ш0.8
Янв. 2000г.
3РЕГУЛЯТОРНАЯ ФУНКЦИЯИММУННОЙ СИСТЕМЫ
4[Иммунная система обеспечивает две основные функции — защит-
4ную ирегуляторную, которой и посящен данный материал.]
1. Защита от микробов (все факторы защиты),точнее работа по
принципу«нужны-не нужны». Адаптивная роль микробов.
42. Сохранение генетическогопостоянства органов и тканей -
4т.н. антигенного гомеостаза (через видоизменениеHLAI, т.е.
4функционированиеТк). КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
43. Регуляцию процессовпролиферации, дифференцировки клеток
4организма/6407/ (включая процессы регенерации и морфогенеза).
4КОНТРОЛЬКОЛИЧЕСТВА 0
4. Иммуно-пептидная ииммуно-нуклеопептидная регуляция го-
меостазаорганизма (регуляция метаболизма).
Единство регуляторных систем организма.
2РОЛЬ 0 2ИС В МОРФОГЕНЕЗЕ
(кроветворении, регенерации ипр.)
2МОРФОГЕНЕЗ
— При первичном ИД-ом синдроме клеточного игуморального ти-
пов в тимусеобнаруживаются нарушения внутриутробного морфоге-
неза — дисплазия; при гуморальных ифагоцитарных ИД-ах наруше-
нияпостнатального морфогенеза — _несвоевременная жировая транс-
_формация …/1713к/85/
— У больных с акромегалией с высоким уровнемгормона роста в
сыворотке кровиотмечали также повышенный уровень ИЛ-6 и аль-
фа-ФНО. /1652к/
— Ряд цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа,гамма-ИФ, трансфор-
мирующий факторроста бета (ТФР-бета) и др. — оказывают плейот-
ропное действие,в частности регулируют _выход нейтрофилов . и мо-
ноцитов изциркуляции в ткани, контролируютадгезивные взаимо-
действия с клетками эндотелия сосудов.
— Под влиянием ИЛ-1, ФНО-альфа увеличивается _экспрессия . мо-
лекул _ICAM и ELAM . на эндотелиальных клетках, макрофагах.
/2263к/95/Активированные (ИЛ-1-ом) Тх1-клетки усиливают про-
дукцию гамма-ИФ.Гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, ин-
дуцируют ненормально высокую экспрессию молекулмежклеточной
адгезии(ICAM-I, ECAM-I и HLA 4I 0), _способствующих аккумуляции
_большогоколичества клеток в разных участках тела … /2262к/98/
2Роль ИС в регенераторных процессах
— Для большинства инфекционных заболеванийчеловека диссоци-
ация Th1 и Th2определяет _смену фаз воспатительного процесса .:
чередование ГЗТ игуморальной фазы ИО. /1667к/
— _ТФР-бета усиливает аккумуляцию ипролиферацию фибробластов
и формированиевнеклеточного матрикса, что необходимодля пра-
вильнойрегенерации поврежденной ткани. /2262к/ 5ТФР-бета, ИЛ-4
5и ИЛ-10 участвуют в ограничении уровня воспалительного ответа
5путемподавления секреции воспалительных цитокинов (ИЛ-1 и
5ФНО-альфа),регулируя степень тканевых повреждений. /2262к/
Среди цитокинов,регулирующих рост и дифференцировку фиброблас-
тов, на ранних сроках заживления выступает _ростовой фак .тор из
тромбоцитов(PDGF). BFGF, ТФР-альфа и ТФР-бета стимулируют _про-
_лиферацию фибробластов и ангиогенез сосудов .. ТФРучаствует в
образовании грануляционной ткани и регенерации эпителия.
— Цитокины ИЛ-1, BFGF, FAF, TФР-альфа иТФР-бета индуцируют
синтез коллагенафибробластами,
— другие цитокины (ИФ-гамма, ИЛ-1 в высокихдозах, ФНО-аль-
фа) подавляютколлагенсинтетическую функцию и таким образом по-
зитивно и негативно регулируют заживление раны. /2263к/95/ 5На
5определеннойстадии раневого процесса включаются механизмы по-
5давленияизбыточного разрастания соединительной ткани, работаю-
5щие попринципу саморегуляции. 0
— Фрагменты соединительнотканного матрикса( _коллаген ., про-
теогликан),воздействуя на макрофаги, индуцируют секрецию прос-
тагландина Е2 иИЛ-1. Pg Е2, в свою очередь,способствует син-
тезу в макрофагах _коллагеназы ., ответственной за деградацию кол-
лагена.Экспрессия коллагеназы в фибробластах кожи человека об-
наружена при стимуляции ИЛ-1, ФНО-альфа, ИФ-гамма, PDGF.
— Под действием _ИЛ-1 . стимулируются миграция эпидермальных
клеток вране, _новообразование эпидермиса,регенерация нервных
окончаний синдукцией выработки ростовых факторов в нервной
ткани. /2263к/95/
— Активное нарастание клеточности впролиферативную стадию
— 2 -
заживления
— сменяется разрежением сосудистой сети ивозрастанием син-
теза компонентовсоединительнотканного матрикса (коллаген, про-
теогликан,эластин и др.).
Таким образом, исход раневого процессаопределяется совокуп-
ностьюмежклеточных взаимодействий лимфоцитов, макрофагов, фиб-
робластов,эндотелиальных и других клеток через прямые рецеп-
торные имедиаторные контакты по принципу саморегуляции./2263к/
2ГЕМОПОЭЗ
Несмотря на общую морфогенетическуюпринадлежность к соеди-
нительнойткани, только в последние годы стали появлятьсядан-
ные о взаимномвлиянии клеток эритрона и системы иммунитета.
ИС и пролиферация клеток неиммунныхорганов
Лимфоциты регулируют уровень пролиферативной активности в
эпителииразличных органов.
— Стимулируют митотическую активностьгепатоцитов и звездча-
тых ретикулоэндотелиоцитов в печени. Придостижении макси-
мума пролиферативной активности проявляется ингибирующий
эффект. /2758к/
2Общее ИС икроветворения
К настоящему времени твердоустановлено, что лимфоциты раз-
личных линий дифференцировки и макрофаги имеют с другимиклет-
ками крови _единый источник происхождения и постоянный контакт . в
костном мозге ипериферической крови, что обусловливает их вза-
имодействие ивзаимное влияние. /7072/
2ИС 0─── 76 0 2гемопоэз
— В 70-х годах охарактеризованыТ-дифференцирующие лимфоци-
ты, _регулирующие процесс миграции, пролиферации и дифференци-
_ровкиСКК . (кроветворных стволовых клеток).
В 1969г. было показано, что взаимодействие АГ-стимулирован-
ных лимфоцитов сгенетически тождественными стволовыми клетками
не убиваетих, а изменяет направление ихдифференцировки. Под
влиянием Т-лимфоцитов направление дифференцировки стволовых
клеток изменяетсяс преимущественно эритроидного на преимущест-
венногранулоцитарное. /2647к/
5Р.В.Петровым при изучении взаимодействия лимфоцитов с СКК
5обнаруженфеномен инактивации лимфоцитами несингенных стволовых
5клеток (явление не контролируется антигенамигистосовместимос-
5ти)/1966г./
4- Получены данные об участииВ-лимфоцитов-хелперов в регуля-
4циикроветворения.
— Показана роль Т-супрессоров в _генезе гипоплазий . костного
мозга.
— Гамма- _ИФ усиливает .ИЛ-3-зависимый рост бластных клеток при
миелобластномлейкозе. ТРФ-бета (трансформирующий ростовой фак-
тор) ингибирует ИЛ-3-зависимый рост клеток линии FDCPmix.
/1665к/96/
— _Иммунопатология отражается нагемопоэзе .. Многие формы ге-
матологическихзаболеваний (гемобластозы, иммунные гемопатии,
варианты миелодиспластических состояний и др.)непосредственно
связаны снарушениями в иммунной системе, с другой- целый ряд
врожденныхиммунодефицитов (синдромы Ди Джорджи, Вискотта-Олд-
рича, Луи-Бар идр.) обусловлен генетическими блоками различных
этапов созреванияТ- и В-систем иммунитета, формирующихся,как
известно, изгемопоэтических предшественников. /7072/
2Гемопоэз 0─── 76 2 ИС
(влияние системы гемопоэза на иммуннуюсистему)
— Установлен факт воздействия эритропоэза нагуморальный им-
мунитет./7072/ Иммуномодулирующий эффект клеток эритроидного
ряда и основногогуморального регулятора эритропоэза - эритро-
поэтина. /1665к/96/
2Взаимосвязь свертывающей ииммунной систем
_Функции ССК (= свертывающей системыкрови) .:
1) _Изоляция инфекцированного микробами очага .(торможение их
распространения образующейся«непроходимой» сетью фибри-
на. Участие в воспалительном процессе (продукты деграда-
— 3 -
ции фибриногена и фибрина, ряд факторов ССК являются хе-
мотаксическими факторами; фибриновыемикротромбы способс-
твуют некротическим процессам и«отторжению» впоследствии
детритных масс вместе с микробами изорганизма).
4Активированные лейкоциты начинаютпродуцировать ряд физи-
4ологически активных веществ(интерлейкины, фактор некроза
4опухолей, факторы роста, интерфероны), роль которыхсна-
4чала заключается в стимуляциисинтеза соединительно-ткан-
4ных элементов и пролиферации(деления) клеток, а затем
4после изменения соотношениярегуляторов начинается вторая
4фаза регенерации - выброс коллагеназы для растворения
4лишней соединительной ткани изапуск механизма апоптоза -
4самоубийства клеток. В литературе описана версия, что у
4лиц при сниженной апоптозной способности клеток вданный
4период может инициироватьсяопухолевый процесс.
ФЭ (=фосфатидилэтаноламин), ФХ (=фосфатидилхолин),
участвующие в формировании протромбиназы,в 2-7 раз повы-
шали резистентность к заражению(инфекции). 4Эффект не за-
4висит от особенностейструктуры ФХ, количества двойных
4связей. /2807к/87/ 0
2) Поддержание _целостности сосудистой стенки . («отложение»
фибриновых нитей и тромбоцитов наобнаженном коллагене).
3) _Участие в морфогенезе(регенерации)
— При недостаточности фибрин-стабилизирующего фактора
(фактора XIII) раны долго (месяц) незаживают.
— Фибрин является сигналом для фибробластов к запуску
синтеза соединительно-тканных волокон.
4) _Участие в морфогенезе (эмбриогенезе)
— Тромбопластин-подобных субстанциймного в яйцеклетке.
— 2Роль фактора XIII 0(=фибринстабилизирующий фактор)
— сшивает молекулы фибрина,
— пришивает к ним альфа-2-ингибитор плазмина, что
делает тромб устойчивым к лизису.
— катализирует образованиепептидных связей между
белками межклеточного матрикса — фибронектином,
коллагеном, тромбоспондином;играет важную роль в
заживлении ран;
— 100% мужчины с дефицитом фактораXIIIf стерильны,
а женщины не способны /?/вынашивать детей.
— Играет ключевую роль вобразовании соедини-
тельной ткани приформировании плаценты.
— Женская матка являетсяорганом с наивысшим
содержанием фактора XIIIа, которое значи-
тельно (в 4-5 раз) увеличивается во время
беременности. /2622к/99/
— Одной из причин дефицита фактора является
наличие у них _аутоАТк фактору … Высокий титр
АТ сожет оказывать существенное негативное
влияние на процесс плацентации, а следова-
тельно, вызывать самопроизвольный выкидыш
или перинатальную гибельплода. /2622к/99/
В сыворотке крови у женщинс невынашиванием
беременности и перинатальнойгибелью плода в
анамнезе высокая частотавстречаемости ауто-
4АТ к фактору XIII Всыворотке 40% пациенток
4обнаружены АТкласса Ig G, которые могут
4проходить черезплацентарный барьер и, сле-
4довательно, оказывать негативное слияние на
4фактор XIIIа, не только материнский, но и
4плода. /2622к/99/
5) Прикрытие отрицательнозаряженных фосфолипидов (фосфати-
дилсерина и флсфатидилэтаноламина), в норме присутствую-
щих только на внутреннем листке ЦПМ, воизбужение инициа-
ции антифосфолипидного синдрома. /с/
6) Остановка кровотечения.
47) Самоубийство /?/ — острый ТГС.
— В процессе иммунного ответаантиген-презентирующими клет-
ками (АПК) выделяется ИЛ-1 — мощный стимулятор свертываю-
щей системы крови. ТН1 синтезируют ФНО (альфа ибета) -
индуктор (как и ИЛ-1) экспрессии эндотелиальными клетками
тканевого фактора (= тромбопластина, = ф. III свертывания
крови).
— Способность мононуклеарных фагоцитовпроявлять прокоагули-
рующую активность с формированиемфибрина рассматривается
— 4 -
как эффекторная функция моноцитов ввосстановлении тканей.
Прокоагулирующая активность не является обязательным ком-
понентом стимуляции иммунной системы./2756к/
— Активированные иммунокомпетентные клетки продуцируют ряд
факторов свертывания или/и регуляторовгемостаза.
— Эндотелиальные клетки, моноциты,макрофаги экспрессиру-
ют тканевой фактор (ф. III), ИЛ-1 (индуктор синтеза
тромбопластина), антитромбин-III,активатор плазминоге-
на.
— Иммунорегуляторные пептиды (цитомедины)регулируют сис-
тему гемостаза.
— Антитела к фосфатидилсерину снижаютактивность протромби-
назы.
— К активированным факторам свертываниякрови могут синтези-
роваться антитела, их блокирующие.
— Продукты деградации фибриногена и фибринаявляются хемо-
таксическими факторами (способствуютскоплению лейкоцитов
и запуску иммунного ответа).
— Многие белки острой фазы воспаления (защиты) регулируют
гемостаз (ингибиторы протеаз, фрагменты комплемента, фиб-
риноген).
— Тромбин является мощным стимулятороммногих клеток.
— С1q является стимулятором формированияпротромбиназы и им-
муностимулятором (первичного иммунного ответа).
— ЦИК, ПИК, АТ-ЗКЦ могут вызвать воспалениеи стимуляцию ге-
мостаза.
— Тромбы в лимфоидной ткани тормозятиммуногенез.
— В фибриновых тромбах«застревают» микробы, что препятс-
тсвует их распространению по организму(способствует защи-
те макроорганизма).
2───────────────────────────────────────────────────────────────
( 2ИММУНО- 0) 2ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОРГАНИЗМА
5История
4История изучения пептидов началась спланарий. Этих животных
4научилиреагировать на совмещение раздражителей «стук-пища»,
4внести втот же водоем стадо необученных голодных планарий, ко-
4торыесъели обученных особей лодных и также стали отвечать на
4тот жераздражитель.
Выделяемые клетками вещества обозначаютцитокинами (в широ-
ком смыслеслова). В более узком смысле — медиаторы ИКК.
3Цитокины 0 (медиаторы, факторыклеточного взаимодействия) — ве-
щества белковой природы, которые образуются в клет-
ках преимущественно иммунной системы и являются своеобразным
языком общенияклеток друг с другом. /2861к/99/ Описано более
100различных цитокинов, составляющих самостоятельную систему
регуляции ИС./2861к/
Система цитокинов обладает значительнойустойчивостью благо-
даря
— взаимозаменяемости,
— дубликации медиаторов,
— их сногочисленности и многообразию,
— наличию синергистов и антагонистов,
— каскадному характеру их образования и т.п./2861к/99/
Классические иммунопептиды наряду с внутрисистемной регуля-
цией иммунныхпроцессов контролируют рост, дифференцировку и
функциональнуюактивность клеток различной тканевойпринадлеж-
ности, включаяфибробласты, остеокласты, хондроциты,кератино-
циты, клеткиэндотелия, нервной ткани. /2263к/95/
Действие цитокинов реализуется по сетевому принципу, т.е.
передаваемаяклеткой информация содержится не виндивидуальном
пептиде, а внаборе регуляторных цитокинов. Приэтом цитокины
действуют в отношениях синергизма или антагонизма, каскадно,
индуцируютвыработку друг друга, трансмодулируютповерхностные
рецепторы кдругим медиаторам. /2263к/95/ Цитокины в комбинации
даютколичественно и функционально иные эффекты, чем при изоли-
рованномприменении, причем их воздействие проявляетсяпри бо-
лее низкихдозах. Существенен для цитокиновойрегуляции ауток-
ринныймеханизм, когда одна и та же клеткасекретирует цитокин
и реагирует нанего (Т-хелперы, макрофаги, фибробласты, эндоте-
лиальные клетки идр.). /2263к/95/
— 5 -
1Большие полушария
│
Основной источник электрическогополя
│
биополевая регуляция организма
┌────────── 1Промежуточный мозг 0───────────┐
│ │ │
Гипоталамус Таламус Эпиталамус
│ │ │
Гипофиз │ │
│ │ │
ГОРМОНАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ Информационная /?/
РЕГУЛЯЦИЯ РЕГУЛЯЦИЯ регуляция
│ │ │
Пептидные Пептидергическая нейро- Пептиды эпитала-
гормоны секреторная система мической области
│ │ │
├──────────ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ──────────┤
│ │ │
│ Пептиды тимуса, жкт │
│ и красного костного мозга │
│ │ │
│ Пептиды лимфоцитов │
│ │ │
│ Тканеспецифические полипептиды │
│ │ │
│ Антисмысловые пептиды │
│ │
└─────────ПЕПТИДНЫЙ КОНТИНУУМ───────────┘
(пептидо-иммунная регуляция)
ПОНЯТИЕ «ПЕПТИДНОГОКОНТИНУУМА»
_Л.Б.Меклером . в 1969г. былавыдвинута идея о том, что компле-
ментарные другдругу участки двойной спирали ДНК кодируют комп-
лементарныепептидные продукты. /5311-14,5340-1/69/
I. II. Комплементарныдруг другу
3'││5' — пептиды 1 и 2
││ДНК — АТ к белку 1 и АТ к белку 2
5'││3' — Пептид 2 регулирует синтезбелка 1
(в ядре) и наоборот(? — не все)
иРНК─┘└─иРНК — АТ к белку 2 блокируют рецепторы
│ │ к белку 1
пептид пептиды
белок
1 - 2 1-2
АТ 41 0+R 42 0 и АТ 42 0+R 41
1+R 41 0 2+R 42 0 АТ 41 0 + АТ 42
+ +
АТ 41 0 - АТ 42
В 1985 году было получено первое прямое _доказательство . этой
гипотезы./5311-15/
— Было показано, что иРНК, комплементарная иРНК, кодирующей
АКТГ, обеспечивает построениеанти-АКТГ-олигопептида, обладаю-
щего высокимсродством к АКТГ. Антитела к анти-АКТГ блокировали
рецепторы АКТГ./5311-15/
— В 1989г. рядом зарубежных ученых были приведены экспери-
ментальныедоказательства того, что пептидные последовательнос-
ти разныхбелков, кодируемые комплементарнымиучастками струк-
туры иРНК, также стерически комплементарны и способны кспеци-
фическому связываниюмежду собой. Антитела, полученые к пептид-
нойпоследовательности N 1, способны конкурировать с комплемен-
тарным емуполипептидом N 2 за связывание с пептидом N 1. С
другой стороны,антитела, полученные к пептидной последователь-
ности N 2, связываютсяс антителами к пептидам N 1 как идиотипы
и антиидиотипы./5403/89/
┌────────────────┐
1. _АТ к R . Лиганд──┐┌─АТ 42 0─┐┌─АТк пептиду
_____│_________│______││_____││___________________
│ │ ││ ││
— 6 -
2. └──────── R АТ 41 0 Комплементарный
┌────┴────┐ лиганду пептид
└─────────┘
51. и 2. — комплементарные друг другу компоненты
Т.о., могут образовываться комплексы:
— комплементарных пептидов (регуляция,нейтрализация /?/)
— АТ к лиганду с АТ к комплементарномупептиду (АТ-АТ=ИК)
— антиидиотипических антител к лиганду срецептором (к ли-
ганду)
— АТ крецептору и АТ к лиганду (ИК)
— АТ к R с комплементарным пептидом
— рецептора с антителами к комплементарномупептиду
(=СЕТЕВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЕРНЕ)
Позднее Г.И.Чипенсом /1991/ была выявленасимметрия генети-
ческогокода, построена графическая структуракодирования ами-
нокислот икомплементарных им антиаминокислот. /5337,5404/91/
Аминокислоты,имеющие общие антиаминокислоты, были объединены в
семейства./5340/91/
Т.о., появление в процессе эволюции комплементарных взаимо-
действий можетбыть обусловлено двумя механизмами: детерминиро-
ванным(комплементарным участком ДНК) ислучайным (за счет му-
таций ирекомбинаций). /5311/85/ Исследованиегенетической из-
менчивости в гомологичных белках филогенетически близких видов
организмов в ходеэволюции выявило главным образом такие точеч-
ные мутации, прикоторых аминокислоты замещаются на аминокисло-
ты, принадлежащиек тому же семейству и имеющие общие аминокис-
лоты. /5340/91/
2Низкомолекулярные тканевыерегуляторы
5Медиаторы клеток содержат в своемсоставе вещества кратко -
5и среднесрочного действия, являющиеся локальными регуляторами
5меж — ивнутриклеточных взаимодействий, а такжесоединения об-
5щерегуляторногохарактера (гормоны, эндорфины и др.), определя-
5ющие состояние всего организма при возмущающих воздействи-
5ях.
_Цитокины или аутокоиды . — группа веществ, обеспечивающих ло-
кальные (вотличие от гормонов) межклеточные взаимодействия,
(тканевые гормоны).Цитокины могут быть пептидной при