Радиопротекторы Защита от радиоактивного поражения

ПЛАНКУРСОВОЙ РАБОТЫ:
Радиопротекторы — понятие стр 3
2. Основыпатогенезарадиационногопоражения стр5
3. Классификацияи характеристикарадиозащитныхвеществ стр12
4. Механизмрадиозащитногодействия стр20
5. Практическоеприменениерадиопротекторов стр21

Широкиемасштабы мирногоиспользованияатомной энер­гиив ряде областей— энергетике, медицине, сельскомхо­зяйстве, промышленности, исследованиикосмоса, а такжесохраняющаясяугроза военногоконфликта сприменениемядерного оружияпредставляютпотенциальнуюопасность длянынешнего ибудущих поколений.Число лиц, контак­тирующихс источникамиионизирующихизлучений, будет постоянновозрастать.
Ужеболее 30 лет ученымизвестнырадиозащитныесвойства некоторыххимическихвеществ. Ихизучение про­водитсяв интересахзащиты здоровыхтканей у техболь­ных, которыев связи с онкологическимизаболеваниямиподвергаютсяинтенсивнойрадиотерапии.Очевидна ине­обходимостьзащиты человекаот воздействияионизирую­щихизлучений приликвидациипоследствийаварий на атомныхустановкахи в случае военногоконфликта, спри­менениемядерного оружия.Дальнейшеепроникновениечеловека вкосмос такжене мыслитсябез разработкисо­ответствующихрадиозащитныхмероприятий.
Радиационнаязащита в широкомсмысле включаетлю­бые действия, направленныена уменьшениериска радиа­ционногопоражения. Кним в первуюочередь относятсявсе профилактическиемероприятияв областирадиаци­оннойбезопасностилиц, работающихс ионизирующимиизлучениями.В 1977 г. изданыРекомендации(№ 26) Международнойкомиссии порадиологическойзащите. В 1982 г.Международноеагентство поатомной энергиив Вене опубликовалоОсновные правилабезопасностипри радиационнойзащите.
При контактечеловека сионизирующимиизлучениямивысокой мощностипрактическиемеры защитымогут пред­ставлятьсобой:
а)физическое(механическое)экранированиечасти или всеготела во времяоблучения;
б)фракционированиеоблучения спомощью рациональногочередованияработы в зонерадиоактивногозагряз­ненияи вне ее;
в)назначениеперед облучениемрадиозащитныхсредств (радиозащитав узком смыслеслова).
Радиопротекторымогут бытьподразделенына группы сучетом их химическойприроды, продолжительностии вероятногомеханизмазащитногодействия илифармако­логическогоэффекта. Дляпониманиядействиярадиопро­текторови их роли всовременнойрадиационнойзащите мы сочлинеобходимымвключить вкнигу вступительнуюглаву о механизмахрадиационногопораженияживого ор­ганизма.Исчерпывающегопредставленияо них пока несуществует, поэтому немогут бытьраскрыты соконча­тельнойясностью имеханизмызащитногодействиярадио­протекторов.В то же времяданные о процессепослелучевогоповреждения, с одной стороны, и расширениеин­формациио действиирадиопротекторовна различныхуровнях живогоорганизма —с другой, взаимнообогаща­ютнаше пониманиекак пострадиационногопроцесса, таки радиозащитногоэффекта.
Нарядус радиопротекторамиинтерес радиобиологоввызывают веществас противоположнымдействием —ра­диосенсибилизаторы.Одной изглавных целейздесь являетсяизысканиехимическихсоединений, повышающихчувстви­тельностьраковых клетокк воздействиюионизирующейрадиации. Такимобразом, проблемызащиты здоровыхтканей с помощьюрадиопротекторови повышениечувстви­тельностираковых клетокк облучениюпутем использо­ваниярадиосенсибилизаторовоказываютсясвязаннымиобщностьюзадач.Радиопротекторыи радиосенсибилизаторывместе представляюттак называемыерадиомодифицирующиесредства. Ихкомбинированноеиспользованиеоткрывает новыевозможностидля радиотерапиизлокачественныхопухолей.
Радиозащитноедействие впервыебыло описанов 1949 годуисследователемПаттом. Цистеин, введенный мышамперед леталь­нымрентгеновскимоблучением, предотвращалгибель боль­шогочисла животных.Полученныеданные, подтверждаю­щиереальную возможностьуменьшениявлияния иони­зирующихизлучений набиологическиепроцессы умлекопитающих, положили началоширокому развитиюисследовательскихпрограмм вцелях поискасредств с выраженнымзащитным действием, способныхобеспечитьзащиту человеческогоорганизма.
К настоящемувремени проверенырадиозащитныесвойства тысячхимическихсоединений.В 1961—1963 гг.ученые Huberи Spodeсистематическипублико­валиотчеты об испытанияххимическихсредств нарадио­защитнуюактивность.Клиническоеприменениеполучили тольконекоторые изних. К наиболееэффективнымсред­ствамотносятсяцистеамин(МЭА), цистамин, аминоэтил-изотиуроний(АЭТ), гаммафос(WR-2721), серотонини мексамин.Радиозащитноедействие цистеамина(меркаптоэтиламин, или МЭА) и цистамина(дисульфид МЭА)впервые описалиBacq и соавт.(1951), АЭТ—DohertyиBurnet (1955), серотонина—Grayи соавт. (1952), мексамина(5-метокситриптамин,5-МОТ)— Красныхи соавт. (1962). Гаммафос, в англоязычнойлитературеобозначае­мыйWR-2721, в химическомотношениипредставляетсо­бой 8-2-(3-аминопропиламино)тиофосфорноэтиловыйэфир. Он былсинтезированPiper и соавт.(1969), а его радио­защитныйэффект установленYuhas иStorer (1969).
ОСНОВЫПАТОГЕНЕЗАРАДИАЦИОННОГОПОРАЖЕНИЯВЗАИМОДЕЙСТВИЕИОНИЗИРУЮЩИХИЗЛУЧЕНИЙ СВЕЩЕСТВОМ

Ионизирующиеизлученияполучили своеназвание ввидуспособностивызывать ионизациюатомов и молекулоблу­чаемоговещества. Припрохождениичерез веществоиони­зирующееизлучениеспособствуетотрыву электроновот атомов имолекул, благодарячему возникаютионные па­ры: положительнозаряженныйостаток атомаи молекулы иотрицательнозаряженныйэлектрон. Процессыионизацииатомов и молекулнеживого веществаи живой тканине различаются.
По характерувзаимодействияс веществомионизирую­щиеизлученияделятся напрямо и косвенноионизирую­щие.Прямо ионизирующиеизлученияионизируютатомы поглощающегоизлучениевещества воздействиемнесущих зарядэлектростатическихсил. К ним относятсязаряжен­ныечастицы — электроны, протоны иальфа-частицы.Косвенно ионизирующиеизлучения привзаимодействиис веществомпередают своюэнергию заряженнымчастицам атомовпоглощающегоизлучениевещества, которыезатем как прямоионизирующиечастицы вызываютобразованиеионных пар. Кэтим излучениямотносятсяэлектромагнит­ныерентгеновскоеи гамма-излучение, а также корпуску­лярноеизлучениенейтронов, ненесущих электрическогозаряда.
Физическоепоглощениеионизирующегоизлученияпротекает задоли секунды(10-17— 10-15).Механизмы, веду­щие кионизации ивозбуждениюатомов облучаемоговещества, достаточнохорошо изученыи детальноописаны в учебникахбиофизики.Менее изученыследующие дваэтапа развитияпострадиационногоповреждения, при ко­торыхпроисходятхимическиеи биологическиеизменения. Внастоящее времяочень малоизвестно освязи междухимическимии биомолекулярнымиизменениямии после­дующимибиологическимиэффектами. Вразвитиипост­радиационныхпроцессов вживых тканяхнедостаточноизучена роль, в частности, возбужденныхатомов.
Из-за потериэлектрона илиего захватавозникаютсвободныерадикалы —атомы и молекулы, имеющие наорбитальнойэлектроннойоболочке одиннеспаренныйэлек­трон. Устабильныхатомов в орбитальномслое всегдана­ходятсяпары электронов, вращающихсявокруг собствен­нойоси в противоположномнаправлении.Свободныера­дикалыобладают высокойреакционнойспособностьюс выраженнымстремлениемприсоединитьили отдатьэлек­трон стем, чтобы довестиобщее их числодо четного.Ис­ходя из этого, свободныерадикалы делятна окислитель­ные(принимающиеэлектроны) ивосстановительные(отдающие их).
Живаяткань содержит60—90% воды, поэтомуесте­ственно, что при взаимодействииионизирующихизлуче­нийс тканями организмазначительнаячасть энергиипоглощаетсямолекуламиводы. Радикалы, возникающиепри радиолизеводы, могутвзаимодействоватьс любой органическоймолекулойткани. Реакциясвободныхради­каловводы с биологическиважными молекуламиклеток лежитв основе косвенногодействияионизирующегоизлу­чения.Свободныерадикалы водыкак промежуточныепродукты поглощенияэнергии излученийслужат средст­вомпереноса энергиина важныебиомолекулы.Прямое же действиеионизирующихизлученийобусловленонепосред­ственнымпоглощениемэнергии излученийбиологическиважными молекулами, При ионизациикоторых и возни­каютсвободныерадикалы. Сточки зрениясобственнобио­логическогоповреждениявообще не имеетбольшого зна­чениято, как поврежденакритическаябиомолекула,—прямо или косвенно.Принимая вовнимание составживой материи, можно допустить, что в радиационномповреж­денииклеток участвуеткак прямой, таки косвенныйме­ханизм.
Существеннуюрадиобиологическуюроль играетвзаи­модействиесвободныхрадикалов смолекуламикислоро­да.Оно ведет квозникновениюперекисныхрадикаловводорода иорганическихмолекул, которыемогут затемреагироватьс другимиорганическимимолекуламиткани. Усилениерадиационногоповрежденияклеток и тканейживого организмав присутствиикислорода носитназва­ниекислородногоэффекта.
Прямое икосвенноевоздействиеизлучений набиоло­гическиважные молекулыведет к обширнымбиологиче­скимизменениямв облученноморганизме, которые можносхематическипредставитькак измененияна различныхуровнях биологическойорганизацииот молекулыдо це­лостногоорганизма. Этитипы радиационныхпораженийприведены втабл. 1.

Таблица1. Типырадиационногопоражения умлекопитающих

Уровень биологической организации Важнейшие радиационные эффекты
Молекулярный
Повреждение макромолекул ферментов, ДНК, РНК
и воздействие на обменные процессы
Субклеточный
Повреждение клеточных мембран, ядер, хромосом, митохондрий и лизосом
Клеточный
Остановка деления и гибель клеток; трансформация в злокачественные клетки
Ткань, орган
Поражение ЦНС, костного мозга, желудочно-кишечного тракта; вероятность гибели, обусловленной злокачественным ростом
Целостный организм
Смерть или сокращение продолжительности жизни, вызванное радиацией
Популяция
Изменения генетической характеристики у отдельных индивидуумов под влиянием генных и хромосомных мутаций
РАЗВИТИЕРАДИАЦИОННОГОПОРАЖЕНИЯ

Вслед запоглощениемэнергии ионизирующегоизлучения, сопровождаемымфизическимиизменениямиклеток, про­исходятпроцессы химическогои биологическогохарак­тера, которые закономерноприводят преждевсего к по­вреждениюкритическихбиомолекулв клетке. Этотпро­цесс протекаетменее 10-6с, тогдакак окончательноепроявлениебиологическогопоражения можетрастягивать­сяца часы, дни идаже десятилетия.
Для жизненнойфункции клетокрешающее значениеимеют белкии нуклеиновыекислоты. Белки— главныйорганическийкомпонентцитоплазмы.Некоторые белкиот­носятсяк структурнымэлементамклетки, другие— к име­ющимважное значениеферментам.Радиационноеповреж­дениебелков состоитв уменьшенииих молекулярноймас­сы в результатефрагментацииполипептидныхцепочек, в изменениирастворимости, нарушениивторичной итре­тичнойструктуры, агрегированиии т. п. Биохимическимкритериемрадиационногоповрежденияферментовявля­ется утратаими способностиосуществлятьспецифическиереакции. Приинтерпретациипострадиационныхизмене­нийферментативнойактивностиin vitro нарядус радиа­ционныминарушениямисамого ферментаследует учиты­ватьи другие поврежденияклетки, преждевсего мембрани органелл.Чтобы вызватьявные измененияферментатив­нойактивностив условияхin vitro, требуютсязначитель­нобольшие дозы, чем in vivo.
Наиболеесущественныеповрежденияклетки возникаютв ядре, основноймолекулойкоторого являетсяДНК. Ядро умлекопитающихпроходит четырефазы деления; из них наиболеечувствителенк облучениюмитоз, точнееего перваястадия — поздняяпрофаза. Клетки, которые в мо­ментоблученияоказываютсяв этой стадии, не могут вступитьв митоз, чтопроявляетсяпервичнымснижениеммитотическойактивностиспустя 2 ч послеоблучения.Клет­ки, облученныев более позднихстадиях митоза, или завершаютцикл делениябез каких-либонарушений, илив результатеинверсии обменныхпроцессоввозвращаютсяв профазу. Речьидет о радиационнойсинхронизациимито­зов, когдаклетки с запозданиемснова начинаютделиться ипроизводятчисто внешнююкомпенсациюпервоначаль­ногоснижения митотическойактивности.Нарушения ДНКмогут вестик атипическомутечению клеточногоделения и появлениюхромосомныхаберраций.Неделящиесяклет­ки пребываютв длительнойинтерфазе, оставаясь поболь­шей частивне влияниятех доз излучения, которые вызы­ваютрепродуктивныйотказ делящихсяклеток.
С нарушениемклеточноймембраны связанырадиаци­онныеизмененияповеденческихфункций ЦНС.Радиаци­онноеповреждениеэндоплазматическогоретикулумапри­водит куменьшениюсинтеза белков.Поврежденныелизосомы высвобождаюткатаболическиеферменты, спо­собныевызвать изменениянуклеиновыхкислот, белкови мукополисахаридов.Нарушениеструктуры ифункции митохондрийснижает уровеньокислительногофосфорилирования.
Перечисленныеизменениясубклеточныхструктур толь­конамечены, исследованияв данной областиведутся.
Стволовыеклетки костногомозга, зародышевогоэпи­телия тонкогокишечника, кожии семенныхканальцевхарактеризуютсявысокой пролиферативнойактивностью.Еще в 1906 г.J. Bergonie иL. Tribondeau сформулировалиосновнойрадиобиологическийзакон, согласнокоторому тканис малодифференцированнымии активно делящи­мисяклетками относятсяк радиочувствительным, а ткани сдифференцированнымии слабо иливообще не деля­щимисяклетками — крадиорезистентным.По этой клас­сификациикроветворныеклетки костногомозга, зароды­шевыеклетки семенников, кишечный икожный эпителийявляютсярадиочувствительными, а мозг, мышцы, печень, почки, кости, хрящии связки —радиорезистентными.Ис­ключениесоставляютнебольшиелимфоциты, которые (хо­тяони дифференцированыи не делятся)обладают высо­койчувствительностьюк ионизирующемуизлучению.При­чиной, вероятно, являетсяих выраженнаяспособностьк функциональнымизменениям.При рассмотрениирадиа­ционногопоражениярадиочувствительныхтканей следуетучитывать, чтои чувствительныеклетки, находясьв мо­мент облученияв разных стадияхклеточногоцикла, об­ладаютразличнойрадиочувствительностью.Очень большиедозы вызываютгибель клетокнезависимоот фазы кле­точногоцикла. При меньшихдозах цитолизне происхо­дит, но репродуктивнаяспособностьклеток снижаетсяв зависимостиот полученнойими дозы. Частьклеток оста­етсянеповрежденнойлибо может бытьполностьювосста­новленнойот повреждений.На субклеточномуровне репарациярадиационногопораженияпроисходит, как пра­вило, в течение несколькихминут, на клеточномуровне — несколькихчасов, на уровнеткани — днейи недель, а вцелом организмемлекопитающего— в течениемесяцев. Обратимаякомпонентасоставляетпримерно 90%началь­ногорадиационногопоражения.Считается, чторепарация 50%обратимогопоражения учеловека занимаетпримерно 30 (25-45)дней. Остальнаячасть обратимогопораженияполностьюрепарируетсячерез 200 ± 60 днейпосле окон­чанияоднократногосублетальногооблучения. Чембольше относительнаябиологическаяэффективность(ОБЭ) излу­чений, тем меньше уорганизмавозможностивосстанов­ления.Необратимаякомпонентанейтронногооблучениясоставляетболее 10% начальногопоражения.
Пострадиационнаяубыль клетоквследствиеих гибели винтерфазе, атакже утратарепродуктивнойспособностичасти клетокособенно серьезныдля тех непрерывнооб­новляющихсяклеточныхпопуляций, зрелые формыкото­рых имеютфизиологическиограниченноевремя жизни, после чего ониотмирают. Чемкороче циклсозреванияи средний срокжизни зрелыхклеток какой-либосистемы, темвыраженноеи чаще бываютнарушения этойсистемы в периодпосле облучения.Те важные органыи системы, выходиз строя которыхприводит кгибели организма, на­зываютсякритическими.Так, к основномутканевомупора­жениюв диапазонедоз (на все тело)1-10 Гр относитсянарушениекроветворнойфункции, получившееназваниекостномозговогосиндрома. Доза, при которойвыживает 37%стволовыхкроветворныхклеток (Д0)у мышей, со­ставляет1 Гр. При костномозговомсиндроме возникаютсерьезныенарушениярепродуктивнойспособностигемопоэза. Этинарушения стечением временипосле облученияопределяютизменения впериферическойкрови в зависи­мостиот среднеговремени жизниформенныхэлементов кровии дозы излучения.
Для убылиформенныхэлементов впериферическойкрови характернаопределеннаяпоследовательностьво вре­мени, сопровождаемаяследующимифункциональнымииз­менениями.
1. Сокращениечисла лимфоцитовотмечаетсясразу же послеоблучения идостигаетмаксимума на1–3-й сутки. Онопроявляетсяослаблениемили подавлениемкак кле­точных, так и гуморальныхиммунологическихреакций.
2. Уменьшениеколичестванейтрофильныхгранулоцитов(после временного1–2-суточноголейкоцитоза, обус­ловленноговыбросом нейтрофиловиз депо организма)достигаетнулевой отметкина 4-е и 5-е суткив случае летальногооблучения. Применьших дозахколичествонейтрофиловпостепенносокращается, его минимумпри­ходитсяна 2–4-ю неделюпосле экспозиции.Гранулоцитопенияпонижаетсопротивляемостьорганизма кинфек­циям.
3. Уменьшениечисла тромбоцитовпроисходитпарал­лельнос сокращениемколичестванейтрофиловили на не­сколькосуток позже.Дефицит тромбоцитоввместе с ра­диационнымпоражениемэндотелиясосудов проявляетсягеморрагическимсиндромом.
4. Содержаниеэритроцитовежесуточноснижаетсяпри­мерно на0,8%, что усугубляетсякровотечениямии явле­ниямигемолиза. Запервый месяцпосле облученияпотеря эритроцитовможет достигнуть25% от исходногоуровня. Анемиязамедляетпроцессы репарации, а дефицит кисло­родав костном мозгенарушает егоспособностьвосста­навливатьгемопоэз.
У мышейД0стволовыхклеток кишечникасоставляет4–6 Гр. Следовательно, они в несколькораз болеерадио­устойчивы, чем стволовыекроветворныеклетки. Придозах 10—100 Гррешающим втечении пострадиационногопро­цессаявляется поражениекишечногоэпителия. Основнаяпричина егогибели состоитв том, что в условияхденуда­циислизистойоболочки тонкогокишечникапроисходитпотеря жидкости, электролитови белков, сопровождаемаямикробнойинвазией итоксемией, ведущими ксептическо­мушоку и недостаточностикровообращения.Радиацион­ныеизмененияэпителиальногослоя желудка, толстого кишечникаи прямой кишкипримерно такиеже, но выра­женызначительноменьше. Хотярешающимпатогенетиче­скимфактором данногосиндрома являетсяденудациясли­зистойоболочки кишечника, следует иметьв виду, чтопараллельнос этим постепенноразвиваютсянарушениякроветворнойфункции. Одновременноетяжелое необрати­моепоражение обеихкритическихсистем организмапри облучениив дозах 10–100 Грприводит кбыстрой и не­избежнойгибели.
При однократномобщем облучениив дозах свыше100 Гр большинствомлекопитающихгибнет в результатетак называемойцеребральнойсмерти в срокидо 48 ч. Радиационноепоражение ЦНСобъясняетсяповреждениемнервных клетоки сосудов мозга.При исключительнобольших дозахоблучениявозможноспецифическоевоз­действиерадиации надыхательныйцентр в продолговатоммозге. Радиационныйсиндром ЦПСпринципиальноотличаетсяот костномозговогосиндрома тем, что при егораз­витии непроисходитвыраженногоклеточногоопустоше­ния.К характернымпризнакам этогосиндрома относятсянепрекращающиесятошнота и рвота, упорный понос, бес­покойство, дезориентация, атаксия, тремор, судороги, атакже апатия, сонливость, нарушениесознания.Сравни­тельнобыстро наступаетполное истощениеорганизма, заканчивающеесясмертью.
Когда речьидет о чувствительностиорганизма киони­зирующемуизлучению, рассматривается, как правило, диа­пазон доз, вызывающихгибель припроявленияхкостно­мозговогосиндрома.Пострадиационныеизменения вдру­гих (некритических)тканях могутоказать значительноевоздействиена важные функцииорганизма(зрение, ре­продуктивныефункции), в тоже время неоказывая ре­шающеговлияния нажизненныйисход. В связис нару­шениемнервно-гуморальнойрегуляции впострадиацион­ныйпатогенетическиймеханизм вовлекаютсявсе органы иткани. Радиочувствительностьже всего организмау млекопитающихприравниваетсяк радиочувствительностикроветворныхклеток, так каких аплазия, возникающаяпосле общегооблучения вминимальныхабсолютносмер­тельныхдозах, приводитк гибели организма.
При оценкерадиочувствительностиорганизма иана­лизе эффективностирадиопротекторовучитываютсядозы облучения, вызывающиеконкретныйлетальныйисход. Сублетальнаядоза не приводитк гибели ниодного живот­ногоиз облученнойгруппы. Летальнаядоза вызываетсмерть минимальноодной, а максимальновсех облучен­ныхособей. Этавеличинахарактеризуетсяпроцентомпо­гибших особейв группе копределенномусроку послеоб­лучения.В экспериментечаще всегоприменяетсясредняя летальнаядоза (гибель50% животных к30-м или 90-м суткам)—ЛД50/30, ЛД50/90.Минимальнаяабсолютноле­тальнаядоза — это доза, при которойпогибают всеособи из облученнойгруппы. Супралетальнаядоза большеми­нимальнойабсолютнолетальной.Отдельныесупралетальныедозы различаютсялишь по продолжительностижизни животныхпосле экспозиции, поскольку всеони вызываютсмерть 100% животныхв облученнойгруппе. Летальныедозы у млекопитающих, установленныетолько дляодного видавоздействияна организм— облучения, значительнопонизилисьбы в случаекомбинацииоблучения сожогами, ранениямии различнымистрессовымифакторами.
--PAGE_BREAK--ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НАРАДИАЦИОННОЕПОРАЖЕНИЕ

На конечныйбиологическийэффект влияютразличныефакторы, которыев основномделятся нафизические,хи­мическиеи биологические.
Средифизическихфакторов напервом местестоит вид излучения, характеризуемыйотносительнойбиологическойэффективностью.Различиябиологическогодействия обус­ловленылинейным переносомэнергии данноговида иони­зирующегоизлучения, связанным сплотностьюионизации иопределяющимспособностьизлученияпроникать вслои поглощающегоего вещества.ОБЭ представляетвеличину отношениядозы стандартногоизлучения(изотоп 60Соили рент­геновскоеизлучение 220кВ) к дозе исследуемогоизлуче­ния, дающей равныйбиологическийэффект. Так какдля сравненияможно выбратьмножествобиологическихэф­фектов, дляиспытуемогоизлучениясуществуетнескольковеличин ОБЭ.Если показателемпострадиационногодейст­вия беретсякатарактогенныйэффект, величинаОБЭ для нейтроновделения лежитв диапазоне5—10 в зависимо­стиот вида облученныхживотных, тогдакак по важномукритерию —развитию остройлучевой болезни— ОБЭ ней­троновделения равняетсяпримерно 1.
Следующимсущественнымфизическимфактором явля­етсядоза ионизирующегоизлучения, которая вМеждуна­роднойсистеме единиц(СИ) выражаетсяв грэях (Гр). 1Гр=100 рад, 1 рад=0,975Р. От величиныпоглощеннойдозы зависятразвитие синдромоврадиационногопораже­нияи продолжительностьжизни послеоблучения.
При анализеотношения междудозой, получаемойор­ганизмоммлекопитающего, и определеннымбиологиче­скимэффектом учитываетсявероятностьего возникнове­ния.Если эффектпоявляетсяв ответ на облучениенеза­висимоот величиныпоглощеннойдозы, он относитсяк разрядустохастических.За стохастическиепринимаются, например, наследственныеэффекты излучения.В отличие отних нестохастическиеэффекты наблюдаютсяпо дости­женииопределеннойпороговой дозыизлучения. Вкачест­ве примераможно указатьпомутнениехрусталика, бес­плодиеи др.
В РекомендацияхМеждународнойкомиссии порадио­логическойзащите (№ 26, 1977 г.)стохастическиеи несто­хастическиеэффекты определеныследующимобразом: «Стохастическиминазывают тебеспороговыеэффекты, длякоторых вероятностьих возникновения(а не столькоих тяжесть)рассматриваюткак функциюдозы. Нестохасти­ческиминазывают эффекты, при которыхтяжесть пора­женияизменяетсяв зависимостиот дозы и, следовательно, для появлениякоторых можетсуществоватьпорог».
Химическиерадиозащитныевещества взависимостиот их эффективностиснижают биологическоевоздействиеизлучений влучшем случаев 3 раза. Предотвратитьвоз­никновениестохастическихэффектов онине могут.
К существеннымхимическимфакторам, модифицирую­щимдействиеионизирующегоизлучения, относитсякон­центрациякислорода втканях организмау млекопитаю­щих.Его наличиев тканях, особенново время гамма-или рентгеновскогооблучения, усиливаетбиологическоевоз­действиерадиации. Механизмкислородногоэффекта объ­ясняетсяусилениемглавным образомнепрямогодействия излучения.Присутствиеже кислородав облученнойткани по окончанииэкспозициидает противоположныйэффект.
Для характеристикиоблучения, наряду с величинойобщей дозы, важное значениеимеет продолжительностьэкспозиции.Доза ионизирующейрадиации независимоот времени еедействия вызываетв облученноморганизме однои то же числоионизаций.Различие, однако, состоит в объемерепарациирадиационногопоражения.Следова­тельно, при облучениименьшей мощностинаблюдаетсяменьшее биологическоепоражение.Мощность поглощен­нойдозы выражаетсяв грэях за единицувремени, напри­мерГр/мин, мГр/ч ит. д.
Изменениерадиочувствительноститканей организмаимеет большоепрактическоезначение. Даннаякнига по­священарадиопротекторам, а также веществам, снижаю­щимрадиочувствительностьорганизма, однако это неозна­чает, чтомы недооцениваемисследованиярадиосенсиби­лизаторов; их изучениеведется преждевсего в интересахрадиотерапии.
КЛАССИФИКАЦИЯИ ХАРАКТЕРИСТИКАРАДИОЗАЩИТНЫХВЕЩЕСТВ

Радиозащитныйэффект обнаружену целого рядавеществ различнойхимическойструктуры.Поскольку этиразно­родныесоединенияобладают самымиразличными, подчас противоположнымисвойствами, их трудно разделитьпо фармакологическомудействию. Дляпроявлениярадиоза­щитногоэффекта в организмемлекопитающегов боль­шинствеслучаев достаточнооднократноговведениярадиопротекторов.Однако имеютсяи такие вещества, которые повышаютрадиорезистентностьлишь послеповторноговведения. Различаютсярадиопротекторыи по эффективно­стисоздаваемойими защиты.Существует, таким образом, множествокритериев, покоторым ихможно классифи­цировать.
С практическойточки зрениярадиопротекторыцелесо­образноразделить подлительностиих действия, выделив веществакратковременногои длительногодействия.
1. Радиопротекторыили комбинациярадиопротекторов, обладающихкратковременнымдействием (впределах не­сколькихминут или часов), предназначеныдля однократ­нойзащиты от остроговнешнего облучения.Такие веще­стваили их комбинацииможно вводитьтем же особями повторно. Вкачестве средствиндивидуальнойзащиты этивещества могутнайти применениеперед предполагае­мымвзрывом ядерногооружия, вхождениемв зону ра­диоактивногозагрязненияили перед каждымрадиотера­певтическимместным облучением.В космическомпро­странствеони могут бытьиспользованыдля защитыкосмонавтовот облучения, вызванногосолнечнымивспыш­ками.
2. Радиозащитныевещества длительноговоздействияпредназначеныдля болеепродолжительногоповышениярадиорезистентностиорганизма. Дляполучениязащитногоэффекта, какправило, необходимоувеличениеинтервала послевведения такихвеществ примернодо 24 ч. Иногдатребуетсяповторноевведение.Практическоеприменениеэтих протектороввозможно упрофессионалов, работаю­щихс ионизирующимизлучением, у космонавтовпри дол­говременныхкосмическихполетах, а такжепри длитель­нойрадиотерапии.
Посколькупротекторыкратковременногозащитногодействия чащевсего относятсяк веществамхимическойприроды, говорято химическойрадиозащите.
С другойстороны, длительноезащитное действиевоз­никаетпосле введениявеществ в основномбиологическогопроисхождения; это обозначаюткак биологическуюрадио­защиту.
Требованияк радиопротекторамзависят отместа при­мененияпрепаратов; в условияхбольницы способвведе­ния неимеет особогозначения. Вбольшинствеслучаев требованиядолжны отвечатьзадачам использованиярадиопротекторовв качествеиндивидуальныхсредств защиты. Согласно Саксоновуи соавт. (1976) этитребованиядолжны бытькак минимумследующими:
— препаратдолжен бытьдостаточноэффективными не вызыватьвыраженныхпобочных реакций;
—действоватьбыстро (в пределахпервых 30 мин)и сравнительнопродолжительно(не менее 2 ч);
— должен бытьнетоксичнымс терапевтическимко­эффициентомне менее 3;
— не долженоказывать дажекратковременногоотри­цательноговлияния натрудоспособностьчеловека илиослаблятьприобретенныеим навыки;
— иметь удобнуюлекарственнуюформу: дляпероральноговведения илиинъекциишприц-тюбикомобъемом неболее 2 мл;
— не долженоказыватьвредного воздействияна орга­низмпри повторныхприемах илиобладатькумулятивны­мисвойствами;
— не долженснижать резистентностьорганизма кдру­гим неблагоприятнымфакторам внешнейсреды;
— препаратдолжен бытьустойчивымпри хранении, сохранять своизащитные ифармакологическиесвойства неменее 3 лет.
Менее строгиетребованияпредъявляютсяк радиопро­текторам, предназначеннымдля использованияв радио­терапии.Они усложняются, однако, важнымусловием —необходимостьюдифференцированногозащитногодейст­вия.Следует обеспечитьвысокий уровеньзащиты здоровыхтканей и минимальный— тканей опухоли.Такое раз­граничениепозволяетусилить действиеместно применен­нойтерапевтическойдозы облученияна опухолевыйочаг без серьезногоповрежденияокружающихего здоровыхтканей.
РАДИОЗАЩИТНЫЕВЕЩЕСТВАКРАТКОВРЕМЕННОГОДЕЙСТВИЯ

К ним относятсяразные типыхимическихсоединений.Их классификацияпо химическойструктуре ипредпола­гаемомумеханизмудействия впервыедана в монографииBacq(1965), а позже — вработе Сувороваи Шашкова (1975). В1979 г. Sweeneyопубликовалобзор химическихрадиопротекторов, изученных врамках обширнойиссле­довательскойпрограммывооруженныхсил США. Врадио­биологическихлабораторияхАрмейскогоисследователь­скогоинститута им.Уолтера Ридав Вашингтоне, а также в целомряде американскихуниверситетовв 1959—1965 гг. испытанооколо 4400 различныххимическихвеществ. По­мимоэтого, в радиационнойлабораторииВВС США в Чикагобыло проверенорадиозащитноедействие еще1500 веществ.
В результатепроведенногоанализа кклиническомуприменениюбыла рекомендовананебольшаягруппа пре­паратов, прежде всеговещество, обозначенноеWR-2721. Речь шлао производномтиофосфорнойкислоты (см.да­лее), названномтакже гаммафосом.Оно относитсяк большой группесеросодержащихрадиопротекторов.
Современныенаиболее эффективныерадиопротекторыделятся на двеосновные группы:
а) серосодержащиерадиозащитныевещества;
б) производныеиндолилалкиламинов.
Серосодержащиерадиозащитныевещества
К числунаиболее важныхиз них с точкизрения возмож­ногопрактическогоиспользованияотносятсяцистеамин, цистамин, аминоэтилизотиуроний, гаммафос, затемцистафос, цитрифос, адетурон имеркаптопропионилглицин(МПГ).
Цистеамин.Это аминоэтиол,-меркаптоэтиламин, в специальнойлитературечасто сокращеннообозначаемыйМЭА; он имеетхимическуюформулу

HS—СН2—СН2—NH2.

Цистеаминпредставляетсобой сильноеоснование. Егоотносительнаямолекулярнаямасса 77. Он образуетсоли с неорганическимии органическимикис­лотами.Температураплавления 96°С, рН водногораство­ра 8,4.Все соли МЭА, за исключениемсалицилатов, барбитуратови фосфатов, гигроскопичны.Из них чащевсего используютсягидрохлориди оксалат.Гидрохлоридцистеамина— белое кристаллическоевещество соспецифиче­скимнеприятнымзапахом меркаптана, хорошо раствори­моев воде; температураплавления 70—72°С. Водные рас­творыдают кислуюреакцию, рН3,5—4,0. Температураплавлениясукцината МЭА146—148 °С, рН водногорас­твора 7,3.
Аминоалкилтиолыявляются сильнымивосстановителя­ми, они легко окисляютсякислородомвоздуха и различ­нымислабыми окислителями, в том числетрехвалент­нымжелезом, и образуютдисульфиды.Скорость окисленияаминоалкилтиоловна воздухе ив водных растворахзависит от рНсреды, температурыи присутствияионов меди ижелеза. С увеличениемрН, температурыи коли­честваионов в средескорость окислениявозрастает.Силь­ные окислителимогут окислитьтиолы до производныхсульфиновыхили сульфоновыхкислот.
Радиозащитноедействие цистеаминаоткрылиученый Bacqи соавторы в1951 году в Институтефармакологиилютеранскогоуниверситетав Бельгии.
Цистамин.Он представляетсобой меркаптоэтиламинс химическойформулой
S—СН2—СН2—NH2.
|
S—СН2—СН2—NH2.

Цистамин— белое кристаллическоевещество, плохорас­творимоев воде, но хорошо— в спирте, бензолеи других органическихрастворителях; относительнаямолекулярнаямасса 152. Он обладаетсвойствамиосно­вания, с кислотамиобразует соли, из которыхнаиболее частоиспользуетсядигидрохлоридцистамина. Этотакже белоекристаллическоевещество, гигроскопичное, легко растворимоев воде, труднорастворимоев спирте. Водныерастворыдигидрохлоридацистамина имеютдовольно кислуюреакцию, рНоко­ло 5,5.
МЭА и цистаминсинтезировалученый Gabrielеще в 1889 г. Радиозащитноедействие цистаминавпервые описалиBacq и соавторы(1951).
Аминоэтилизотиуроний.Это — производноетиомочевины,S-2-аминоэтилизотиомочевина, чаще всегоиспользуе­маяв форме бромидагидробромида.Химическаяформула АЭТ

H2N—СН2—СН2—S—C—NH2
II
NH.

Его относительнаямолекулярнаямасса 119. Бромистаясоль АЭТ—белоекристаллическоеве­щество, гигроскопичное, горькое навкус, нестабильноена свету, хорошорастворимоев воде, практическинераство­римоев спирте. Водныерастворы имеюткислую реакцию.В нейтральномрастворе АЭТпревращаетсяв 2-меркаптоэтилгуанидин(МЭГ), нестабильныйin vitro и легкоокис­ляющийсядо дисульфида.
Данныео радиозащитномдействии АЭТпервыми опуб­ликовалиамериканскиерадиобиологииз ОкриджаDoherty иBurnett в 1955 г. Привведении АЭТв дозах 250— 450 мг/кгвыживали 80% летальнооблученныхмышей (ЛД94).Описание синтезаАЭТ дали в 1957 г.Shapira и соавт.Независимоот этих данныхв 1954 г. АЭТ синте­зировалсоветскийученый В. Д. Ляшенко.В опытах Семе­новав 1955 г. после введенияАЭТ в дозе 150 мг/кгвы­живали лишь18% летальнооблученныхмышей, чтозна­чительноменьше, чем приприменениицистамина. Поэтой причинеданному протекторуне придалитогда большогозначения.
Гаммафос.Он представляетсобой аминоалкилпроизводноетиофосфорнойкислоты, точнееS-2-(3-аминопропиламино)этиловый эфиртиофосфорнойкислоты. Егохими­ческаяформулаO
II
H2N—СН2—СН2—СН2—NH—СН2—СН2—S—Р—ОН.
|
ОН

Это — белоекристаллическоевещество, довольнохорошо растворимоев воде, с резкимчесночнымзапахом. Тем­пературуплавленияопределилиСвердлов исоавт. (1974) в интервалеот 145 до 147 °С.
О синтезегаммафосасообщили в 1969г. Piperи соавт. В томже году радиозащитноедействие гаммафосау мы­шей описалиYuhas иStorer.
Из группыпроизводныхтиофосфорнойкислоты боль­шоевнимание уделяетсязащитномудействию цистафоса(WR-638)S-2-аминоэтилтиофосфорнойкислоты.О
II
H2N—СН2—СН2—S—Р— ОН.
|ОН

В 1959 г. этовещество синтезировалAkerfeldt. Одно­временнобыло описаноего радиозащитноедействие. Оноособенно эффективнопри нейтронномоблучениимышей.
Интересныемалотоксичныевеществасинтезировалиученый Пантеви соавторы в1973г. Путем соединенияцистеаминас аденозинтрифосфатом(АТФ) было созданоэффективноезащитное средствоцитрифос, асоединениеммолекул АЭТи АТФ — радиозащитноевещество адетурон.Последнееэффективнои в случаепролонгированногооблученияниз­кой мощности.
Значительныйинтерес радиобиологоввызывает2-меркаптопропионилглицин, сокращеннообозначаемыйМПГ. Он представляетсобой нетоксичноерадиозащитноеве­ществ. Защитнаядоза МПГ былаопределенау мышей — 20 мг/кгпри внутрибрюшинномвведении, тогдакак средняялетальная дозапрепаратадостигает 2100мг/кг.Многие соврменныеученые считаютэто вещество, наряду с гаммафосом, наи­болееперспективнымиз всех серосодержащихрадиопро­текторовдля клиническогоприменения.
Производныеиндолилалкиламинов
Основнымипредставителямиэтой группыхимическихра­диопротекторовявляются серотонини мексамин.Оба ве­щества— производныетриптамина

Рис 1

Серотонин.В химическомотношениисеротонинпред­ставляетсобой 5-гидрокситриптамин(5-ГТ).

Рис 2

Серотонинобладает амфотернымисвойствами.В физио­логическихусловиях ведетсебя как основаниеи только прирН >10 обнаруживаетсвойства кислоты.Не­связанныйсеротонин легкорастворяетсяв воде и с тру­дом— в органическихрастворителях.Он легко кристалли­зуетсядо белой кристаллическойсоли в формекреатининсульфата, относительнаямолекулярнаямасса которогосоставляет405,37. Из-за значительнойнестабильностирас­творовнеобходимопостоянноготовить свежиерастворы серотонина, предохранятьих от света ивысокой темпера­туры.
Радиозащитноедействие серотонинабыло описаноеще в 1952 г. сотрудникамидвух лабораторийнезависимодруг от друга(Bacq, Herve; Gray и соавторы).

Мексамин.Его химическаяформула оченьблизка к формулесеротонина.Мексамин является5-метокситриптамином, сокращенно5-МОТ.

Рис 3

Мексаминлегко образуетсоли. Чаще всегоприменяетсягидрохлорид5-метокситриптамина.Это белоекристалли­ческоевещество, хорошорастворимоев воде, с температу­ройплавления240—243 °С и относительноймолекулярноймассой 226,72.
Радиозащитноедействие мексаминавпервые описалиКрасных и соавт.(1962).
Главнымоснованиемдля разделенияхимическихра­диопротекторовкратковременногодействия надве группыслужит различиев химическойструктуревеществ; другоеважное основание— представлениео различныхмеханиз­махих действия.Схематичноможно представить, что радиозащитноедействиесеросодержащихвеществ реали­зуетсяв зависимостиот достигнутойконцентрацииих в клеткахрадиочувствительныхтканей, тогдакак производ­ныеиндолилалкиламиновповышаютрадиорезистентностьтканей и всегоорганизмамлекопитающегоглавным обра­зомблагодаряразвитию гипоксиивследствиесосудосу­живающегофармакологическогодействия серотонинаи мексамина.(Далее об этомбудет упомянуто).
Представлениео разных механизмахрадиозащитногодействия двухтипов протекторовпотребовалоподтверж­дениязащитногоэффекта комбинацийразличныхпротек­торов.Их вводилиодновременнов одном растворе(кок­тейле) либоотдельнымипорциями одними тем же илиразными способами.Таким образомсоздаласьтретья боль­шаягруппа — комбинациирадиопротекторов, также пред­назначенныедля однократнойи кратковременнойзащиты от облучения.
    продолжение
--PAGE_BREAK--Комбинациярадиозащитныхвеществ
Обычно испытываетсярадиозащитноедействиедвухком­понентныхкомбинаций, однако не составляютисключе­нияи многокомпонентныерецептуры. Всекомбинацииис­пытываютсяс тем, чтобысвести к приемлемомуминимуму дозуотдельныхкомпонентовс целью ослабленияих неже­лательногопобочногодействия идостижениянаибольше­гозащитногоэффекта.
Чаще всегокомбинациязащитных веществвводится водном раствореи одним способом.Однако описанысо­четанияразличныхспособовпарентеральноговведения либопероральногои парентеральноговведения разныхрадиопротекторов.При этом всекомпонентыне должны вводитьсяодновременно, а лишь черезопределенныеин­тервалы.
Комбинациясеросодержащихпротекторови производ­ныхиндолилалкиламинов.Двухкомпонентнаярецептурапротекторовс разными механизмамидействия логическиоправдана. Ужев конце 50-х годовбыл испытанряд комбинацийсеросодержащихпротекторовс индолилалкиламинами.Одна из первыхкомбинацийтакого рода, состоя­щаяиз цистеинаи триптамина, была испытанаРоманцевыми Савичем в1958 г. Если прииспользованииотдель­ныхпротекторовперед летальнымобщим облучениемвыживало 20—30%крыс, то совместноеприменениеэтих протекторовповышало выживаемостьживотных до70%.
За этимисследованиемпоследоваланализ целогоряда двухкомпонентныхрецептур протекторовиз обеих основныхгрупп химическихрадиозащитныхве­ществ.
В большинстверецептур дозыотдельныхкомпонентовподбиралисьопытным путемв течение несколькихлет. Затем сталиприменятьфармакологическийметод. Первоначальнотаким методомизоболопределяликоличественныесоотношениятоксичностии защитногодействия комбинацийрадиопротекторов.Таким путемможно оценить, наблюдаетсяли в комбинацияхсинергизмзащитногодействия лишьаддитивногоили же потенцирующегохарактера, повышаетсяили снижаетсятоксичностьпротекторовпри их совместномили раздель­номприменении.
Совместноевведение различныхсеросодержащихра­диопротекторов.Первуюкомбинациюцистеина ицисте­аминапредложилиStraube иPatt еще в 1953 г.При вве­денииоптимальныхзащитных дозэтих протекторовв половинномразмере авторыустановилисуммацию защит­ногодействия.
Однако многиеученые не отмечалипосле внутрибрюшинноговведения мышамкомбинацииАЭТ с цистеаминомили цистаминомсущественногоусиления за­щитногоэффекта. Одновре­менноепероральноевведение цистаминаи АЭТ подтвер­дилотолько аддитивностьзащитногодействия отдельныхкомпонентов.КомбинацииАЭТ с гаммафосоми АЭТ с цистафосомпозволяютснизить эффективныедозы даже 4-кратнопо сравнениюсо столь жеэффективнымизащит­нымидозами отдельнопримененныхпротекторов.
Посколькураздельноеприменениеэффективныхдоз се­росодержащихрадиопротектороввызываетнежелательныефармакологическиеэффекты, тоодной из основныхзадач радиобиологиив аспекте даннойтематики являетсяизучение этихкомбинацийс целью минимизациинежелательныхпро­явлений.Сделать этодовольно трудно, ибо побочноедей­ствиесеросодержащихрадиопротекторовне слишкомха­рактерно.К таким проявлениямотносятсятошнота, рвота, снижениеартериальногодавления, брадикардияи др.
Многокомпонентныекомбинациирадиопротекторов.В конце60-х годов защитноедействиемногокомпонент­ныхкомбинацийрадиопротекторовв экспериментена мы­шах провереноMaisin иMattelin (1967),Maisin иLambiet (1967),Maisin и соавторы(1968). Они внутрибрюшинновво­дили АЭТ, глутатион, серотонин ицистеин либовместе, либов разных З-компонентныхвариантах, иногда в сочетаниис пострадиационнойтрансплантациейкостного мозга.
Ранее, ещев 1962 г., Wangи Kereiakesопубликовалисообщение озащитном эффектеоднократногосовместноговведения АЭТ, цистеаминаи серотонинасупралетальнооблученныммышам. Внутрибрюшинноевведение комби­нацииАЭТ, МЭА и 5-ГТоказалосьвысокоэффективными при тотальномоблучении крыс.
Значительныйэффект далатакже З-компонентнаяком­бинациямексамина, АЭТи цистафоса, детальнопроанализированнаяПугачевой исоавторами(1973). Если в этойрецептурецистафос заменялсяцистамином, она становиласьеще болееэффективной.
Как сообщилученый Schmidt(1965), американскимастронав­тамназначаласькомбинациярадиопротекторов, составлен­наяиз 7 компонентов: резерпина, серотонина, АЭТ, цисте­амина, глутатиона, парааминопропиофенонаи хлорпромазина.
Пероральноесовместноевведение трехсеросодержащихрадиопротекторов(гаммафоса, цистафоса иАЭТ) обладаетглавным образомтем преимуществом, что их комбинация, по эффективностипримерно равнаякаждой дозеотдельныхкомпонентов, оказываетсяпо сравнениюс ними менеетоксичной и, следовательно, более безопас­ной.
Химическиерадиопротекторыи гипоксия
Значительноеснижениебиологическоговоздействияиони­зирующегоизлучения подвлиянием общейгипоксии отно­ситсяк основнымпредставлениямв радиобиологии(свод­ка данных).Например, поданнымVacek и соавт.(1971), уменьшениесодержаниякислорода вокружающейсреде до 8% вовремя облученияувеличи­ваетсреднюю летальнуюдозу у мышейна 3—4 Гр. Снижениеуровня кислородадо 9,2—11% не приводитк повышениювыживаемостимышей, подвергавшихсясупралетальномувоздействиюгамма-излученияв дозе 14,5–15 Гр.Оно выявляетсялишь послеуменьшениясодержа­ниякислорода до6,7%. Повышениерадиорезистентностиорганизмамлекопитающегопод влияниемхимическихрадиопротекторовв ус­ловияхобщей гипоксии, имеет не толькопрактическоезначение. Онодоказывает, что гипоксия— не единствен­ныймеханизм защитногодействия.
Усилениезащитногодействия цистеинав условияхги­поксииотметили в 1953г. Mayerи Patt.В отношениицис­теаминаи цистаминаэти данныеподтвердилиDevik и Lothe(1955), позже—Федорови Семенов (1967).Соче­таниеиндолилалкиламиновыхпротекторов, гипоксическиймеханизмрадиозащитногодействия которыхсчитаетсяре­шающим, свнешней гипоксией, вопреки ожиданиям, так­же превысилорадиозащитныйэффект однойгипоксии.
Возможностьзащиты организмас помощью локаль­нойгипоксии костногомозга путемналожения жгутана задние конечностимыши впервыеустановилиЖеребченкои соавт. (1959, 1960). Укрыс это наблюдениепод­твержденоVodicka (1970), у собак—Ярмоненко(1969).
В опытахна мышах Баркаяи Семенов показали(1967), что локальнаягипоксия костногомозга послеперевязки однойзадней конечности, не дающей выраженногоза­щитногоэффекта прилетальномоблучении вдозах 10,5 и 11,25 Гр, в комбинациис цистаминомобусловливаетэф­фективнуюзащиту. Точнотак же Ярмоненко(1969) от­метилсуммациюрадиозащитногоэффекта посленаложе­нияжгута и введенияцистеаминамышам. Защитныйэффект мексаминане повысилсяпри одновременномна­ложениизажимной муфты.После введенияцистаминакрысам с ишемизированнымизадними конечностямиVo­dicka (1971) получилсуммацию эффектаи 100% выжи­ваниеживотных приабсолютнолетальном виных усло­вияхгамма-облучении.
МЕХАНИЗМРАДИОЗАЩИТНОГОДЕЙСТВИЯ

Несмотряна обширныеисследования, радиобиологине достиглиединого, полногои общепризнанногопредставле­нияо механизмедействия химическихрадиопротекторов, что отчастиявляется следствиемограниченностисовремен­ныхпознаний оразвитиирадиационногопоражения припоглощенииэнергии ионизирующегоизлученияживыми организмами.
Представленияо механизмезащитногодействиясосре­доточенывокруг двухосновных групп.

1. Радиохимическиемеханизмы
По этимпредставлениям, радиозащитныевещества ли­боих метаболитынепосредственновмешиваютсяв первич­ныепострадиационныерадиохимическиереакции. К нимотносятся:
— химическаямодификациябиологическичувствитель­ныхмолекул-мишенейсозданиемсмешанныхдисульфидовмежду SH-группойаминокислотыбелковой молекулыи SH-группойпротектора;
— передачаводорода протекторапораженноймолеку­ле-мишени;
— инактивацияокислительныхрадикалов, возникаю­щихпреимущественнопри взаимодействииионизирующегоизлучения сводой пораженнойткани.

2.Биохимико-физиологическиемеханизмы
Эти представленияобъясняютдействиерадиозащит­ныхвеществ ихвлиянием наклеточный итканевый мета­болизм.Не участвуяв самой защите, они косвенноспо­собствуютсозданию состоянияповышеннойрадиорезистентности, мобилизуясобственныерезервы организма.К этой группеможно отнести:
— высвобождениесобственныхэндогенных, способ­ствующихзащите веществ, таких как эндогенныеSH-вещества, вособенностивосстановленныйглутатион илиэн­догенныеамины (например, гистамин);
— подавлениеферментативныхпроцессов приокисли­тельномфосфорилировании, синтезе нуклеиновыхкислот, белкови др., ведущихк снижениюобщего потреблениякислорода, ав пролиферативныхтканях—к отсрочкеили торможениюделения клеток.Этот эффектобъясняетсявзаимодействиемпротекторас группамиферментов вмитохондрияхи эндоплазматическомретикулумеили с бел­камиклеточныхмембран. Онносит такженазвание«био­химическийшок»;
— влияниена центральнуюнервную систему, систему гипофиз— надпочечники, на сердечно-сосудистуюсистему с созданиемобщей илиизбирательнойтканевой гипоксии.Сама по себегипоксия снижаетобразованиепострадиа­ционныхокислительныхрадикалов ирадиотоксинов, вос­станавливаеттканевый метаболизм.Затем она можетпривести квысвобождениюэндогенныхSH-веществ.
Современныйисследователисклоняютсяв пользу биохимическихмеханизмоврадиозащиты.Особенно обращаетвнима­ние фармакологическийаспект взаимодействиярадио­протекторовс рецепторамина различныхуровнях ор­ганизма. Возможностизащитногодействия веществаограниченыколичествомвоспринимающихрецепторов.Радиозащитноедействиесеросодержащихвеществ, в томчисле цистаминаи гаммафоса, вероятнеевсего, реализу­етсяблагодаря ихвзаимодействиюс рецепторамирадио­чувствительныхклеток.
Производныеиндолилалкиламинов— мексамин исеротонин, вызывающиев тканях организмапоствазоконстрикторнуюгипоксию, связаныс рецепторамисердечно-сосу­дистойсистемы. Однакоизвестны результатыопытов invitro иin vivo, которыевызывают сомненияв гипоксическойтеории защитногодействия мексаминаи серотонина, в отдельныхслучаях дополняяее другимикомпонен­тамизащитногодействия. Поданным Свердловаи соавторов(1971), мексамин неутрачивалзащитногодействия умы­шей в условияхтканевой гипероксии.Клеточныйкомпонентзащит­ногодействия мексаминаобнаружилиБогатырев исоавторы (1974)in vitro на облученныхклетках костногомозга, полученныхот мышей, которымза 15 мин до этоговво­дили защитнуюдозу мексамина.Не существуетточной корреляциимежду тканевойгипоксией, вызванноймексамином, и его защитнымдействием.Мексамин вызываетгипоксию вселезенкепродолжительностьюнесколькоча­сов, хотяв более позднеевремя послевведения онуже не обладаетрадиозащитнымдействием.
Радиозащитныйэффект мексаминанельзя объяснятьтолько егонесомненными значительнымгипоксическимдействием.Следует согласитьсяс представлением, что мек­саминреализует своезащитное действиеи непосредствен­нымвлиянием наобменные процессыв клетках.
Проблемапониманиямеханизмарадиозащитногодей­ствияхимическихвеществ тесносвязана с выяснениемзакономерностиразвитияпострадиационных, изменений.Любая существеннаяинформацияв этих областяхоснов­ныхрадиобиологическихисследованийуточняет нашипредставленияо механизмахкак радиационногопораже­ния, так и радиозащиты.
ПРИМЕНЕНИЕРАДИОПРОТЕКТОРОВУ ЧЕЛОВЕКА

Предостерегающийопыт знакомствачеловечествас пора­жающимдействиематомных взрывовв Японии в концевторой мировойвойны обязалрадиобиологоввсего мирапостоянноизыскиватьвозможностиснижения рисканепосредствен­ныхи отдаленныхпоследствийионизирующегоизлучения.Большую лептув радиационныйриск вносятразличныеантропогенныезагрязнения.
Современныерадиозащитныевещества досих пор далеконе соответствуюттребованиям, которые к нимпредъявля­ются.Их действиенельзя по понятнымпричинам испыты­ватьпри остромтотальномоблучениилюдей.
Единственнымпутем обнаружениязащитногоэффекта у людейявляется введениеисследуемогопротекторав предполагаемойэффективнойдозе передлокальнымоблу­чением.При этом следуетучитывать, чтов действительностилокальноеоблучение неможет бытьоптимальнымдля оценкивещества, предназначенногодля защитычело­векапреимущественноот тотальногооблучения.Таким способомученому Владимировуи соавторам(1971) удалось установитьрадиозащитноедействие цистаминадигидрохлорида, введенногоонкологическимболь­ным в дозе0,8—1,2 г (перорально)за час до началало­кальногооблучениягрудной клеткив дозе 2,15 Гр. Дей­ствиеоценивали повыходу аберрантныхмитозов в стадияханафазы и телофазыв костном мозгегрудины, взятомче­рез 24 ч послеоблучения.Другим критериемзащитногодействия служитв локальнооблученноморганизмеколи­чественноеисследованиехромосомныхаберраций вядрах лимфоцитовпериферическойкрови. Анализуподвергаютсямитозы в метафазе.В ряде сравнительныхопытов Влади­мирови Джаракян(1982) определиливозможностиэтих и другихметодов пооценке радиозащитногодействияпреимущественноцистамина притотальном илокальномоблученииэкспериментальныхживотных ичеловека. Наос­нове обширногоэкспериментальногои клиническогомате­риалабыл сделанвывод, чтооднократнаяпероральнаядоза цистаминадигидрохлорида(1,2 г) обеспечиваетчело­веку защитус ФУД, равным1,35.
В Россиицистамин разрешендля клиниче­скогопримененияпри радиотерапиис целью уменьшениянежелательныхпострадиационныхэффектов. Таблеткасодержит 0,4 гдействующеговещества. Цистаминвводится по0,6 г один раз всутки за часдо облученияпри количествелейкоцитовне менее 5000 в 1 мклкрови, лимфоцитов—18—20%и общей дозе40— 50 Гр (местно).При суммарныхдозах 100—120 Гр иколи­чествелейкоцитов4000 в 1 мкл рекомендуетсяперораль­наядоза (0,8 г в сутки)перед каждымследующимоблу­чением.У чувствительныхлиц после приемацистамина могутпоявитьсяпризнаки раздраженияпищеварительногоаппарата, которыеобычно не служатпрепятствиемдля продолженияприема препарата.Острые заболеванияже­лудочно-кишечноготракта, остраясердечно-сосудистаяне­достаточностьи нарушенияфункций печениявляютсяот­носительнымипротивопоказаниямик приему цистамина.
Другимрадиопротектором, применяемыму нас в стране, яв­ляетсягидрохлоридмексамина.Таблетка содержит0,05 г препарата.Эта доза рекомендованадля однократногопероральногоприема за 30—40мин до каждогосеанса луче­войтерапии. Прихорошей переноси­мостидоза может бытьувеличена до0,1 г. Исключениесоставляютпризнакинепереносимости, такие как тошно­та, головокружениеи рвота. Нежелательныеэффекты устраняютсяили смягчаютсявведениемкофеина. Припродолжающейсянепереносимостиприем мексаминасле­дует прекратить.Противопоказаниямик приему мексами­наслужат выраженныйсклероз сосудовсердца и мозга, сердечно-сосудистаянедостаточность, бронхиальнаяастма, болезнипочек с функциональныминарушениямии бере­менность.Цистамин имексамин необходимопредохранятьот света прихранении.
Использованиехимическихрадиопротекторовпри ра­диотерапиине получилоширокогораспространения, по­скольку, по мнению радиологов, нельзя различитьзащиту здоровыхи опухолевыхтканей. Защитаопухолевыхклеток от действияионизирующегоизлучения, безусловно, неже­лательна.Цистеамин илиАЭТ явно обеспечиваютзащиту экспериментальныхопухолей. Некото­роеразличие взащите нормальныхи злокачественныхтканей не зависитот использованногопротектора, а обус­ловленонеодинаковымкровотоком.Здоровые тканис хо­рошимкровенаполнениембудут иметь, несомненно, более высокуюконцентрациюрадиопротектора, нежели областьопухоли созначительноограниченнымкровоснабжением.
В США клиническиеиспытаниягаммафосаначались вмарте 1979 г. Испытанияпрово­дилисьпараллельнос двумя целями.Прежде всегосле­довалоопределитьоднократнуюмаксимальнопереноси­муюдозу гаммафосав клиническихусловиях. Затемпред­стоялоподобрать схемуповторнойдозировкигаммафоса напротяжениинесколькихнедель. Гаммафосввели 50 больнымоднократнов нарастающихдозах от 25 до910 мг/м2,15 больных получилиего по­вторно.До однократнойдозы 100 мг/м2у больных неот­мечалосьникаких побочныхэффектов. Гаммафосвводили путеммедленноговливания втечение 20—50 мин, контро­лируякровяное давление, пульс, ЭКГ идыхание. Влива­ниезаканчивализа 15—20 мин доначала облучения.Мак­симальнаяпереносимаяоднократнаявнутривеннаядоза была определенав 750 мг/м2.Внутривеннодозу 170 мг/м2можно повторять4-кратно в течениенедели. Однократноеи повторноевведение гаммафосасопровождалосьтошно­той ирвотой, понижениемкровяногодавления, сонли­востьюи аллергическимикожными реакциями.В другой группеиз 53 больныхбыло установлено, что гаммафосне влияетотрицательнона противоопухолевоедействие алкилирующихсредств, чтов сочетаниис резуль­татамиэкспериментовпобуждает кдальнейшемуклиниче­скомуисследованиюсвойств гаммафоса.
При индивидуальнойзащите людейот действияионизи­рующегоизлучениявследствиевзрыва ядерногооружия внутривенноевливание неможет рассматриватьсяв каче­ствеспособа применениярадиопротектора.Наиболее аде­кватенпероральныйспособ введения.По даннымсотруд­никовотделениямедицинскойхимии Армейскогоисследо­вательскогоинститута им.Уолтера Ридав Вашингтоне, опубликованнымв работеHarris иPhillips (1971), людипереносятпероральнуюдозу гаммафоса140 мг/кг, что для человекасо среднеймассой тела70 кг составляетоб­щую однократнуюдозу 9,8 г, котораямогла бы прини­матьсяпосле растворенияв достаточномобъеме питьевойводы.
Другуюпрактическуювозможностьпредставляетсобой внутримышечнаяинъекциярадиопротектора.На основе межвидовогосравненияраспределенияи концентрациигаммафоса втканях привнутривенномвведенииWashburn и соавторы(1976) предположили, что доза 20 мг/кгможет обеспечитьзащиту человекаот тотальногооблучения сФУД 1,5. Для человекас массой тела70 кг однократнаяпарентеральнаядоза составилабы 1,4 г гаммафоса.Такую дозуможно приготовитьв приемлемомдля введенияобъ­еме соответствующегорастворителя.
Несмотряна все подающиенадежды данные, свиде­тельствующиео хорошем защитномдействии гаммафосав экспериментеи клинике, дажеэтот препаратне облада­етидеальнымисвойствамидля использованияв радиоте­рапии.По мнениюочень многихученыхжелательноиметь болееэффективноеи менее токсичноевещество.Национальныйинститут исследованийрака в СШАсуб­сидируетпоиск новыххимическихрадиопротекторов.Его проведениебыло порученоисследовательскомуцентру в Филадельфии(Fox Chase Cancer Center). Из50 до сих пориспытанныхвеществ около20 защищали мышейот костномозговойгибели приострой лучевойболезни. Одна­кони одно из нихпо своим свойствамне превосходилогаммафос.
В Япониибыло испытанорадиозащитноевещество2-меркаптопропионилглицин, который ужес 1963 г. ис­пользуетсяв клинике каксредстводетоксикации.Оно вводитсялюдям в дозах100 и 500 мг пероральноили внутривенно.Каких-либопобоч­ныхэффектов неотмечается.В опытах намышах опти­мальнаявнутрибрюшиннаязащитная дозасоставляет20 мг/кг. От летальногодействия тотальногогамма-облу­ченияона защищаетс ФУД 1,4. Терапевтическийиндекс высок, посколькувнутрибрюшиннаятоксическаядоза МПГ у мышейпо ЛД50составляет1400 мг/кг.
При радиотерапиизлокачественныхопухолей втазовой областис суточнойдозой облучения1,5 Гр (5-кратно втечение недели)до суммарнойдозы 60 Гр илидо общей дозы40,5 Гр при послеоперационномоблучениивнутри­венноевведение МПГбольным в дозе250 мг в 20% рас­твореглюкозы за15—30 мин до каждогооблученияока­зывалоблагоприятноевлияние наколичестволейкоцитовв периферическойкрови и на выходхромосомныхаберра­ций.
В случае, еслибы удалосьполучитьвысокоэффектив­ныйрадиопротектор, не обладающийпобочнымитоксиче­скимиэффектами, егоиспользованиев ядерной войнебы­ло бы ограниченопродолжительностьюзащитногодей­ствия, таккак трудно сточностью вовремени предсказатьприменениепротивникомядерного оружия.Существует, однако, случайобоснованногоиспользованиярадиопротек­торовв рамках самопомощи, а именно: передвынужден­нымвxoждeниe в зонурадиоактивногоследа от ядерноговзрыва. Здесьвозможны иорганизационныемеры, преждевсего рациональноечередованиепребыванияотдельных лицв зоне и внеее, чтобы ограничитьсуммарную дозурадиации.
Наряду с этимдейственнаязащита людейсоздаетсямеханической(физической)защитой. К нейотносится какобщая защитав убежищах, подвалах зданий, самих до­мах, в складкахместности иза природнымипреградами, так и частичнаяфизическаязащита преимущественнора­диочувствительныхтканей, кроветворногокостного мозгаи слизистойоболочкипищеварительногоаппарата.
В чрезвычайныхусловиях необходимопомнить обис­пользованиилюбой возможностизащиты от действияиони­зирующегоизлучения.Введение химическихрадиопротекторовпредставляетсобой в настоящеевремя малоэффек­тивнуюмеру, которую, однако, можнопредоставитьболь­шомуколичествуподверженныхопасностилюдей.
В мирныхусловиях нельзярекомендоватьдолговре­менноеповторное(например, ежедневное)введение до­ступногорадиопротекторацистаминалицам, работающимс ионизирующимизлучением, исследователям, медицин­скомуперсоналу, работникамАЭС и т.п. Рисквозник­новенияпобочных эффектовцистамина, особенно прихро­ническомвведении, намногопревышаетвероятностьриска возможноговнешнего облучения.Цистамин такжене предназначендля защитылюдей от действияизлучений призагрязненииорганизмарадиоактивнымивеществами.Цистамин показанк применениюу лиц, работающихс источ­никамиионизирующихизлученийтолько в такойявно аварийнойситуации, котораяугрожает имоднократнымоблучениемв основномвсего тела вдозе более 1Гр. Реко­мендованнаяоднократнаязащитная дозацистаминасо­ставляет0,8–1,2 г. В случаенеобходимостиможно вво­дитьцистамин повторнос 6-часовымиинтерваламидо общей дозы30 г.
К клиническомуприменениюцистамина убольных, подвергающихсялучевой терапии, следует подходитьин­дивидуальнос учетом ихпереносимостисамой терапии.В наших экспериментахна крупныхлабораторныхживот­ныхкомбинацияцистамина сметоклопрамидомоказаласьпригодной дляустраненияпослецистаминовойрвоты. Эта комбинациярекомендуетсяи больным дляприема внутрь.По экспериментальнымданным, гаммафос— более перспек­тивныйрадиопротектор, чем цистамин.Вопрос обаде­кватностиприменениядоступногорадиопротекторацистамина убольных, подвергающихсялучевой терапии,—ре­шит практика.
Радиопротекторыпредставляютбольшой интерескак с научной, так и с практическойточки зрения.

ЛИТЕРАТУРА:

Артомонова В.Г., Шаталов Н.Н.Профессиональные болезни. Учебник. –2-е изд., перераб. и доп. –М.: Медицина, 1988. –416с., ил.

Куна П. Химическая радиозащита. Монография. –М.: Медицина, 1989. –193с.: ил.

Ярмоненко С.П. Противолучевая защита организма. –М.: Атомиздат, 1969. –264с.

Романцев Е.Ф. Радиация и химическая защита. (Изд. 2-е, переработ. и доп.). –М.: Атомиздат, 1968. –248с.

Радиация. Дозы, эффекты, риск. (Обзор НКДАР при ООН): Пер. с англ. –М.: Мир, 1990. –79с., ил.