+ СМ. ИС-слизистые — половая система
ОСОБЕННОСТИ ис У ДЕТЕЙ — СМ. файлИС-онтогенез
+ см. ИС — периферические органы — слизистых ── 76 0 МПС
Иммуномодулирующее действие ХГ (УСБ. — 1998. — Вып. 1. -
С.69-85)
.
L[+]
ш0.7
Янв. 1999г.
ЛЕКЦИЯ N 5в.
" 2ИММУНОЛОГИЯРЕПРОДУКЦИИ 0"
4Пубертатный период — период половогосозревания. /386/
4Гестация — беременность.
4Гестоз — токсикоз.
Репродуктивная система как мужчин, так и женщин, составляет
иммунологическидинамическое окружение, где развиваетсяиммун-
ный ответ (ИО). Как лимфоидные клетки половой системы, так и
медиаторымодулируют репродуктивную функцию.
_ 3Половые гормоны . (ПГ)
_ПГ .── 76 _ 0 ИС
ПГ контролируют синтез белков, иммунорегуляцию и воспали-
тельные процессы./2475к/
О важной роли ПГ в ИС свидетельствуютследующие факты:
1. _Диморфизм . в иммунном ответе(ИО) мужчин и женщин, очевид-
но, обусловлен половыми стероидными гормонами./2476к/ ИО жен-
щин развиваетсяболее интенсивно, чем у мужчин. /2479к/
2. ПГ и гонадэктомия вызываютвыраженные изменения реакций
клеточного и гуморального _иммунитета ., а также восстанавливают
некоторыенарушенные иммунные функции. /2479к/
— ПГ подавляют проявление _клеточных . иммунных реакций, повы-
шаютчувствительность к химической индукции опухолей, в т.ч.
лейкозов в экспериментальных моделях. Гонадоэктомия и адрена-
лэктомиястимулируют созревание Т-лимфоцитов и появление в сы-
воротке животныхсоответствующих стимулирующих факторов, замед-
ляют возрастнуюатрофию тимуса и даже вызывают его гипертрофию.
/2476к/
— Эстрогены подавляют развитие клеточныхреакций (отторжение
аллотрансплантатов,устойчивость к опухолям и паразитам и ответ
Т-клеток на митогены). /2476к/
4-- Эстрадиол усиливает активностьЕКК, однако после 30-днев-
4ного введения активность ЕКК снижается, что связано со значи-
4тельнойаплазией костного мозга. /2477к/
4-- Установлено наличие обратнойкорреляции между уровнем ак-
4тивностиЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при бе-
4ременностипо мере ее прогрессирования. /2480к/ — (повтор)
— Влияние гонадоэктомии и адреналэктомии на _гуморальный . от-
вет неоднозначно. В ряде моделей онистимулируют, в других -
подавляют его./2476к/
— ПГ ответственны за более высокийуровень _ИО . (синтез АТ)
противE.coli, вирусов кори, краснухи, гепатитаВ и бруцелл, а
также за рядклеточных ответов in vitro (лизис клеток-мишеней,
индуцированнаямитогеном пролиферация лимфоцитов). /2475к/
3. В процессе _беременности .существенно изменяются иммунные
реакции. (См.ниже)
4. В органах и тканях, ответственных за ИО, выявлены _рецеп-
_торы дляПГ … /2479к/
— В тимической ткани идентифицированырецепторы для стероид-
ных гормонов(эстрогенов, андрогена, прогестерона). Кроме того,
тимус участвует вметаболизме ПГ. /2479к/
— Рецепторы для некоторых ПГ выявлены на Т-лимфоцитах.
/2479к/ Рецепторыдля прогестерона на ЕКК. /2481к/
— Лимфоциты, активированные прогестероном,продуцируют имму-
носупрессивныйфактор (предотвращающий аборт). /2481к/
— Рецепторы для ПГ обнаружены также наэпителиальных клетках
бурсы Фабрициуса,но не на В-лимфоцитах. /2479к/
4- Даназол (синтетический «гормон») повышает синтез С1-In,
4факторовСК у больных гемофилией. /2475к/ 0
_ИС .── 76 _ 0 ПС
С другой стороны, ИС также оказываетрегулирующее воздейс-
твие на репродуктивнуюсистему. У мышей и у крыс после удаления
тимусанаблюдаются изменения в яичниках. /2479к/
2Мужчины
Семенники (забарьерный орган) имеютнесовершенный лимфоидный
аппарат./6914/91/
Сперматогенные клетки в норме постоянно втечение жизни на-
ходятся внутримужского репродуктивного тракта, невызывая им-
мунного ответа,хотя на этих клетках находятся несколько высоко
иммуногенныхаутоАГ. /2438к/ В сыворотке человека обнаружены
нативные IgM, которые реагируют соспецифическими молекулами
головкисперматозоидов человека. (АТ,реагирующие со спермаль-
нымибелками, не выявляются в сывороткебольных СПИД или паци-
ентов с высокимриском СПИД.) /2492к/86/
_Иммунорегулирующая роль семенников
- Клетки Лейдига и Сертолия оказывают влияниена ИКК
— Эти клетки вырабатывают пептидные факторы, включая про-
тектин, группутестикулярных иммуносупрессивных факторов высо-
кой М. и тестикулярный фактор, подобный ИЛ-1-альфа. Последний
вырабатываетсяклетками Сертолия и находится под контролем ги-
пофиза. Его синтез начинается одновременно с началомспермато-
генеза и играетроль фактора роста сперматогоний. Протектин,
образованиекоторого также находится под контролем гипофиза,
можетучаствовать в механизмах продолжительного переживания
трансплантата всеменниках. /2504к/90/
— Сертоливые клетки вырабатывают иммунорегуляторные факто-
ры, которыепредохраняют сперматозоиды от атаки на них иммунной
системы./2499к/88/
--
1Состав.
_Семенная плазма . — сложная, многокомпонентная биологическая
жидкость,содержащая ферменты, углеводы,Zn-содержащие вещест-
ва,иммунодепрессивные факторы. /7994/84/Основная биологичес-
кая роль семеннойжидкости заключается в подавлении ответа на
антигены спермы./2469к/90/
— В семенной жидкости здоровых мужчинсодержится большее ко-
личество _лейкоцитов ., чем у женщин вполовом тракте. Среди лим-
фоцитовпреобладают клетки с фенотипом Т8+ (супрессорно-цито-
токсическиеклетки), что, вероятно, препятствует развитию ауто-
иммунных реакцийк сперме. /2501к/ Семенная жидкость ингибирует
АТ-ЗКЦ и ЕКК./2469к/90/
— Семенная жидкость (семенная плазма)обладает _иммуносупрес-
_сивнойактивностью . (ингибирует активность ЕКК, АТ-ЗКЦ, БТЛ на
ФГА, первичный ивторичный ИО). /2439к/ Предварительная инкуба-
ция лимфоцитов ссеменной жидкостью сопровождается выраженным
снижениемантибактериальной активности в отношениисальмонелл.
/2514к/
— Семенная жидкость подавляет пролиферативную активность
Т-лимфоцитов,снижая экспрессию рецепторов для ИЛ-2, ингибирует
цитотоксическийответ Т-клеток к вирусам, митогенную активность
В-лимфоцитов, ИО./2469к/90/
— Влияние на фагоцитоз (либо ингибирующее, либо не влияет).
/2469к/90/
— Семенная жидкость стимулирует продукциюИЛ-1. /2469к/90/
1АГ.
У мужчин имеется особый H-Y антиген (АГповерхности сомати-
ческих клеток,содержащих Y-хромосому). АГ выявляется в реакции
отторжениятрансплантата или серологически. (Вонтогенезе этот
АГ появляется настадии 8-клеточного эмбриона.) Этому АГ припи-
сывают свойствамаскуляризующей субстанции, обеспечивающей ре-
гуляторныйконтроль дифференцировки мужских половых желез.
Предполагается,что дефекты экспрессии Н-Y АГ могут сопровож-
датьсянарушением дифференцировки семенников ивторичных поло-
вых мужскихпризнаков. /2478к/83/
Плазматическая мембрана сперматозоидапредставляет собой мо-
заику антигенныхдоменов. /7988/90/
Сперма не экспрессирует HLA АГ, антигенность ее достаточно
высокая./7984/86/ В семенной плазма и на поверхности спермато-
зоидов показаныследующие АГ: АВО, MNSs,Rh-Hr, P HLA. Всперме
человека обнаружено около 30 антигенов (некоторые из них уни-
кальны длясперматозоидов). /2924/83/
1АТ.
В норме отсутствие АТ против сперматозоидов у мужчин и жен-
щинобусловлено активными механизмами подавления ИО против
сперматозоидов исуществованием барьера между циркулирующими АТ
крови и сперматозоидамив половых органах человека. Активный
механизмподавления ИО имеется на всем пути продвижения сперма-
тозоидов вполовых путях мужчины и, по-видимому,связан с при-
сутствиембольшого количества Т-клеток, средикоторых преобла-
дают CD8+, способные активно супрессироватьпролиферацию нор-
мальныхлимфоцитов периферической крови человека.
Активаторы Тs — альфа- и бета-ИФ и особенноPg E 42 0 присутс-
твуют в большом количестве в секретах мужскихполовых путей.
(PgE 42 0 in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитов периферичес-
кой крови.) Сами сперматозоиды способны активироватьТ-супрес-
соры и могутмодулировать ИО, например, активируя С3, подавлять
продукцию АТПК-ми.
1ИС.
Семенная плазма способна взаимодействовать со многими клет-
ками ИС, включая Т- и В-лимфоциты, ЕКК, макрофаги.Плазма, как
правило, угнетаетфункции всех этих клеток, даже в очень низких
концентрациях.Семенная плазма подавляет синтез АТ к БСА, ЭБ,
усиливает росттрансплантированной опухоли. /7994/84/
Семенная жидкость обладает иммуносупрессорной активностью
неспецифическогохарактера (подавляет пролиферативные реакции
Т-лимфоцитов засчет снижения количества рецепторов к ИЛ-2, ин-
гибируетТ-киллеры, снижает ответ В-лимфоцитов на митогены,
снижает первичныйи вторичный гуморальный ИО.
Плазма семенной жидкости ингибирует in vitro функции В- и
Т-клеток, причемиммунодепрессивный эффект не является спермос-
пецифическими обеспечивает толерантность к другим АГ (бакте-
риям,альбумину). /7973/84/
Иммуносупрессивное действие в _присутствии семенной жидкости .:
— при распознавании АГ /7994/84/
— антипролиферативное действие, /7994/84/
— подавление синтеза АТ и комплемента/7994/84/
— угнетается комплементарная активность./9031/84/
— подавление фагоцитарной активностимакрофагов /7994/84/
— снижение синтеза монокинов /7994/84/
— подавление противовирусного иантибактериального ответов.
Возможно,эти явления связаны с развитием СПИДа умужчин-гомо-
сексуалистов./7994/84/
— ингибиция или отсутствие эффекта нафагоцитоз
— повышение продукции ИЛ-1 моноцитами
— снижение активности ЕКК (О-лимфоцитов)
— снижение активности АТ-ЗКЦ(К-лимфоцитов)
— снижение антибактериальной активности (вотношении саль-
монелл)лимфоцитов.
1Иммуномодуляторы.
_Природа факторов:
- Pg (PgE 42 0, присутствующий вбольшом количестве в секретах
мужских половыхпутей, активирует Т-супрессоры);
- белок с FcR,/7994/84/
-полиамины,/7994/84/
- белок, сходныйс белком А беременности /7994/84/,
- Zn-содержащиепептидные комплексы,
-трансглютаминаза, /7994/84/
- утероглобулин,/7994/84/
- опиаты идругие.
- Pg,/7994/84/
-лактоферрин,/7994/84/
- бета-2-микроглобулин/7994/84/,
- ИФ.
Основная роль семенной жидкости заключаетсяв подавлении им-
мунного ответа наантигены спермы. Сертолиевые клеткисеменни-
ков вырабатываютиммуно-регуляторные факторы, которые _предохра-
_няютсперматозоиды от атаки на них ИС: .
— протектин,
— тестикулярный фактор (=фактор ростасперматогоний), подоб-
ныйИЛ-1 7ф 0; фактор регулируется гипофизом;
— группа высокомолекулярныхиммуносупрессорных факторов тес-
тикул.
.
2Женщины
(иммунные реакции с точки зрения
взаимоотношений«мать-плод»)
ОПЛОДОТВОРЕНИЕ
Аллоантигенный характер оплодотворения ── 76 0 плод =аллот-
рансплантат./2481к/
_После преиммунизации материаллоантигенами отца увеличивает-
_ся весплаценты и плода (отсутствие опасности для плода).
/2481к/89/
(Ранний фактор беременности (РФБ) — иммуносупрессорноосвобож-
дающийгормон, который по своимфизиологическим, биохимическим
ииммунологическим характеристикам в значительной степени отли-
чается от другихизвестных факторов, ассоциированных с беремен-
ностью. Егопоявление в любое время, за исключением беременнос-
ти, указывает напатологию и, прежде всего, со стороны зароды-
шевыхклеток. РФБ обнаруживается в сывороткеуже в первые часы
оплодотворения,что может быть использовано для мониторинга
жизнеспособностияйцеклетки in vivo. РФБ являетсясвоеобразным
мостиком междуоплодотворением и иммуномодуляцией. В последую-
щем РФБ присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается осво-
бождениемрастворимых супрессорных субстанций, которые, в свою
очередь,оказывают модулирующий эффект наиммунную систему ма-
тери. /7983/84/ — ПОВТОР)
МАТКА
Матка - особый орган, где сохраняется«аллогенный» зародыш
на протяжениивсего периода его развития, непроисходит иммун-
нойэлиминации сперматозоидов и наряду сэтим слабо происходит
инфицированиеоргана патогенными микробами. /7991/86/
Шейка матки выполняет 2 важные функции:
1) борьба с микробным загрязнением и
2) создание условий для успешной репродуктивной функции.
/7984/86/
В обоих случаях иммунные механизмы играют непоследнюю роль.
Материнско-трофобластическийиммунологический баланс регулиру-
ется на уровне аллогенных взаимоотношений междуматеринскими
клетками ивнеэмбриональными тканями. /2498к/89/Зоны контакта
материнских иэмбриональных тканей инфильтрированы Т-лимфоцита-
ми с фенотипом хелперовCD4+) и активированными макрофагами.
/2498к/89/
Установлено, что лейкоцитарный инфильтратвокруг желез эндо-
метриясостоит, в основном, из макрофагов и Т-лимфоцитов.
HLA-DR+ клеткирасполагались в большом количестве вокруг желез,
причем большая ихчасть реагировала также с АГ тканевых макро-
фаговLeu-M3. (...) Т.о., на ранних этапахбеременности железы
эндометрияподвергаются определенным изменениям, свидетельству-
ющим о наличии со стороны материнского организма активных им-
мунныхпроцессов, которые частично находятсяпод гормональным
контролем./9033/85/
В спиральных артериях обнаруженоприсутствие активированных
компонентовкомплемента — С1q, С3d, С4 и С9. /2498к/89/
ПЛАЦЕНТА
Фетоплацентарная интерфаза является аллоантигенной для мате-
ринскогоорганизма. /2490к/
───────────────── — материнский отдел
ххххххххххххххххх — миометрий 4 0 4│
M M M M M M M M M — дренирующиевены 4 0 4│
4ххххххххххххххххх 0 — децидуальная оболочка 4│ 0Промежуточные
— слой фибрина │ткани
VVVVVVVVVVVVVVVVV — трофобласт с фибрино-│
идным слоем (гиалуро-│
новой и сиаловойк-ми)│
ворсинки, артерии и │
вены плода 4 0 4│
4ооооооооооооооооо 0 — хорион 4 0 4│
ШШШШШШШШШШШШШШШШШ — амнион 4 0 4│
───────────────── — отдел плода
1Состав.
Мононуклеарных клеток в плаценте 10 56 0/1г ткани. Клетки при-
надлежатплоду. Ткани плаценты синтезируют извсех белков сыво-
ротки толькотрансферрин. (Ig G в плаценте не образуется.)
/2508к/
_Клетки плаценты:
трофобласты │
лимфоциты — 74%, │
моноциты — 16%, │клетки плода (Е-РОК-65%,25%Тх; ЕС-РОК-8%)
гранулоциты — 8% │ /2496к/
Среди клеток Е-РОК (Т-лимфоцитов) — 74%,
Тх — 25%,
клеток с FcR — 8%,
_ЕКК — 4-20 .% (Leu-+, Leu-11+/2496к/, CD3-).
Инфильтрация зоны контакта большимигранулярными лифоцитами,
обладающимиактивностью _нормальных киллеров ., но не оказывающих
цитолитическогодействия на трофобласт. Согласно гипотезе«имму-
нотропизма"распознавание микроворсин трофобласта большими гра-
нулярнымилимфоцитами приводит к высвобождению цитокинов, вли-
яющих на рост идифференцировку трофобласта. /7986/89/ Выделяют
2 субпопуляцииЕКК материнского происхождения, которые подавля-
ются HLA А, В, С-аллотипами одного или другого материнского
HLA-гаплотипа./2538к/96/
ЕКК подавляют пролиферацию хориокарциномнойклеточной линии.
_Клон CD3-8- . продуцирует ИФ-гамма, ГМ-КСФ, ФНО-альфа, ИЛ-10.
_КлонCD3-8+ . более эффективны в продукции ИЛ-6. (ТФР-бета не вы-
явлен. Децидуальные ЕКК продуцируют более высокийуровень всех
цитокинов, чемклоны ЕКК крови. Поскольку уровень данных медиа-
торов (иТФР-бета) _высок в 1 триместре . беременности, предпола-
гается их роль в _регуляции роста плаценты … /2532к/92/
На везикулах плаценты обнаруженыферритин, трансферрин и Ig
G. Функции неясны. /18Э152-82/
В матке идет дифференцировка клеток: образуется наружный
слой клеток — трофобласт («трофэ» — питаю) и внутренний - кле-
точнаямасса, из которой будет развиваться зародыш. На этой
стадии трофобластначинает выделять определенные ферменты, за-
тем гормоны,белки (эмбриональные).
1Физиология 0.
Системы кровообращения организма матери и плода полностью
разделены и обменпроисходит через трофобласт. /1572к/83/
Плод через пупочные артерии и венусоединяется с плацентой.
Омывается амниотической жидкостью. Плацента главнымобразом с
помощьютрофобласта, эпителиальной тканиплодного происхождения
образует сплошнойединый барьер между тканями организма матери и
плода. Трофобластпримыкает к децидуальной ткани на значительной
площади — до 15м 52 0 у 20-недельного плода человека. /1572к/83/
ТРОФОБЛАСТ
2Трофобласт 0 резистентен киммунологическому отторжению (при
пересадке неотторгается).
Трофобласты широко диссеминированы в материнских тканях.
Некоторыесубпопуляции трофобластов мигрируют к спиральным ар-
териям матки ивнедряются в материнские эндотелиальные и мышеч-
ные клеткисосудистой стенки. (Трофобласты, расположенные в
анатомическиразличных зонах, различаются по фенотипическим и
функциональнымпризнакам.) /2498к/89/
_Механизмы защитытрофобласта .
(иммунные и неиммунные факторы)
4С зоной контакта ворсинсинцитиотрофобласта с материнскими
4клеткамисвязаны важные процессы, способствующие выживанию пло-
4да, такиекак
3Тканевый и клеточный уровень
— Синцитиотрофобласт — поразительно _устойчивая ткань .
— Трофобласт действует как физическийбарьер /2489к/,
— не лизируется в гипотонических средах/1572к/,
— не распадается при умеренныхтемпературных шоках, замо-
раживании и оттаивании. /1572к/83/
— Трофобласт _резистентен к комплементарному лизису . /?/.
Клетки трофобласта ингибируют комплементарную актива-
_цию .. /2528/96/ 4В плаценте выявленыкомпоненты С1q, С4,
4С5, С6, С9. На клеткахтрофобласта не выявлено рецепто-
4ров для С3 и С4./2320/80/ 0
— Трофобласт _резистентен к иммунному лизису . (АГ-ЗКЦ,
АТ-ЗКЦ). /9026/84/ 4Анергия кэфферентному действию сен-
4сибилизированных клеток./1572к/83/
— Вероятно, клетки трофобласта могутрегулировать ак-
тивность ЕКК, К-лимфоцитов(осуществляющий АТ-ЗКЦ),
и Тк, а также защищать себя отцитотоксических АТ с
помощью антикомплементарныхфакторов, выявленных в
плацентарных супернатантах. /2490к/
— Клетки трофобласта несут на себе _высокий отрица-
_тельный заряд ., поэтому контакт с лимфоцитами мало-
вероятен;
— За счет сиаловых кислот. Отщеплениесиаловых кислот
нейраминидазой отменяеттолерантность трофобласта к
ИС.
— Трофобласт рекрутирует локальныесупрессорные клет-
ки. /2489к/
— АГ трофобласта не являютсяполиморфными и не под-
вергаются атаке киллерных клеток./2528к/96/
3Субклеточный уровень
— Трофобласт относительно _слабоантигенен ..
— Отсутствие выраженности АГгистосовместимости на клет-
ках синцитио- и цитотрофобласта. /1573к/84/ Показано
_отсутствие экспрессии . HLAнормальной тканью трофоблас-
та: _HLA I (A,B,C), HLA II(D/DR) … /7987/86/
4Клетки синцитиотрофобласта негативны по АГ HLA I
4(А, В, С) /- ?/ и содержат стабильно низкие уровнисоот-
4ветствующих мРНК. Клетки ворсинчатого и хорионического
4цитотрофобласта в 1 триместребеременности являются не-
4гативными по HLA I и резистентнык воздействию интерфе-
4рона. Однако в этих клеткахобнаруживается в значитель-
4ном количестве специфическаямРНК и в культуре клеток
4in vitro экспрессируются HLA I. АГобнаруживаются на
4мигрирующих клеткахцитотрофобласта. Хорионический ци-
4тотрофобласт не экспрессирует материнских и отцовских
4аллотипических детерминант HLA. /2513к/89/ 0
Хорионический цитотрофобласт способен синтезировать и
экспрессировать _новые илиизмененные АГ HLA ., что явля-
ется эффективным иммунологическим барьером между ма-
терью и плодом. /2513к/
— На поверхности клеток трофобластапри _сутствуют
_HLA-C и HLA-G (представительHLA I класса ., но не
полиморфный). HLA-C молекулы с низким уровнем экс-
прессии бета-2- микроглобулина и присутствуют в
форме тяжелых цепей на поверхности клетки.
/2430к/96/
_ 5HLA G . молекулыэкспрессируются на экстраворсинчатом
5трофобласте, клетках фетального происхождения, ко-
5торые инвазируют материнскуюткань плаценты. Счита-
5ется, что молекулы 0HLA G трофобласта могут защищать
эмбрион, ткани которого экспрессируют HLA A,B и C
молекулы отца, от действия материнских ЕКК в деци-
дуальной оболочке. 4Предполагается, что HLA G, как и
4представители ГКГ Iкласса, способны связывать це-
4лый спектр эндогенных пептидов, но в отличие от
4других молекул I классаобладают меньшей степенью
4полиморфизма. /2538к/96/ АГ HLA I класса в различ-
4ной степени экспрессируютсявсеми клетками трофоб-
4ласта, начиная с предимплантационной бластоцисты.
4/9086/ Экспрессия клеткамитрофобласта модулирован-
4ных антигенов HLA-I класса с более низким молеку-
4лярным весом и некоторымиизменениями структуры мо-
4лекулы, /7986/89/ 0
— АГ _HLA II . классаотсутствуют на клетках трофобласта
на всех стадиях беременности. /9028/87/ Некоторые
трофобласты (эндоваскулярные)экспрессируют HLA 4II 0.
/2498к/89/
— _АГ замаскированы мукопротеинамии сиаловыми кислотами ..
/1573к/84/
— Предполагается, что АГ _могутмаскировать фибриноид, АТ .,
ИК. /1573к/84/ Трофобласт окруженслоем фибриноидного
материала, состоящего из гиалуроновой исиаловой кисло-
ты толщиной 0,1-2 мкм. Он состоит измукополисахаридов.
/1572к/ Сиаломуцин, покрывающий трофобласт, может быть
разрушен нейраминидазой. /285/
_ 5Фибриноидныйслой . (гиалуроновые и сиаловые кислоты)
5следует отличать от слоя фибрина(слоя Nitabuch), кото-
5рый находится между трофобластоми децидуальной тканью.
5Этот слой появляется лишь на 10неделе, к тому же он не