Иммунологический сахарный диабет. Эндокринология

В работе изложены современные взгляды на этиологию и патогенез сахарного диабета I типа. Приведены доказательства аутоиммунной концепции этой патологии. Отражена связь заболевания с определенными генотипами, вирусной инфекцией. Рассмотрена терапия иммуноактивными препаратами. Затронуты вопросы аллергии и резистентности к инсулину.
Эпидемиологические исследования, проведенные в России и различных зарубежных странах, показывают, что заболеваемость сахарным диабетом составляет от 1 до 3. Несмотря на успехи, достигнутые в области диабетологии , вопросы этиологии и патогенеза сахарного диабета требуют дальнейшего изучения. Классификация Ниже приведены некоторые моменты из классификации сахарного диабета и родственных категорий нарушения толерантности к глюкозе, имеющие отношение к иммунопатологии (ВОЗ, 1987 г.). А. Клинические классы I. Сахарный диабет а) у лиц с нормальной массой тела б) у лиц с ожирением II. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания III. Другие типы диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами 1) заболевания поджелудочной железы 2) болезни гормональной этиологии 3) состояния, вызванные лекарственными средствами или воздействием химических веществ 4) аномалиями инсулина и его рецепторов 5) определенными генетическими синдромами 6) смешанными состояниями IV. Нарушенная толерантность к глюкозе а) у лиц с нормальной массой тела б) у лиц с ожирением V. Сахарный диабет беременных Б. Классы статистического риска. Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе а) женщины у которых был выявлен сахарный диабет во время беременности, но у которых толерантность к глюкозе нормализовалась после родов б) больные диабетом с ожирением, у которых толерантность к глюкозе нормализовалась после потери избытка массы тела в) лица, у которых транзиторная гипергликемия была выявлена в период острого метаболического стресса ( травмы и т.д.) Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе: лица с антителами к клеткам островков Лангерганса монозиготные близнецы больных диабетом I типа сибсы больных диабетом I типа, особенно с идентичными HLA гаплотипами и их потомки Лица с повышенным риском развития ИНСД: а) монозиготные близнецы больных сахарным диабетом I типа б) лица 1-й степени родства с больными ИНЗД (сибсы, родители,потомки) в) матери, родившие детей с массой тела более 4,5 кг г) ожиревшие больные д) представители рас и этнических групп с высокой распространенностью сахарного диабета Подтипы ИЗСД: [Ia] - при этой форме ведущими патогенетическими факторами может быть генетически детерминированный диатез против аутоиммунитета островковых клеток, [Ib] - повреждение островковых клеток вирусной инфекцией или другим агентом в отсутствии аутоиммунитета к островковым клеткам, [Ic] - комбинация обоих названных патогенетических механизмов. Этиология и патогенез сахарного диабета в иммуногенетическом аспекте Генетика сахарного диабета Выявлена несомненная связь между генами гистосовместимости HLA (human leucosyte antigen), локализованными на коротком плече 6-й хромосомы,и ИЗСД. Причем показано, что наличие одних гаплотипов способствует развитию сахарного диабета I типа (HLA-B8), наличие других -препятствует. Более выражена связь с DR-сублокусом. У 95 больных сахарным диабетом I типа определяются DR3 и/или DR4 (относительно 40 в контрольной группе). Редко встречается диабет у DR2-положительных лиц. Такое позднее осложнение диабета, как ретинопатия, чаще развивается у B8- и B15-положительных больных.Самый высокий титр антител к инсулину выявляется при B15-генотипе,предотвращает их накопление- B7. Полагают, что система HLA является генетической детерминантой,определяющей чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам,или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета.Возможно появление функциональной аномалии одного из генов,ответственных за иммунологический ответ (ген Ir), вследствие чего он способствует образованию патологических (так называемых фасилитантных) антител; последние не только не содействуют удалению инфекционных (или токсических, в том числе и аутотоксических)агентов, а, наоборот, благоприятствуют их внедрению. Допускается, что молекулы HLA сами становятся своеобразными рецепторами некоторых вирусов. Преобладание определ "енных гаплотипов HLA найдено при некоторых аутоиммунных заболеваниях, нередко сочетающихся с сахарным диабетом. Следовательно, можно полагать, что при ИЗСД наследуется либо предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата pancreas, либо повышенная чувствительность beta -клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет. Таким образом, выявление и изучение принадлежности людей к антигенно-тканевой группе HLA (в частности, B8) представляет большой интерес ввиду возможности индивидуальных или семейных прогнозирований ряда заболеваний, в данном случае сахарного диабета,дифференциального диагноза в сложных клинических случаях, а также организации и проведения активных профилактических мероприятий. Аутоиммунные аспекты ИЗСД ИЗСД -результат длительного деструктивного процесса в инсулинпродуцирующих beta -клетках поджелудочной железы,заканчивающийся гибелью последних. При достижении критического уровня beta -клеток, когда их остается не более 10 , появляются клинические симптомы диабета. Прогрессирование болезни и ее регресс определяются балансом между продолжающимся повреждением инсулинпродуцирующих клеток и их способностью восстанавливаться. Механизм повреждения связан с иммунологическими нарушениями в организме больного. Так, у больных сахарным диабетом обнаружена патология как клеточного,так и гуморального иммунитета. У трети больных сахарным диабетом выявлена клеточная антипанкреатическая гиперсенсибилизация. Нарушена фагоцитарная функция лимфоцитов, у свежевыявленных больных ИЗСД снижено число Т-супрессоров и Т-хелперов, повышено по сравнению со здоровыми отношение числа Т-хелперов к Т-супрессорам. У больных с впервые диагностированным сахарным диабетом активирована клеточная иммунная реакция, что проявляется значительным повышением процента активированных Т-лимфоцитов. Такого же рода результаты получены в экспериментах на мышах с аллоксановым диабетом. Кроме того, у подобных больных обнаружено статистически достоверное повышение концентрации gamma -интерферона в сыворотке по сравнению с контрольной группой. Интерферон синтезируется активированными Т-лимфоцитами и косвенно свидетельствует в пользу аутоиммунной природы заболевания. К доказательствам иммунных нарушений при сахарном диабете относится также инфильтрация островков поджелудочной железы лимфоцитами,гистиоцитами и полимор -фно-ядерными лейкоцитами,обнаруженная при патологоанатомическом исследовании у большинства больных ИЗСД, умерших вскоре после установления диагноза.
Лимфоцитарная инфильтрация островков поджелудочной железы (инсулит) является морфологическим субстратом поражения инсулинпродуцирующего аппарата pancreas. В пораженных панкреатических островках происходит прогрессирующее разрушение beta -клеток, и их последующий фиброз и атрофия, образование псевдоатрофических островков без beta -клеток.
Инсулиты чаще повреждают лишь отдельные островки и имеют преходящий характер. Их находят в поджелудочных железах умерших в течение 2 мес от начала сахарного диабета и редко обнаруживают при длительности заболевания более года. С помощью моноклональных антисывороток удалось доказать, что инфильтрирующие клетки представляют собой в основном супрессорные цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры и Т-киллеры. При этом 90 аутореактивных Т-лимфоцитов представлены активированными формами. Лимфоцитарную инфильтрацию обнаруживают преимущественно в тех островках, которые содержат beta -клетки и никогда не наблюдают в островках, состоящих, например, из РР-клеток, что является доказательством целенаправленной иммунной реакции против антигенов инсулинпродуцирующих клеток. Наиболее убедительные доказательства компонентов аутоиммунитет/аутоагрессия у больных ИЗСД представлены в работах, демонстрирующих наличие антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы. Антитела к островковым клеткам обнаруживают у 85-90 вновь выявленных больных ИЗСД (при 0,5 у остального населения), если с момента обнаружения диабета прошло не более недели. Через 4 недели число пациентов с этими антителами уменьшается до 50 . У больных с давностью сахарного диабета около года антитела к beta -клеткам выявляются лишь в 10-20 случаев. У больных сахарным диабетом II типа антитела к островковым клеткам выявляются лишь в 5-6 случаев. Примечателен тот факт, что большинство из этих больных в последующем нуждаются в лечении инсулином. Изучение специфичности антител к островковым клеткам позволило разделить их наследующие разновидности: begin enumerate Антитела, взаимодействующие с компонентами цитоплазмы всех клеток островков. АТ64-К, взаимодействующие с нормальным белком островков с молекулярной массой 64 килодальтон, имеющимся только в плазматической мембране beta -клеток. АТ64-К образуется прежде других. Антитела, взаимодействующие с инсулином, в том числе они есть практически у всех больных, получающих инъекции инсулина, у многих больных они присутствуют еще до начала лечения. Эта группа антител обычно представлена IgG, реже встречаются IgM-варианты, еще реже IgE- обычно его находят в сыворотке больных, с проявлениями общих и местных аллергических реакций. У больных сахарным диабетом, получающих инсулин, лечебный эффект последнего постепенно снижается в результате образования антиинсулиновых антител, особенно при продолжительной инсулинотерапии или при необходимости употребления массивных суточных доз гормона. Молекулы инсулина не являются носителями индивидуально-специфических структурных конфигураций, поэтому алло- и аутосенсибилизация организма представляет единое понятие. Существует точка зрения, что у лиц, имеющих в крови все три формы антител, быстрее развивается полный инсулиновый дефицит, отсутствует возможность даже преходящей ремиссии. При начальных стадиях развития ИЗСД часто обнаруживаются комплексы антиген-антитело. Иммунные комплексы имеют прямую корреляцию с титром антител к островкам поджелудочной железы. При избытке антител названные комплексы проявляют антителозависимую клеточную цитотоксичность, что приводит к повреждению beta -клеток. Комплексы антиген-антитело ухудшают функцию Т-супрессоров, так как вызывают рефрактерность Т-супрессоров к стимуляции. По данным некоторых авторов, у всех наблюдавшихся ими на протяжении нескольких лет больных, не получавших инсулина, были различной выраженности гипогликемические состояния, обнаруживались антиинсулиновые антитела, гиперинсулинизм, снижение толерантности к глюкозе и диффузная гипертрофия островков Лангерганса.Гиперинсулинизм, который находится в основе гипогликемических состояний, объясняется авторами гиперпродукцией эндогенного инсулина, стимулированной периферической его недостаточностью, так как он блокирован антителами; периодическое высвобождение инсулина из комплекса антиген-антитело, происходящее в результате определенных причин, создает состояние гипогликемии. Появляется парадоксальное снижение толерантности к глюкозе, развитие которого зависит от циркулирующего на периферии неактивного инсулина. Эти изменения приобретают иногда характер истинного сахарного диабета. Роль патологии иммунитета у больных сахарным диабетом I типа подтверждает наличие у ряда больных аутоиммунной полиэндокринопатии. У ближайших родственников больных ИЗСД аутоиммунные поражения встречаются чаще, чем у остальной группы населения. Нередко наблюдается ассоциация диабета с такими тя-желыми аутоиммунными заболеваниями, как диффузно-токсический зоб,гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, идиопатический гипокортицизм,идиопатический гипопаратиреоз, синдром Шмидта. Антитела в сыворотке крови, направленные против щитовидной железы, обнаруживаются в 2-4 раза чаще у детей, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, чем у остальных детей. При этом в подавляющем большинстве случаев повышение количества противоорганных антител наблюдается у лиц женского пола с инсулинзависимым ювенильным сахарным диабетом.Получены обнад "еживающие результаты лечения ИЗСД циклоспорином,достоверно увеличивающим число ремиссий. Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета В последние годы большое внимание уделяется роли вирусной инфекции в этиологии сахарного диабета у детей. Впервые предположения о роли вирусов в возникновении сахарного диабета высказывалось в 1964 году когда были описаны случаи возникновения диабета у четырех детей после перенесенного эпидемического паротита спустя соответственно 1, 3, 8 и 9 мес с момента появления у них паротита. В 1971 году появилось сообщение о сахарном диабете у страдающих врожденной корью детей в возрасте после первого года жизни. Эти данные показывают, что возможен какой-то латентный период, который был необходим для развития аутоиммунной ответной реакции. Затем выявили связь сахарного диабета также с вирусом энцефаломиокардита, цитомегаловирусом. У больных сахарным диабетом изучали активность естественных киллеров,Т-килле -ров, специфических антиостровковых киллеров. Антиостровковые киллерные клетки органоспецифичны, лизируют островковые клетки поджелудочной железы и составляют основу клеточного аутоиммунитета при ИЗСД. Активность естественных киллеров при сахарном диабете I типа снижена.У этих же больных значительно повышена активность антиостровковых киллерных клеток, т.е. ослаблена противовирусная защита и повышена способность к разрушению beta -клеток поджелудочной железы. Роль вирусной инфекции в развитии сахарного диабета можно представить следующим образом. Инфекционные агенты повреждают beta -клетки поджелудочной железы у лиц, имеющих генетически обусловленную ослабленность противовирусной защиты, связанную с наличием определенного генотипа. В ответ на вирусное повреждение
развивается аутоиммунная реакция против поврежденных клеток, что усиливает деструкцию инсулярного аппарата поджелудочной железы. Повреждение Т-супрессоров способствует расширению специфической восприимчивости клона Т-клеток. Аутоиммунный процесс генерализуется, продуцируются различные типы антител к различным островковым клеткам.
Выделяют 6 стадий развития сахарного диабета: [I стадия ] наличие генетической предрасположенности [II стадия ] повреждающее действие различных факторов внешней среды на beta -клетки [III стадия ] активный аутоиммунный процесс ,характеризующийся образованием антител к островковым клеткам и инсулину, деструкцией beta -клеток активированными Т-клетками [IV стадия ] прогрессирующее снижение первой фазы секреции инсулина, индуцированной глюкозой, что постепенно приводит к развитию явного сахарного диабета [V стадия ] разгар сахарного диабета с частично сохран "енной инсулин-продуцирующей функцией pancreas [VI стадия ] полная деструкция beta -клеток. Обычно от начала инфицирования до появления первых симптомов сахарного диабета проходит от 2 нед до полугода, иногда больше, что связано с разной степенью сопротивляемости организма инфекции и активностью репаративных процессов. В результате определения уровня инсулинсвязывающих антител в сыворотке крови 10 детей, больных сахарным диабетом, было обнаружено, что концентрация антипанкреатических антител значительно увеличилась после перенесенных детьми вирусных и вирусно-бактериальных инфекций, а также после лечения поливакциной. При повреждении более 90 beta -клеток поджелудочной железы появляются признаки нарушения углеводного обмена - клинические симптомы болезни. Учитывая двойственность иммунопатогенеза сахарного диабета I типа(ИЗСД) - вариант и генетически детерминированный иммунологи выделяют два типа диабета: тип А (антитела определяются только временно, возможно вследствие вирусной инфекции) и тип В(длительно персистирующие антитела в сочетании с HLA-B8) Клинические и иммунологические параметры ИЗСД типа А ИЗСД типа В endhead Этиология Вирус Органоспецифическое аутоиммунное заболевание Зависимость от инсулина + + Пол Оба пола с одинаковой частотой Чаще женский Возраст До 30 лет Разный Другие аутоиммунные расстройства --- Надпочечники,желудок, щитовидная железа (в 40 ) Титр антител 1:40 1:320 Период выявления антител В период вирусной инфекции За несколько месяце или лет до появления клинической картины Иммунологическая коррекция сахарного диабета Направления коррекции иммунологических нарушений при сахарном диабете полностью не отработаны. В некоторых работах описаны случаи улучшения состояния больных и лабораторных данных при терапии циклофосфамидом (циклофосфан, алкилирующий цитостатик) и антитимоцитарной сывороткой.Отчетливо прослежено благоприятное течение сахарного диабета при лечении Gramixon. Во многих исследованиях применялся циклоспорин А(мощная иммунодепрессивная активность, подавляет дифференцировку и пролиферацию Т-клеток), непосредственно после установления диагноза,это приводило к нормализации углеводного обмена в 50 случаев без введения инсулина, но после отмена препарата состояние быстро ухудшалось. Контроль за этой группой больных показал, что спустя 3мес возможны спонтанные ремиссии в 24,1 случаев, а частичные ремиссии наблюдаются в 46 (до 65 ), относительно 22,8 в группе лиц, получавших плацебо. Другие иммунологические проблемы сахарного диабета Аллергия к инсулину. Встречаются такие трагические ситуации, когда у больных сахарным диабетом, которым жизненно необходимо проводить инъекции инсулина, развивается аллергия к этому препарату. Аллергия может проявляться в виде общих и местных реакций как немедленного типа, так и замедленного. Гиперчувствительность немедленного типа возникает не ранее, чем через 2 недели после начала терапии инсулином. Нередко сначала наблюдаются местные аллергические реакции ГЗТ, на фоне которых могут развиться реакции немедленного типа, а также возможен переход к общим реакциям. Однако, такая последовательность не является обязательной. Очень часто клинические признаки аллергии исчезают самопроизвольно, несмотря на продолжающуюся терапию инсулином, и, как правило, в таких ситуациях нарастают симптомы резистентности к препарату (6-30 ).Лечение подобных явлений заключается в назначении антигистаминных средств,замене препарата инсулина более очищенным вариантом, десенсибилизация начиная с 1/100 ЕД. Резистентность к инсулину. Поджелудочная железа здорового человека вырабатывает в сутки около 30--50 ЕД эндогенного инсулина. В начальный период болезни потребность в инсулине может составлять 7--20 ЕД. Однако , иногда нормализацию гликемии у больных удается получить лишь при назначении до 200 ЕД экзогенного инсулина в сутки. В таких случаях говорят об истинной резистентности к инсулину. Об относительной резистентности говорят,когда потребность колеблется в пределах 40--200 ЕД. В литературе описаны случаи, когда суточная потребность возрастала до 10.000 ЕД.За развитие резистентности отвечают циркулирующие антитела к инсулину, представленные обычно IgG. Для определения количества этих антител используют метод радиоиммуноэлектрофореза. Иммунологическая коррекция при данном процессе преследует цель стабилизировать дозу инсулина и включает в себя назначение кортикостероидов (с учетом их побочных действий при СД, 2 недели по 50 мг ежедневно),иммуносупрессоров. Профилактика развития резистентности заключается в избегании перерывов в введении инсулина, которые могут привести к стимуляции антителообразования (бустер-эффект). Клиническая иммунология и аллергология. В 3 томах. Под ред.Л. Йегера. М.: Медицина, 1990. Казанский медицинский журнал, 1981, No 5. М.И. Балаболкин,Л.И. Гаврилюк Этиология и патогенез сахарного диабета. Касаткина. Сахарный диабет у детей. М.: Медицина.