили, уровень глюкозы натощак и др.)^ Ассоциированные расстройства. По разным данным аутоиммунный тиреоидит выявляется у 14-27 % женщин (чаще зоб Хашимото), поэтому необходимо проводить исследование функции щитовидной железы и тест на тиреоидные пероксидазные антитела. Если тест на надпочечниковые антитела и иммунопреципитацию 21-гидроксилдазы дал отрицательный, нет необходимости их повторять, но необходимо наблюдать за состоянием и при появлении симптомов недостаточности надпочечников – повторить исследование.Прогноз. Не существует маркеров, которые давали бы возможность судить о шансе ремиссии и восстановлении фертильности, также как нет достаточно эффективных методов восстановления функции яичников и фертильности. Если беременность не нужна – барьерные методы контрацепции или ВМС. В случае необходимости беременности – ВРТ (донация яйцеклетки донора).