Иммунодиагностика и иммунотерапия рака молочной железы

Министерство здравоохранения и медицинской промышленностиРоссийской Федерации
ВЛАДИВОСТОКСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Зав. кафедрой д.м.н., профессор Мотавкина Н.С.
Иммунодиагностикаи иммунотерапия рака молочной железы.
(реферат)
Исполнитель:
Невожай Д.В., 301 гр. лечебногофакультета
Владивосток, 1998 г.
Содержание

Введение. Актуальность темы.
Глава1. Иммунодиагностика опухолей молочнойжелезы.
Глава2. Иммунотерапия больных ракоммолочной железы.
Заключение.
Списоклитературы.

3
4
9
16
18


Введение. Актуальность темы.
Ракмолочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости женщин, ачастота его неуклонно растет осо­бенно в пожилом возрасте. Статистическиеданные последних лет свидетельствуют о неуклонном, интенсивном росте заболе­ваемостии смертности от рака молочной железы в различных странах.
Усилияонкологов, направленные на борьбу с раком молочной железы, еще не даютожидаемого эффекта. В связи с тем что более 50 % больных злокачественныминовообразованиями об­ращаются в медицинские учреждения при распространенном про­цессе,а общепринятые методы лечения недостаточно эффективны, в структуре смертностинаселения России онкологические заболева­ния продолжают занимать второе местопосле сердечно-сосудистых. Это обусловливает актуальность разработки новых исовершенст­вование существующих методов диагностики и лечения рака мо­лочнойжелезы.
Чрезвычайнаясложность канцерогенеза и трудности ранней диагностики рака молочной железыставят задачу первостепен­ной важности — выбор оптимального варианта лечениярака молоч­ной железы у каждой больной. Это трудная задача, так как при лечениирака молочной железы применяются все современные ме­тоды онкологии: хирургический,лучевой, цитостатический, гормо­нальный, иммунологический и различные способыкоррекции функ­ции отдельных органов и систем.
Запоследние 15 лет достигнуты успехи в исследовании имму­нологии и иммунотерапиирака, в том числе рака молочной желе­зы. Получены данные о том, что опухолимолочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы,возникающих уже при предопухолевых заболеваниях, определяют­сяраспространенностью опухолевого процесса и усугубляются применяемым лечебнымвоздействием (операцией, облучением, хи­миотерапией, гормонотерапией). Этиданные и сведения о более благоприятном течении заболевания при сохраненномиммунитете побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению со­стоянияиммунной системы и разработке на этой основе более эф­фективных схем лечениябольных раком молочной железы с вклю­чением иммунотерапии. Все методыиммунотерапии направлены на восстановление нарушенных функций иммунной системы.
Данныйреферат является отражением современного уровня знаний, касающихсябиологических особенностей тече­ния рака молочной железы и основных принциповего диагностики и лечения.
Глава 1. Иммунодиагностика опухолей молочной железы.
Наиболеекритическим фактором, определяющим успех лечения рака молочной железы, являетсястепень распространенности опу­холевого процесса в период постановки диагноза.Однако не менее чем у 50 % больных раком молочной железы при первом обраще­ниик врачу обнаруживается инвазивный локальный рост опухоли или метастазы вотдаленные органы. В связи с этим актуальную проблему представляет разработкаметодов раннего выявления злокачественных опухолей молочной железы.
Раннееобнаружение метастазов позволяет своевременно прово­дить радикальное лечение иповышать его эффективность. Однако определение распространенности рака молочнойжелезы имеет мно­го трудностей. Микрометастазы в регионарных лимфатическихузлах и отдаленных органах установить обычными клиническими ме­тодамипрактически невозможно. Поэтому важно выявлять опухо­левые маркеры для диагностикирака молочной железы в началь­ных стадиях, а также для оценки эффективноститерапии и ранней диагностики рецидивов и метастазов.
Маркерыопухолевого роста — большая группа факторов, обнаруживаемых в злокачественных иассоции­рованных со злокачественным ростом клетках.
Считается,что опухолевые мар­керы и практической онкологии должны отвечать несколькимтребованиям:
1.     бытьселективно свя­занными с опухолевым ростом;
2.    концентрация их в сыворотке крови или моче должнакоррели­ровать с размером опухоли;
3.    обнаруживаться до клинического проявления рецидивов.
В настоящеевремя не существует опухолевых маркеров, полностью отвечающих перечисленнымтребованиям. Диагностическая значимость многих опухолевых маркеров, котораяопределяется специфичностью и чувствительностью, различна. Только некоторые избольшого числа обнаружен­ных маркеров имеют практический интерес.
Надозаметить, что именнодинамика уровня маркера пред­ставляет больший интерес, нежели единичноезначение уровня, взятое само по себе. Скорость возрастания опухолевого маркераобычно по­зволяет сделать заключение о природе прогрессирования заболевания, вчастности, о метастазировании. Отметим, что рецидивирование илиметастазирование может быть обнаружено при помощи опухолевых маркеров более чемза 6 месяцев до клинической манифестации.
Маркерыопухолевого роста объединяют в следующие клас­сы:
·       иммунологические — ассоциированные с опухолью антигеныили антитела к ним;
·       гормоны — эктопические гормоны (ХГГ,адренокортикотропный гормон);
·       ферменты — фосфатазы, лактатдегидрогеназы и др.;
·       продукты обмена — креатин, гидроксипролин, полиамины,свободная ДНК;
·       белки плазмы — ферритин, церулоплазмин,β-микроглобулин;
·       белковые продукты распада опухолей.
К наиболееперспективным следует отнести опухолеспецифические антигены в связи свозможностью получения моноклональных антител в целях специфической диагностикии лечения.
Многочисленныеисследования выявили ряд антигенов, ассоциированных с раком молочной железычеловека, на поверхностной мембране и в цито­плазме опухолевых клеток.
Дифференцировочныеантигены.Для оценки степени дифференцировки опухолевых клетокмолочной железы, что необходимо при выборе тактики лечения и установлениипрогноза, существуют се­рии моноклональных антител, выявляющих дифференцировочныеантигены эпителиальных клеток молочной железы.
Маркеромдифференцировки эпителиальных клеток молочной железы является антиген,обнаруживаемый моноклональными ан­тителами ДF3. Антитела ДF3были полу­ченыпри иммунизации мыши фракцией, обогащенной мембранами клеток рака молочнойжелезы. Эпителиальный антиген клеток мо­лочной железы — высокомолекулярныйгликопротеид с молеку­лярной массой 300 кД. Повышенный уровень этого антигенаопределяется в плазме крови больных раком молочной железы. Радиоиммунологическиммето­дом установлено, что у 76 %больныхсодержание этого антигена в плазме крови составляет выше 150 ед/мл, а у 33 из36 здоровых женщин — ниже 150ед/мл.Поскольку высокое содержаниеантигена ДРЗ выявляли у 27 % больных гепатомой и 47 % боль­ных раком яичников,определение этого антигена в плазме крови можно использовать лишь для контролятечения рака молочной железы.
В клеткахпервичного рака молочной железы и метастазов этой опухоли содержится антигенэпителиальных мембран. Антисыво­ротку против этого антигена молочной железычеловека получали иммунизацией кроликов обезжиренными мембранами лактирующихэпителиальных клеток. В нормальных тканях молочной железы антиген эпителиальныхмембран локализуется на люминальных мембранах эпителиальных клеток, выстилающихпротоки. В клетках рака мо­лочной железы этот антиген выявляют не только налюминальных мембранах, но и в цитоплазме эпителиальных клеток, а нередко и намембранах прилегающих клеток. Аналогичные данные получены при исследованииметастазов рака молочной железы. Иммуногистохимический метод исследованияаспиратов костного мозга позволяет обнаруживать микрометастазы рака молочнойжелезы, не определяемые гистологическими ис­следованиями.
Органоспецифическиеантигены.Антигены, родственные структурным белкам вирусаспонтанно­го рака молочных желез мышей. В срезах ткани рака молочной железы спомощью моноспецифическогоIgGнепрямымиммунопероксидазным методом идентифицирован антиген, иммунологическиидентичный гликопротеидуgp52 вирусарака молочной железы мышис молекулярной массой 52. Установлено, что антиген ра­камолочной железы человека перекрестно реагирует с полипептидной частьюgp52. Положительную реакцию с антисывороткой про­тивантигена gp 52 наблюдали только в срезах ткани рака молоч­ной железы(приблизительно в 50 % случаев). В тканях доброка­чественных опухолей инормальной молочной железы этот анти­ген не выявляется. Содержание антигена,перекрестно реагирую­щего с gp 52 вируса в опухолевой ткани, существенно вышепри более агрессивных гистологических типах рака молочной железы.Иммуногистохимический метод для выявления этого антигена с успехом применялидля диагностики рака молочной железы, осо­бенно с внутрипротоковойлокализацией. Но не всегда в заведомо малигнизированных клетках молочной железыобнаруживают этот анти­ген, в разных блоках из одной и той же опухоли можнополучить отрицательную и положительную реакцию. Учитывая клеточнуюгетерогенность рака молочной железы, рекомендуется исследовать не менее 3тканевых блоков.
Онкофетальныеантигены.К этой группе антигенов относят бел­ки, которыеобычно обнаруживаются в норме в тканях и жидкос­тях плода, плаценте и во многихзлокачественных новообразованиях (раковоэмбриональный антиген, тканевыйполипептидный антиген, ферритин, β-микроглобулин). Онкофетальные антигеныне яв­ляются специфичными к опухолевым клеткам, но могут содержаться в них вповышенных количествах.
Раковоэмбриональныйантиген (РЭА)-гликопротеид с мо­лекулярной массой 200-250 кД. Его определяют в сыворот­ке крови, моче, плевральномэкссудате, асцитической жидкости при злокачественных новообразованиях главнымобразом радиоиммунологическим методом. Верхний предел содержания РЭА в сыво­роткекрови практически здоровых некурящих лиц составляет 2,5 нг/мл, курящих — 5нг/мл. Более высокая концентрация РЭА наблюдается при раке, особенно прилокализации его в пищева­рительном канале. Среди больных раком молочной железывысо­кий уровень РЭА отмечается у 20-53% лиц.
По мерераспространения опу­холевого процесса в молочной железе уровень РЭА в кровиповы­шается, но это зависит не столько от размеров опухоли, сколько отмассивности поражения метастазами регионарного лимфатиче­ского аппарата.Следовательно, повышенная концентрация РЭА в крови до операции дает основаниезаподозрить поражение регионарных лимфатических узлов.
Частотаувеличения содержания РЭА у больных раком молоч­ной железы с метастазамизависит от их локализации. При локали­зации метастазов в мягких тканях уровеньРЭА повышен у 66 % больных, в висцеральных органах — у 59 %, в разных органаход­новременно — у 82 %.
У некоторыхбольных увеличение содержания РЭА в крови на 2-10 мес предшествовало появлениюклинических признаков рецидивирования опухоли. Таким образом, определение РЭА всыворотке крови не может быть с успехом применено для диагностикиI-II стадий рака мо­лочной железы из-за его низкойспецифичности, но может оказать большую пользу для данного выявления рецидивови метастазов в отдаленный период после операции, оценки эффективности лече­ния.При длительном наблюдении у 70—90 % больных раком мо­лочной железы с повышеннымуровнем РЭА в крови обнаружена корреляция между этим показателем и клиническимтечением за­болевания.
Тканевыйполипептидный антиген (ТПА)присутствует в эмбриональных тканях и в различныхтипах злокачественных новообразований. Он представляет собой компо­нентклеточного эндоплазматического ретикулума и поверхностной мембраны.
ПриI-II стадиях рака молочной железы средние показателиконцентрации ТПА в сыворотке крови не отличаются от нормы, но частотаповышенных уровней растет по мере распространеннос­ти процесса. У больных ракоммо­лочной железы с метастазами частота (60—64 %) повышенного его уровня в кровибольше, чем у больных без метастазов. Содер­жание ТПА быстро уменьшалось послелюбой терапии, т. е. опреде­ление его может быть полезно при мониторинге забольными ра­ком молочной железы.
Определениесодержания ТПА можно использовать для оценки прогноза и ранней диагностикиотдаленных метастазов. У некото­рых больных возрастание концентрации ТПА в кровиобнаружено за 1-7 мес. до клинического выявления рецидивов или метастазов.
Припараллельном определении уровня РЭА и ТПА в крови больных раком молочной железыотмечено, что они слабо коррели­руют. Бывают случаи, когда содержание ТПА вкрови повышено, а концентрация РЭА — в норме. Повышение уровня ТПА в крови чащенаблюдается при прогрессировании опухолевого процесса, а увеличение содержанияРЭА — при регрессии новообразования. Поэтому одновременное определениеконцентраций РЭА и ТПА увеличивает точность диагностики рака, оценкиэффективности лечения и прогноза.
Ферритин — этосемейство железосодержащих белков, отли­чающихся по структуре и метаболизму, ноимеющих сходные физико- и иммунохимические свойства. У здоровых людей в сыворот­кекрови содержится незначительное количество ферритина, зави­сящее от возраста ипола (в среднем 10—300 нг/мл). Уровень фер­ритина в сыворотке крови прямопропорционален запасу железа в организме. Уровень ферритина в крови существенноповышен при наличии метастазов рака молочной же­лезы, особенно в печени.Концентрация ферритина в сыворотке крови особенно вели­ка (более чем в 10 разпревышает норму) при крайне неблагопри­ятной по прогнозу отечно-инфильтративнойформе рака молочной железы.
У больныхзлокачественными опухолями появляются изоферритины, не встречающиеся ворганизме здоровых взрослых людей. Они представляют собой кислые изоформы,которые содержатся также в эмбриональных тканях.
Такимобразом, определение уровня ферритина в сыворотке крови при раке молочнойжелезы можно использовать лишь для диагностики метастазов, особенно в печени.Точнее разграничивать больных раком молочной железы с метастазами и безметастазов можно при одновременном определении содержания в крови фер­ритина иРЭА.
Приведенныеданные свидетельствуют о том, что диагности­ка рака молочной железы, егорецидивов и метастазов с помощью известных маркеров недостаточно эффективна.Это можно объяс­нить гетерогенностью морфологической и гистохимической струк­турыопухолей молочной железы, в том числе гетерогенностью на­личия и концентрациимаркеров. Поэтому подход к применению определения содержания маркеров в целяхдиагностики, оценки эффективности лечения и прогноза должен заключаться в инди­видуальномподборе для больной комплекса продуцируемых опухолью маркеров. Отклоненияуровня одного или более маркеров опухолевого роста отмечены у 80—90 % больныхзапущенным ра­ком молочной железы.
Глава 2. Иммунотерапия больных раком молочной железы.
Основнымиположениями иммунологии опухолей, которые создали теоретические предпосылки дляиммунотерапии, являются следующие:
1) клеткиопухолей экспрессируют на поверхностной мембране антигены, отличающиеся отнормальных;
2) приэкспериментальном канцерогенезе и предраковых забо­леваниях человеканаблюдается недостаточность иммунной системы;
3)клинически выявляемый рост новообразований происходит при нарушении состоянияиммунной системы, которое усугубляется противоопухолевым лечением;
4) болеевысокая реактивность иммунной системы до и после лечения коррелирует с лучшимпрогнозом.
Особенночасто показания для иммунотерапии возникают у больных раком молочной железы.
Иммунотерапиясо временем может оказаться наиболее перспективным методом лечения опухолей,так как является физио­логически адекватным методом, восстанавливающиместественные силы организма больного для борьбы с неопластическим процес­сом иинфекционными осложнениями, нередко возникающими при лечении.
Применениеуже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей должныбыть нацелены на коррекцию им­мунной системы при проведении специальной терапиии в отдален­ные сроки после нее для уменьшения осложнений лечения и эли­минациииз организма оставшихся опухолевых клеток. Иммуноте­рапия требует динамическогонаблюдения за состоянием иммунной системы больного.
Активная иммунотерапия.
Активная специфическая иммунотерапия.Целью ееявляется ин­дукция в организме онкологического больного иммунных реакций противассоциированных с опухолью антигенов. Вакцины готовят из нативных или, чаще,лизированных, убитых облучением, хими­ческими препаратами опухолевых клеток.Для усиления иммуногенности клетки неоплазм обрабатывают веществами,действующими на их мембрану (нейраминидазой, блокаторами сульфгидрильных групп,липоидальными веществами, вирусами и т.д.), а также применяют методы гибри­дизацииопухолевых и нормальных клеток.
Применениеспецифической активной иммунотерапии ограничи­вается двумя трудностями:
1.     специфическийантиген рака молоч­ной железы не выделен, применение опухолевых клеток или ихкомпонентов уменьшает терапевтический эффект и может вызывать побочные явления(аллергию, аутоиммунные реакции);
2.    возмож­на индукция феномена иммунного усиления ростаопухоли, блокирования функций эффекторных клеток гуморальными факторами,поэтому клинические исследования специфической активной имму­нотерапии не вышлиза пределы эксперимента.
Активная неспецифическая иммунотерапия.Применениенеспецифической активной иммунотерапии основано на предположении, чтопротивоопухолевая резистентность является частью общей резистентности организмаи о ее эффективности в значительной мере можно судить по общему состояниюиммунной системы. Этот вид иммунотерапии направлен на активациюиммунологических реак­ций, опосредованных Т- и В-лимфоцитами, естественнымикилле­рами и макрофагами. В качестве неспецифических стимуляторов применяютбактериальные вакцины, полисахаридные препараты (зимозан, манозин, пропермил,глюкан, продигиозан, пирогенал), интерферон и биологически активные факторытимуса, индукторы эндогенного интерферонообразования и тимической сывороточнойактивности и др. В настоящее время неспецифическая активная иммунотерапия болеешироко применяется в клинике и более раз­работана, чем другие видыиммунотерапии.
Бактериальныевакцины и препараты.Вакцина БЦЖ — один из наиболее распространенныхиммуномодуляторов. Ее можно вводить накожно, внутрикожно, перорально и непосред­ственнов опухоль.
Препаратоказывает разностороннее влияние на иммунную си­стему больного. Реакцияорганизма на вакцину БЦЖ многосту­пенчата. На первом этапе (специфическом) БЦЖраспознается защитными системами организма. Второй этап — это мобилизация иактивация макрофагов под влиянием гуморальных факторов, продуцируемыхсенсибилизированными Т-лимфоцитами. В дальней­шем активированные макрофагинеспецифически разрушают опу­холевые клетки и, в свою очередь, продуцируютфактор, активирующий лимфоциты. Под влиянием вакцины БЦЖ увеличиваетсявыработка Т-лимфоцитами митогенной субстанции, что может иметь значение вусилении их цитотоксической активности. В то же время вакцина БЦЖ можетповышать актив­ность клеток-супрессоров, что приводит к угнетению иммунитета.Увеличение интерферонообразования способ­ствует активации ЕКК.
БЦЖ-терапияможет вызывать осложнения: активацию опухо­левого процесса, развитие диссеминированнойинфекции (отмеча­ется редко, возможен летальный исход), лихорадку, дисфункциюпечени, тошноту, рвоту. При введении больших доз БЦЖ возмож­ны реакции состороны кожи (дерматиты и местный воспалитель­ный процесс). Вакцинация БЦЖможет осложниться лейко- и лимфопенией, число клеток нормализуется к 4-7-му дню лечения. Как правило, осложнения не требуютлечения. Иногда целесообразно назначать тонизирующие средства, препараты,стимулирующие диурез (в целях детоксикации), восполняющие объем крови.
Большоераспространение в онкологической клинике получили полисахариды микробного идрожжевого происхождения: пропермил, зимозан, глюкан, маннозин, лентинон,продигиозан, крестин. Препараты, изготовленные из дрожжевых полисахаридов,перспек­тивны. Они мало токсичны, мало пирогенны, не раздражают тканей иобладают значительной биологической активностью.
Многиеполисахариды дрожжевого происхождения оказывают седативное действие,увеличивают продукцию гормонов надпочеч­ников и обусловливают гипергликемию,повышают неспецифичес­кую резистентность организма, стимулируютантителообразование. Среди дрожжевых полиса-харидов наиболее полно изучензимозан.
Зимозан неоказывает прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, но угнетаетрост опухолей, снижает метастазирование. Одновременное применениеиммуностимуляторов и химиотерапии показало, что глюкан повышаетпротивоопухолевое действие циклофосфана, при этом увеличивается эффективностьхимиотерапии и уменьшается ее токсичность для.
Производныеимидазола.Из этойгруппы препаратов наибольшее распространение получил левамизол. Исследованы так­жеиммуномодулирующие свойства дибазола, камизола, кобальт-содержащих производныхимидазола.
Левамизолспособен стимулировать интерферонообразование и активировать лимфоциты. Онпочти избирательно стимулирует клеточный иммунитет, и в этом отношенииимитирует действие гор­мона тимуса. Левамизол восстанавливает эффекторныефункции пе­риферических Т-лимфоцитов и фагоцитов, стимулирует созреваниеТ-лимфоцитов аналогично действию гормонов тимуса.
Такимобразом, левамизол восстанавливает нарушения клеточ­ного иммунитета ивзаимодействия Т- и В-лимфоцитов.
Спленин-биологически активный препарат, небелковый эк­страктселезенки крупного рогатого скота. Спленин широко апробирован в клинике, но прилече­нии онкологических заболеваний его эффективность изучена недостаточно.Отмечено, что этот препарат улучшает общее состояние иноперабельных больныхонкологическими заболеваниями (умень­шает боль, улучшает клеточный составкрови, повышает аппетит), ослабляет тяжесть течения лучевых реакций, активируетантиток­сическую функцию печени Спленин оказы­вает противовоспалительное ипротивоаллергическое действие,опосредованное гормонами коркового вещества надпочечников. Многогранностьдействия препарата связывают со стабилизирую­щим влиянием его на плазматическиемембраны клеток, лизосом и внутриклеточных образований.
Особыйинтерес представляют исследования влияния спленина на иммунную систему. Вэксперименте показано, что введение пре­парата после инъекции антигена(чужеродных эритроцитов) угне­тает развитие аутоиммунной клеточной реакции, ностимулирует специфический иммунный клеточный ответ: инъекции препарата в периодиммунизации животных усиливают антителообразование. С помощью спленина можнонормализовать количественные и фун­кциональные показатели Т-системы иммунитета,активность фагоцитирующих клеток, обмен гистамина и комплементарную актив­ностьсыворотки крови больных.
Интерферонхорошо известен как неспецифический фактор противовирусной природы. Вонкологической клинике интерферон стали применять сразу после успешныхэкспериментальных исследований. Положитель­ный терапевтический эффект полученпри включении лечения интерфероном в комбинированную терапию больных различнымизлока­чественными новообразованиями, в том числе раком молочной же­лезы. У 29 %больных раком молочной железы, получавших лечение с примене­нием интерферона,отмечена полная или частичная ремиссия.
В механизмепротивоопухолевого действия интерферона выде­ляют его иммуномодулирующиесвойства и непосредственное влия­ние на опухолевые клетки. Получены данные отом, что интерферон стимулирует киллерную активность Т-лимфоцитов, ЕКК и макро­фагов,продукцию антител. Интерферон также активирует неспецифи­ческие факторы противоопухолевойзащиты. Прямое действие его на клетки неоплазм связано со способностьютормозить пролифе­рацию, влиять на взаимодействие стромы и опухоли, усиливатьэк­спрессию опухолеассоциированных антигенов. Кроме того, интерферон оказываетразлич­ные биологические эффекты на организм. Практическое значение могут иметьданные о том, что комбинированное применение β- и γ-интерферонов вомного раз повышает их противоопухолевое дей­ствие.
Такимобразом, применение интерферона в клинике было эф­фективно у некоторых больных,но следует помнить, что необосно­ванная дозировка препарата может привести кстимуляции опухо­левого роста. Необходимы дальнейшие исследования в целяхоценки противоопухолевого действия интерферона, разработки оптимальных доз исхем введения пре­парата, рационального сочетания его с лучевой терапией ихимио­терапией. Дальнейший прогресс в этом виде иммунотерапии будет связан сполучением высокоочищенных препаратов интерферона на основе биотехнологии.
Деблокирующая терапиязаключается в предотвращении (или замедлении) образования сывороточныхблокирующих факторов или элиминации их из организма. Этот вид неспецифическойимму­нотерапии включает замену плазмы (плазмаферез), отмывание аутологичныхлейкоцитов, а также «деблокаду» выработки антител против блокирующих антител. Спомощью таких методов можно добиться частичной регрессии опухолей и метастазов.
Пассивная иммунотерапия — видтерапии, при котором в орга­низм вводят извне готовые эффекторыпротивоопухолевых реакций (противоопухолевые антитела, сенсибилизированные кантигенам клетки, ассоциированным с опухолью).
Иммуноглобулинотерапияразработана раньше других методов, но занимает в онкологической клиникенебольшое место, если не считать широко распространенной гемотрансфузионнойтерапии, ко­торую в определенной степени можно рассматривать как пассивнуюнеспецифическую иммунотерапию ввиду того, что больной получа­ет с перелитойкровью готовые антитела к множеству антигенов. Специфическая пассивнаяиммунотерапия разрабатывается пока только в эксперименте и успехи ее зависят отвыделения специфи­ческого опухолевого антигена и, следовательно, от получениявоз­можности выработки специфических (в том числе моноклональных) антител. Спомощью противоопухолевых антисывороток удавалось достичь торможения илипредотвращения развития эксперимента­льных опухолей, чаще вирусиндуцированных.Экспериментальные исследования по этой проблеме не привели к значительным дости­жениям:эффект от лечения аллогенными и гетерогенными антисы­воротками был непостоянени непредсказуем. Кроме того, проведе­ние иммуноглобулинотерапии иногда вызывалоусиление опухоле­вого роста у животных. Это препятствовало широкому внедрениюспецифической пассивной иммунотерапии в клинику.
Адоптивная иммунотерапия.Различаютнеспецифическую и спе­цифическую адоптивную иммунотерапию. Первая рассчитана наувеличение возможностей иммунокомпетентных клеток за счет пе­релитых донорских,вторая — на разрушение опухоли в организме реципиента перелитыми лимфоцитами,обладающими специфичес­кими противоопухолевыми детерминантами.
Адоптивная(от англ.to adopt -усыновлять, присваивать) им­мунотерапия предусматривает инфузию в организмклеток или фрак­ций этих клеток, способных опосредовать цитолитическое действиена антигенизмененные или чужеродные клетки. Этот вид иммуно­терапии имеетпреимущество перед активной иммунотерапией, так как не требуетиммунокомпетентности организма, что очень важно при проведении ее у больныхонкологическими заболеваниями, у зна­чительной части которых наблюдаетсявыраженный иммунодефицит.
Местная иммунотерапиянаправленана активацию иммунных реакций в самой опухоли. Хорошо изученным методомявляется вве­дение вакцины БЦЖ в узел опухоли и в область, прилегающую кновообразованию. В опухолях, инъецированных вакциной БЦЖ или остатком ееметанольной экстракции, развивается воспалительная реакция с инфильтрациеймоноцитами и гистиоцитами, что приводит к дистрофическим и некротическимизменениям и заканчивается образованием гранулярной ткани, замещающейопухолевую.
Комбинированная иммунотерапия.Развитиенедостаточности иммунной системы при росте злокачественных новообразований обу­словливаетцелесообразность двухэтапной иммунотерапии; I этап — иммунореабилитация, II — активация клеточно-опосредованных про­тивоопухолевых иммунных реакций.Правомерность такого подхода к планированию иммунотерапии подтверждают данные отом, что методы специфической или неспецифической иммунотерапии не да­ютположительного эффекта у больных онкологическими заболева­ниями на фонезначительного ослабления иммунокомпетентности организма. Нарушения иммуннойсистемы при раке затрагивают функции клеток-эффекторов.
Разработаныразличные варианты комбинированной иммуноте­рапии, включающие введениелевамизола, вакцины БЦЖ, опухолевых вакцин и других иммуномодуляторов. Клиничес­киеисследования свидетельствуют о том, что комбинация различ­ных видовиммунотерапии более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Однакокомбинированная иммунотерапия проводится еще эмпирически. Определениеоптимальных доз препаратов, по­следовательности различных воздействий наиммунную систему, их длительности требуют много усилий исследователей.
Иммуномодулирующаятерапия рассчитана на повышение ак­тивности эффекторных клеток иммуннойсистемы. Однако при этом может развиться блокирование функцийиммунокомпетентных кле­ток сформировавшимися в повышенных количествахантителами против опухолеассоциированных антигенов, комплексами антиген — антитело, а также вследствие повышения активности функций клеток-супрессоров. Втаких случаях рекомендуется назначать средст­ва, способствующие выведениюкомплексов антиген — антитело из организма: купренил (D-пеницилламин), спленин,унитиол и др. По­вышать эффективность полихимотерапии, лучевого лечения, сни­жатьявления интоксикации и кратковременно уменьшать содержа­ние ЦИК можнопроведением гемосорбции угольными сорбен­тами.
Заключение.
Ракмолочной железы является системным заболеванием, уже на ран­них стадияхсвязанным с нарушениями состояния иммунной систе­мы. Прогрессирующий ростопухоли сопряжен с нарастанием сдви­гов клеточно-опосредованного и гуморальногоиммунитета, с пре­валированием иммунодепрессирующих механизмов: с активациейклеток-супрессоров, повышением уровня блокирующих факторов в сыворотке крови,угнетением эндокринной функции тимуса, усиле­нием глюкокортикоидной функциикоркового вещества надпочеч­ников.
Важнымаспектом лечения рака молочной железы является обы­чно проводимое удалениерегионарных лимфатических узлов. Име­ются разные мнения о роли регионарныхлимфатических узлов при развитии рака молочных желез. С помощью исследованияактив­ности лимфоцитовin vitro(РБТЛ наФГА, торможения миграции лейкоцитов в присутствии ассоциированных с опухольюантигенов и др.), показано, что функциональная активность лимфоцитов ре­гионарныхлимфатических узлов без метастазов значительно выше, чем клеток периферическойкрови. Это различие особенно выражено в реакциях на опухолевые антигены. Наосновании этогоR. Ellies и соавторы(1975) рекомендуют при I стадии рака молочной желе­зы проводить лишь мастэктомиюбез удаления регионарных лимфа­тических узлов.
Поискинформативных маркеров рака молочной железы пока не завершается разработкойметода ранней специфической диагности­ки заболевания. Однако определениенекоторых из них в поражен­ных тканях гистохимическими методами позволяетвыявить даже единичную опухолевую клетку, что невозможно при применении обычныхисследований. Для каждой больной можно подобрать ин­дивидуально комплексмаркеров, который позволил бы объективи­зировать оценку эффективности лечения,своевременно сигнализи­ровал бы о развитии рецидивов и метастазов.
Сбольшими надеждами связаны исследования по разработке методов специфической инеспецифической, активной и пассивной иммунотерапии. Данные литературыпоследних лет подтвердили положение, выдвинутое Ж. Матэ о том, чтоиммунотерапия может быть эффективна у больных, у которых удалена основная массаопухолевых клеток.