72
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
"Волгоградский государственный медицинский университет"
Кафедра детских болезней педиатрического факультета с курсом неврологии
РЕФЕРАТ
на тему: «Хорея Гентингтона»
Выполнил студент
5 курса 2 группы
медико-биологического факультета
Филатов Максим Михайлович
Проверил:
Доцент, кандидат медицинских наук
Марушкин Д.В.
г. Волгоград 2009
Содержание
Учение о хорее Гентингтона позднее интенсивно разрабатывали и невропатологи, и психиатры, и нейроморфологи, и генетики, о чем свидетельствует обширная литература, посвященная этой редкой нозологической форме. В отечественной литературе, начиная с В.А.Муратова (1908), опубликован ряд обобщающих исследований по разным аспектам этой проблемы [Аносов Н.Н., 1990;]. Открытие гена Хореи Гентингтона позволило проводить практически с абсолютной точностью ДНК - диагностику носительства мутантного гена. Особо важна такая диагностика в спорадических случаях заболевания. [«Журнал неврологии и психиатрии №3», 1998]. В современных медицинских справочниках сказано, что болезнь Хантингтона - наследственное заболевание, которое приводит к нарушении координации движений, потере памяти, деградации психики и преждевременной смерти.
2. Популяционная частота
Оценка распространенности хореи Гентингтона сопряжена с серьезными трудностями, которые обусловлены малозаметным началом болезненных проявлений и сложностью разграничения конституциональных (т.е. преморбидных) особенностей от ранних симптомов заболевания (особенно в случаях с преобладанием психопатоподобных расстройств на начальном этапе болезни). Большинство исследователей оценивают показатели распространенности заболевания в пределах 4--8 человек на 100 000 населения [Morris J.C., 1996]. По данным разных авторов, частота хореи Гентингтона среди пациентов психиатрических стационаров колеблется в пределах 0,5--1 % [Штернберг Э.Я., 1997]. Распределение больных по полу соответствует соотношению мужчин и женщин в общем населении. Пик частоты заболевания приходится на период между 35--50 годами.
Заболевание имеет неравномерное географическое и этническое распространение, редко встречаясь в азиатских популяциях (Япония, Китай, средняя Азия), в Финляндии, среди чернокожего населения в Африке и наиболее часто - в ряде изолированных регионов (о. Тасмания, Австралия), что объясняется историей формирования популяций. [Пузин М.Н., 2002]. Случаи хореи Гентингтона составляют от 0,1 до 1% поступивших в психиатрические больницы. [www.medkurs.ru].
3. Этиология
Хорея Гентингтона (хроническая прогрессирующая хорея) относится к наследственным заболеваниям с доминантным типом наследования и с почти полной пенетрантностью мутантного гена. Если один из родителей страдает болезнью Хантингтона, то шансы новорожденного ребенка оказаться ее жертвой составляют 50%. Эта закономерность была установлена очень давно. Со становлением медицинской генетики стал понятен и ее смысл - в основе болезни лежит доминантная генная мутация. Новые мутации встречаются крайне редко, поэтому отсутствие положительного семейного анамнеза свидетельствует либо в пользу другого диагноза, либо о том, что данные родословной неверны или неполны.
рис.3 расположение гена HD на 4 хромосоме
В 1993 году было доказано, что генетический дефект при хорее Гентингтона локализуется на коротком плече хромосомы 4 (рис. 3) (локус 4р16.3) и состоит в увеличении количества повторов ("экспансии") тринуклеотидного фрагмента цитидин - аденин - гуанидин (ЦАГ) в зоне ДНК, кодирующей белок гентингтин. У здоровых людей число повторений тринуклеотида ЦАГ не превышает 33, при хорее Гентингтона -- от 38 до 121. Чем больше количество повторов тринуклеотида, тем раньше дебютирует заболевание (феномен "антиципации"). Темпы развития двигательных и психических расстройств не зависят от числа тринуклеотидных повторов.
4. Патоморфология и патогенез
Ген хореи Гентингтона (HD - huntingtin, IT15) локализуется на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 Локус huntingtin довольно крупный, что составляет по протяженности около 180 килобаз и кодирует протяженный протеин, состоящий из 3144 аминокислот. В состав его молекулы входит фрагмент, содержащий цепочку, образованную из повторяющихся молекул аминокислоты глутамина. У здоровых людей число таких повторов составляет от 8 до 35, а у носителей мутантного гена их 36 и больше. Этот избыток глутамина и превращает безобидный хантингтин в мощнейшее оружие, разрушающее нервные ткани. Чем больше количество повторов тринуклеотида, тем раньше дебютирует заболевание (феномен "антиципации"). Темпы развития двигательных и психических расстройств не зависят от числа тринуклеотидных повторов.
Ген хореи Гентингтона (HD - huntingtin, IT15) разделяется на 67 экзонов [Ambrose C.M.,1994].
Ген huntingtin экспрессируется во многих клетках. Данный ген экспрессируется в двух альтернативных формах в различных клетках эмбриона и зрелого организма. Больший транскрипт размером 13,7 килобаз в основном экспрессируется в клетках мозга как эмбриона, так и взрослого организма. Меньший транскрипт размером 10,3 килобазы экспрессируется в более широком диапазоне клеток [Lin B.,1993].
Генетический дефект, приводящий к хорее Гентингтона , обусловлен экспансией нестабильного тринуклеотидного повтора (CAG) в гене, который транслируется в протеине как полиглутаминовый повтор.
Хорея Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Результаты исследований показали, что цитоплазматические и ядерные агрегаты huntingtin обладают равной токсичностью и что протеолиз является необходимой ступенью для вхождения белка huntingtin в ядро.
Белок Huntingtin необходим для нормального развития и выживания клетки. При апоптозе huntingtin специфически расщепляется цистеиновой протеазой (apopain). Скорость расщепления huntingtin значительно возрастает при наличии длинных полиглутаминовых треков, обусловливающих несвоевременный апоптоз и как следствие хорею Гентингтона [Nasir J., 1996].
Апоптоз - это генетически запрограммированный путь клеточной смерти, необходимый в развитии многоклеточного организма и участвующий в поддержании тканевого гомеостаза. Этот механизм, как известно, вызывается различными сигналами: связыванием с рецепторами специфических киллерных лигандов, нехваткой факторов роста/выживания, повреждениями ДНК и разрушениями цитоскелета, гипоксией и другими неблагоприятными условиями.[ В.Д. Самуилов, А.В. Алескин, Е.М., 2000]
Важное место занимает путь, опосредованный физиологическими индукторами, действие которых реализуется через клеточные рецепторы, специально предназначенные для включения программы апоптоза. Этот путь передачи сигнала запрограммированной клеточной смерти схематически можно изобразить следующим образом: индукторы ==> рецепторы ==> адаптеры ==> инициирующие каспазы ==> регуляторы ==> эффекторные или казнящие каспазы. Так, рецептор, обозначаемый Fas, взаимодействуя с соответствующим лигандом (лигандом FasL), трансмембранным белком Т-киллера, активируется и запускает программу смерти клетки, инфицированной вирусом. Тем же путем при взаимодействии с лигандом FasL на поверхности ТН-1-лимфоцитов или с антителом к Fas-рецептору погибают ставшие ненужными выздоровевшему организму В лимфоциты, продуценты антител, несущие Fas-рецептор. FasL- лиганд, относящийся к многочисленному семейству фактора некроза опухолей (TNF - tumor necrosis factor). Это семейство гомотримерных лигандов, кроме FasL и TNFa , включает TNFb (лимфотоксин), TRAIL (Apo2L), CD40L, CD27L, CD30L, OX40L. Fas - член семейства рецепторов TNF. Все они представлены трансмембранными белками, которые внеклеточными участками взаимодействуют с тримерами лигандов - индукторов. Взаимодействие рецептора и лиганда приводит к образованию кластеров рецепторных молекул и связыванию их внутриклеточных участков с адаптерами. Адаптер, связавшись с рецептором, вступает во взаимодействие с эффекторами, пока еще неактивными предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз. Взаимодействие адаптера с рецептором и эффектором осуществляется через гомофильные белок - белковые взаимодействия небольших доменов: DD (death domain - домен смерти), DED (death-effector domain - домен эффектора смерти), CARD (caspase activation and recruitment domain - домен активации и рекрутирования каспазы).
Все они имеют сходную структуру, содержат по шесть a-спиральных участков. Домены DD участвуют во взаимодействии рецептора Fas c адаптером FADD (Fas - associated DD - protein) и во взаимодействии рецепторов TNFR1 и DR3 (death receptor 3) с адаптером TRADD (TNFR1-associated DD-protein). Домены DED участвуют во взаимодействии адаптера FADD с прокаспазами 8 и 10. Адаптер RAIDD (RIP - associated Ich-1/CED-3 homologous protein with a death domain, RIP - receptor interacting protein) связывается с прокаспазой-2 через CARD-домены. Наиболее подробно охарактеризована прокаспаза-8 (FLICE/MACH/Mch5), рекрутируемая рецептором Fas через адаптeр FADD. Образуются агрегаты
FasL - Fas - FADD - прокаспаза-8. Подобные агрегаты, в которых происходит активация каспаз, называются апоптосомами, апоптозными шаперонами, или сигнальными комплексами, индуцирующими смерть (DISC - death-inducing signaling complex). Каспазы - семейство цистеиновых протеиназ, расщепляющих свои субстраты по остаткам аспартатовой кислоты. Каспазы присутствуют в цитоплазме в виде проэнзимов и активируются до полностью функциональных протеаз путем расщепления проэнзима на большую и малую субъединицы и дальнейшего отщепления от них N-концевых доменов. Затем субъединицы собираются в тетрамер с двумя активными центрами. Расщепление прокаспаз могут осуществлять различные протеазы, в том числе и другие каспазы. По выполняемой каспазами функции их можно разделить на две основные группы: инициаторные каспазы (8, 9 и10) и вторая группа - эффекторные каспазы (3, 6 и 7). После того, как каспазы из первой группы активируют эффекторные каспазы, процесс, запущенный программой смерти, оказывается необратимым.
Расщепление 3, 6 и 7 каспазами ряда ключевых субстратов, в частности DFF45/ICAD - ингибитора нуклеазы DFF40/CAD (осуществляется каспазой 3), ламинов - ядерных цитоскелетных белков (осуществляется каспазой 6) и т.д., приводит к фрагментации ДНК и деструкции клетки. Существуют другие пути активации каспазы-8 - с участием рецепторов TNFR1 и DR3. Однако эти пути, включаемые одним и тем же адаптером TRADD, конкурируют с параллельными путями активации ядерных факторов транскрипции NF - єB (nuclear factor kappa B) и JNK/AP - 1 (JNK, Jun-N-концевая киназа, является компонентом митоген-активируемого киназного пути, ведущего к активации фактора транскрипции AP-1), зависимыми от адаптеров RIP и TRAF (TNFR1-associated factor), под контролем этих факторов транскрипции находится синтез белковых регуляторов, которые блокируют TNF- или Apo3L-индуцированную активацию каспазы-8. [ В.Д. Самуилов, А.В. Алескин, Е.М., 2000]
Высвобождаемый из митохондрий цитохром С вместе с цитоплазматическим фактором APAF-1 (apoptosis protease activating factor-1) участвует в активации каспазы-9. APAF-1 - белок с молекулярной массой 130 кДа, содержащий CARD-домен (caspase activation and recruitment domain) на N-конце и 12 повторяющихся аминокислотных WD-40-последовательностей (WD - дипептид из триптофана и аспартата) на С-конце, образует комплекс с прокаспазой-9 в присутствии цитохрома С и dATP или АТР. К наиболее охарактеризованным WD-белкам относится cубъединица G-белков. Из этих субъединиц собираются жесткие, симметричные структуры, наподобие веера или пропеллера. WD-повторы свойственны белкам, участвующим в регуляции деления и дифференцировки эукариотических клеток, транскрипции генов, модификации мРНК, трансмембранной передачи сигналов, слияния мембранных везикул. Предполагается, что в результате зависимого от гидролиза dATP (или АТР) конформационного изменения APAF-1 приобретает способность связывать цитохром С. Связав цитохром С, APAF-1 претерпевает дальнейшее конформационное изменение, способствующее его олигомеризации и открывающее доступ CARD-домена APAF-1 для прокаспазы-9, которая тоже содержит CARD-домен. Так образуется конструкция, называемая тоже апоптосомой, с молекулярной массой > 1,3 млн. дальтон, в составе которой - не менее 8 субъединиц APAF-1. Благодаря гомофильному CARD-CARD-взаимодействию с APAF-1 в эквимолярном соотношении связывается прокаспаза-9, а затем прокаспаза-9 связывает прокаспазу-3. Пространственное сближение молекул прокаспазы-9 на мультимерной арматуре из APAF-1-цитохром-С-комплексов, по-видимому, приводит к межмолекулярному протеолитическому процессингу прокаспазы-9 с образованием активной каспазы-9. Сходный механизм предложен для активации прокаспазы CED-3 у нематоды Caenorhabditis elegans - аналога прокаспазы-9 млекопитающих. Альтернативный вариант - прокаспаза-9, связавшись с апоптосомой, может принять конформацию, которая приводит к внутримолекулярному процессингу (самоактивации). Зрелая каспаза-9 затем расщепляет и активирует прокаспазу-3. Мутантный APAF-1, лишенный WD-40-повторов, активирует прокаспазу-9, но не способен к рекрутированию и активации прокаспазы-3.
Флавопротеин AIF, будучи добавленным к изолированным ядрам из клеток HeLa, вызывает конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК, а при добавлении к изолированным митохондриям печени крыс - высвобождение цитохрома С и каспазы-9. Микроинъекция AIF в интактные фибробласты крыс приводит к конденсации хроматина по переферии ядра, разрыву ДНК на крупные фрагменты длиной 50 т.п.н. и больше, снижению мембранного потенциала в митохондриях и переходу фосфатидилсерина из внутреннего слоя цитоплазматической мембраны в наружный. Ни один из этих эффектов AIF не предотвращается пептидным ингибитором каспаз N-бензоилоксикарбонил -Val- Ala- Asp- трифторметилкетоном (Z- VAD. fmk), который предотвращает апоптоз, индуцированный микроинъецированным цитохромом С. [Susin S. A. et al, 1999].
Кроме рассмотренных компонентов, при нарушении наружной мембраны митохондрий из межмембранного объема выделяется термолабильный фактор, вызывающий необратимое превращение ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Фактор устойчив к ряду испытанных ингибиторов протеаз, включая каспазы, сериновые и металлопротеазы. Ксантиндегидрогеназа катализирует зависимое от NAD+ окисление ксантина до гипоксантина и последующее окисление гипоксантина до мочевой кислоты. Ксантиноксидаза катализирует те же реакции, но не с NAD+, а с О2 в качестве акцептора электронов. При этом образуются О2A, Н2О2, а из них - и другие активные формы кислорода (АФК), которые разрушают митохондрии и являются мощными индукторами апоптоза. Механизмы образования АФК, конечно, не ограничиваются ксантиноксидазной реакцией. Главным источником АФК в клетках являются митохондрии. Резкое увеличение АФК происходит при возрастании мембранного потенциала в митохондриях, когда снижено потребление ATP и скорость дыхания лимитируется ADP. Доля электронного потока через дыхательную цепь митохондрий, идущая на образование О2A, достигает 1-5 %. Цитоплазматическая мембрана макрофагов и нейтрофилов, как уже отмечалось, содержит О2A - генерирующую NADPH-оксидазу. Таким образом, при апоптозе белок huntingtin специфически расщепляется цистеиновой протеазой apopain. Скорость расщепления huntingtin значительно возрастает при наличии длинных полиглутаминовых треков, обусловливающих несвоевременный апоптоз. [Lewin, 2000]
У здоровых людей число повторений тринуклеотида ЦАГ не превышает 33, при БГ -- от 38 до 121. Чем больше количество повторов тринуклеотида, тем раньше дебютирует заболевание (феномен "антиципации"). Темпы развития двигательных и психических расстройств не зависят от числа тринуклеотидных повторов.
Изменения, обнаруживаемые при хорее Гентингтона, носят диффузный характер. Объем и масса мозга уменьшены. Желудочки мозга расширены, особенно в области передних рогов боковых желудочков, за счет атрофии мозгового вещества. Наиболее грубые изменения отмечаются в хвостатом и чечевицеобразных ядрах и касаются в основном мелких клеток.
Хвостатое ядро (nucll. caudatus) представляет собой довольно крупное образование грушевидной формы, расположенное кпереди и кнутри от таламуса и отделенное от него внутренней капсулой (capsula interna). Ростральная, утолщенная часть носит название головки хвостатого ядра (caput nucl. caudati). Кзади от головки хвостатое ядро суживается и образует тело хвостатого ядра (corpus nucl. caudati). Истонченный задний отдел обозначается как хвост (cauda nucl. caudati). Он загибается в височную долю, где сливается с миндалевидным телом. Верхняя и внутренняя поверхности хвостатого ядра образуют стенку бокового желудочка.
От скорлупы (putamen) головка хвостатого ядра отделяется передней ножкой внутренней капсулы. Эти два образования соединены друг с другом клеточными мостиками и местами идентичны по структуре. Основную популяцию нейронов составляют мелкие или средние клетки.
Скорлупа вместе с наружным и внутренним сегментами бледного шара объединяется под общим названием «чечевицеобразное ядро» (nucl. lentiformis), но отличается более плотным расположением клеток.
Сходство в клеточном строении, развитии и функции хвостатого ядра и скорлупы позволило их объединить под названием «полосатое тело» (corpus striatum).
Рис 4. Базальные ядра конечного мозга (полусхематично)
А -- вид сверху
B -- вид изнутри
C -- вид снаружи
1. хвостатое ядро
2. головка
3. тело
4. хвост
5. таламус
6. подушка таламуса
7. миндалевидное ядро
8. скорлупа
9. наружный бледный шар
10. внутренний бледный шар
11. чечевицеобразное ядро
12. ограда
13. передняя спайка мозга
14. перемычки
Бледный шар (globus pallidus) в отличие от хвостатого ядра и скорлупы макроскопически имеет очень бледную окраску из_за большого количества миелиновых волокон. Бледный шар подразделяется на наружный и внутренний сегменты. В бледном шаре имеются разнообразные клетки, различающиеся по форме, размеру тела, длине аксона и разветвленности дендритов. Бледный шар отличается от структур полосатого тела особенностями эволюционного развития (он появляется в фило - и онтогенезе раньше, чем хвостатое ядро и скорлупа), гистологией и функцией. Вместе все эти образования обозначаются как стриопаллидум. Наибольшее число афферентных связей хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар получают из коры, особенно из ее передних отделов, моторной и соматосенсорной зон.
Вторым важнейшим источником афферентации этих образований являются связи, идущие от таламуса, в основном от неспецифических внутрипластинчатых и срединных ядер.
Источником афферентных связей стриопаллидума является также средний мозг, прежде всего черное вещество. Особенно много волокон из черного вещества поступает в хвостатое ядро, а нигростриарный дофаминергический путь имеет большое функциональное значение.
Анатомическими и электрофизиологическими методами установлены афферентные связи со стриопаллидумом миндалевидного тела, ретикулярной формации, гиппокампа, мозжечка и других структур мозга.
Эфферентные связи осуществляются через пути из бледного шара в таламус. Проекции хвостатого ядра и скорлупы на таламус в основном не прямые, а опосредованные - через бледный шар.
Известны также восходящие проекции от стриопаллидума к коре, главным образом к передним отделам ипсилатерального полушария. При этом установлен факт перекрытия проекций волокон из хвостатого ядра, скорлупы и бледного шара в ряде полей коры большого мозга.
Существуют и каудатопаллидарные связи, а также проекции стриопаллидума на черное вещество, ретикулярную формацию и другие системы мозга. Сложностью организации и богатством афферентных и эфферентных связей определяется полифункциональность структур мозга, входящих в стриопаллидарную систему. Все эти структуры играют важную роль в контроле над двигательными реакциями, реализацией условно_рефлекторной деятельности и возникновением сложных форм поведенческих реакций. [Гусев Е.И, Бурд Г.С., Коновалов А.Н., 2000]
Количество клеток чечевицеобразного и хвостатого ядер уменьшается, в оставшихся обнаруживаются дегенеративные изменения. Изменению подвергаются также и крупные клетки этих образований, а также клеточные элементы бледного шара. Вместе с тем обнаруживается интенсивная пролиферация глиальных элементов. Грубые дегенеративные изменения имеются также в коре мозга.
Кора большого мозга разделяется на новую, древнюю, старую и промежуточную, существенно сличающиеся но строению.
Новая кора (neocortex) занимает около 96 % всей поверхности полушарий большого мозга и включает затылочную, нижнюю теменную, верхнюю теменную, постцентральную, прецентральную, лобную, височную, островковую и лимбическую области.
Новая кора большого мозга характеризуется шестислойным строением:
I слой - молекулярная пластинка (lamina molecularis);
II - наружная зернистая пластинка (lamina granularis externa);
III - наружная пирамидная пластинка (lamina pyramidalis externa);
IV - внутренняя зернистая пластинка (lamina granularis interna);
V - внутренняя пирамидная пластинка (lamina pyramidalis interna);
VI - мультиформная пластинка (lamina multiformis).
Это гомотипическая кора. Но в некоторых полях коры количество слоев уменьшается вследствие исчезновения того или иного слоя или увеличивается за счет разделения слоя на подслои (гетеротипическая кора).
Цитоархитектонические особенности различных участков коры большого мозга обусловлены шириной поперечника коры и ее отдельных слоев, величиной клеток, плотностью их расположения в различных слоях, выраженностью горизонтальной и вертикальной исчерченности, разделением отдельных слоев на подслои, какими_либо специфическими признаками строения данного поля и т.д. Эти особенности лежат в основе разделения коры большого мозга на области, подобласти, поля и подполя.
Важным критерием для классификации областей и полей коры большого мозга являются закономерности их развития в онто- и филогенезе. Эволюционный подход, который был успешно использован для изучения цитоархитектоники коры большого мозга, позволил создать современную классификацию полей коры большого мозга.
Затылочная область связана с функцией зрения, она характеризуется густоклеточностью, просветленным V слоем, нечетким разделением II и III слоев. Нижняя теменная область характеризуется большой шириной коры, густоклеточностью, выраженностью II и IV слоев, радиальной исчерченностью, проходящей через все слои. Эта область имеет отношение к наиболее сложным ассоциативным, интегративным и аналитическим функциям, при ее повреждении нарушаются письмо, чтение, сложные формы движений и т.д. Верхняя теменная область также участвует в сложных интегративных и ассоциативных функциях, она характеризуется горизонтальной исчерченностью, средней шириной коры, крупными клетками в III и V слоях, хорошо видимыми II и IV слоями. Постцентральная область связана с чувствительностью, при этом восприятие раздражений с различных участков тела организовано соматотопически. Эта область имеет небольшую ширину коры, выраженный II и IV слои, большое число клеток во всех слоях, светлый V слой. Прецентральная область характеризуется слабой выраженностью II слоя, отсутствием IV слоя, наличием очень крупных пирамидных клеток в V слое, сравнительно большой шириной коры. Эта область определяет произвольные движения, ее отдельные участки связаны с определенными мышцами. Лобная область связана с высшими ассоциативными и интегративными функциями, играет наиболее важную роль в высшей нервной деятельности. Она характеризуется широкой корой, выраженностью II и IV слоев, широкими III и V слоями, разделенными на подслои. Височная область имеет отношение к слуховому анализатору. Она разделяется на четыре подобласти, каждая из которых имеет свои особенности архитектоники. Островковая область связана с функцией речи, частично - с анализом обонятельных и вкусовых ощущений. Она характеризуется сравнительно большой шириной коры, широким IV слоем, выраженной горизонтальной исчерченностыо. Лимбическая кора связана с вегетативными функциями, цитоархитектонически характеристика ее представляется весьма сложной, и характерные признаки для всех ее полей отсутствуют.
Древняя кора (paleocortex) включает обонятельный бугорок, диагональную область, прозрачную перегородку, периамигдалярную и препириформную области. Характерно для древней коры слабое отграничение ее от подлежащих подкорковых образований.
Старая кора (archicortex) включает аммонов рог, subiculum, зубчатую фасцию и taenia tecta. Старая кора отличается от древней коры тем, что она четко отделена от подкорковых образований.
Как старая, так и древняя кора не имеет шестислойного строения. Она представлена трехслойными или однослойными структурами. Между древней, старой корой и окружающими их формациями располагаются промежуточные зоны - перипалеокортикальные формации.
Древняя, старая и промежуточная кора занимает 4,4 % коры большого мозга. [Гусев Е.И, Бурд Г.С., Коновалов А.Н., 2000]
К настоящему времени известно, что патологически измененный белок гентингтин содержит фрагмент с повторяющейся аминокислотой глутамином. Количество повторов более 38, в соответствии с повторами тринуклеотида ЦАГ на хромосоме 4. Механизмы, по которым гентингтин или связанные с ним белки приводят к дегенерации популяции определенных нейронов, неизвестны. Предполагается, что в первую очередь гибнут ГАМК - ергические стриарные нейроны, несущие дофаминовые D2 - peцeпторы и дающие начало "непрямому" стриатопаллидарному пути (рис. 5).
Рис. 5 нейродегенеративные процессы в нейронах головного мозга.
ГАМК (г- аминомасляная кислота) - основной тормозной нейропередатчик в ЦНС - синтезируется при декарбоксилировании глутамата. Следует заметить, что ГАМК не является компонентом белков, полипептидные цепи которых состоят из остатков исключительно Ь-аминокислот. Существуют две изоформы глутаматдекарбоксилазы: GAD67 и GAD65. GAD67 распространена во всей цитоплазме нейронов, а GAD65 в основном локализована в пресинаптических терминалях ГАМК-эргических интернейронов. Экспрессия последнего фермента существенно меняется в зависимости от уровня активности нейрона. Это указывает на то, что данный фактор играет определенную роль в регуляции ГАМК- эргической передачи [J. J. Soghomonian and D. L. Martin, 1998]. Молекулы ГАМК, как и других нейропередатчиков, в пресинаптическом участке переносятся из цитоплазмы в везикулы с помощью специальных транспортеров, которые используют протонный градиент, создаваемый везикулярными АТФазами. Интересно отметить, что механизмы везикулярното захвата возбуждающего или тормозного нейротрансмиттера (глутамата и ГАМК соответственно) принципиально различны. Анионы глутамата непосредственно перемещаются в везикулы по градиенту концентрации H+, которая в этих структурах высока. В случае ГАМК по протонному градиенту движутся сначала анионы Cl-, которые затем обмениваются на анионы ГАМК [E. M. Fykse and F. Fonnum, 1996]. Белок, который участвует в поглощении глутамата везикулами, был недавно идентифицирован [S. Takamori, J. S. Rhee, C. Rosenmund, et al., 2000; E. E. Bellocchio, R. J. Reimer, R. T. Fremeau, Jr., et al., 2000], тогда как белок, опосредующий обмен Cl- на ГАМК-, все еще не определен. Известно только, что захват ГАМК в везикулы происходит при вспомогательном участии фермента VGAT1, который также вовлечен в везикулярный транспорт глицина. Тем не менее этот фермент не является абсолютно необходимым для упаковки ГАМК в везикулы, поскольку в ряде ГАМК- эргических терминалей он отсутствует [F. A. Chaudhry, R. J. Reimer, E. E. Bellocchio, et al., 1998].
После высвобождения ГАМК в синаптическую щель начинается ее захват электрогенными транспортерами. В настоящее время известны три таких транспортера: GAT1, GAT2 и GAT3 [Schousboe, 2000]. Эти транспортеры локализуются как в астроцитах, так и в самих нейронах. Поскольку транспорт является электрогенным, анион аминокислоты переносится вместе с двумя катионами Na+ и, видимо, одним анионом Cl- [M. P. Kavanaugh, J. L. Arriza, R. A. North, et al., 1992]. Указанные типы транспортеров различаются спецификой локализации. Так, например, в нейронах GAT1 в отличие от GAT3 практически отсутствует.[ J. N. Cammack, et al., 1994]
4.1 ГАМК-рецепторы
ГАМК действует на две основные группы молекулярных рецепторов - ионотропные рецепторы типа ГАМКa/ГАМКc (рис. 6) и метаботропные рецепторы типа ГАМКb [J. Bormann, 2000]. В настоящее время правомерность деления ионотропных рецепторов на два типа (А и С) активно дискутируется.
ГАМКa-рецепторы состоят как минимум из 16 субъединиц, которые сгруппированы в семь классов: Ь, в, г, д, е, р, Э [E. Costa, 1998, K. Mehta and M. K. Ticku, 1999]. Комбинации этих субъединиц обусловливают существование множества изоформ рецепторов, причем композиция субъединиц определяет специфичность эффектов аллостерических модуляторов ГАМКА-рецепторов (таких, как нейростероиды, цинк, бензодиазепины и барбитураты) [K. Mehta and M. K. Ticku, 1999]. Композиция субъединиц также определяет кинетику активации рецепторов и может оказывать влияние на их десенситизацию [M. T. Bianchi, et al., 2001]. Интересно , что наличие тех или иных субъединиц в составе ГАМК- рецептора зависит и от его локализации. Так, например, Ь2-субъединица встречается исключительно в соматодендритных синапсах, но не в тормозных синапсах на начальном сегменте аксона [Z. Nusser, W. Sieghart, D. Benke, et al., 1996]. И, наконец, композиция субъединиц ГАМКА- рецепторов в нейронах может меняться во время эпилептогенеза: эти изменения отражаются в фармакодинамике лекарственных препаратов [R. Brooks-Kayal, M. D. Shumate, H. Jin, et al., 1998].
В гиппокампе из 16 субъединиц ГАМКА-рецепторов только 10 экспрессируются в достаточном количестве [G. Sperk, C. Schwarzer, K. Tsunashima, et al., 1997]. Этого, однако, вполне достаточно, чтобы создать значительную гетерогенность ГАМК-рецепторов в различных участках данной структуры. Считается, что типичные гиппокампальные ГАМК-рецепторы содержат одну-две Ь- субъединицы и одну-две в-субъединицы. Поскольку рецептор состоит из пяти субъединиц, то в дополнение к упомянутым выше присоединяются одна- две либо г-либо д - субъединицы (предполагается, что г- и д -субъединицы не входят совместно в состав одного рецептора). Наличие г- субъединицы влияет на различные параметры ГАМК- рецептора. В частности, г- субъединица взаимодействует с гефирином - цитоскелетным белком, который играет важную роль в заякоривании ГАМК - рецепторов в синаптической щели [C. Essrich, M. Lorez, J. A. Benson, et al., 1998]. ГАМК - рецепторы, содержащие д - субъединицу, располагаются преимущественно вне синапсов.
В синаптическом ответе ГАМКА- рецепторы определяют «быстрый» компонент соответствующего синаптического тока. Канал ГАМКА- рецептора проницаем для ионов хлора и в некоторой степени для бикарбоната. Поэтому эффект активации данных рецепторов будет зависеть от электрохимического градиента для вышеуказанных ионов на постсинаптической мембране [R. L. Macdonald and R. W. Olsen, 1994]. В нервной системе внеклеточная концентрация ионов хлора выше внутриклеточной, что обусловливает более негативные значения потенциала реверсии для хлорного тока, чем потенциал покоя клеток. Таким образом, активация ГАМКА- рецепторов, как правило, приводит к входу Cl- в нейрон и к гиперполяризации клетки. Необходимый градиент ионов хлора поддерживается калий/хлорным котранспортером КСC2 [C. Rivera, J. Voipio, J. A. Payne, et al., 1999], который начинает выкачивать Сl- наружу после реализации элементарного синаптического события. Отсутствие указанного транспортера в незрелых нейронах гиппокампа определяет относительно высокую внутриклеточную концентрацию ионов хлора в таких клетках, что ведет к более позитивному потенциалу реверсии для данных анионов, чем потенциал покоя упомянутых клеток. В этом случае при активации ГАМКА- рецепторов возникает деполяризация нейронов [C. Rivera, J. Voipio, J. A. Payne, et al., 1999, K. Ganguly, A. F. Schinder, S. T. Wong, et al., 2001, Y. Ben-Ari, V. Tseeb, D. Raggozzino, et al., 1994]. Однако и во взрослом мозгу, в котором активация ГАМКА- рецепторов обусловливает гиперполяризацию, продолжительное возбуждение ГАМК - эргических терминалей может вызвать развитие длительного деполяризационного постсинаптического потенциала [M. F. Jackson, et al., 1999 ]. Возникновение этого потенциала частично опосредуется внеклеточным накоплением калия, который высвобождается при активации КCC2 [S. Smirnov, P. Paalasmaa, M. Uusisaari, et al., 1999].
72
Рис. 6. Схемы, иллюстрирующие механизмы действия фармакологических агентов на ионотропные ГАМКa- и ГАМКс-рецепторы (А и Б соответственно).
4.2 Разнообразие форм ГАМК-эргического торможения
Формы ГАМК-эргического торможения весьма разнообразны; их отличают друг от друга ряд достаточно специфических признаков. Во-первых, принципиальным моментом является то, какая клетка (возбуждающая или тормозная) подвергается торможению [T. F. Freund and A. I. Gulyas, 1997; T. F. Freund and G. Buzsaki, 1996]. Если тормозятся ГАМК-эргические интернейроны, то конечным результатом будет повышение возбудимости нейронной сети, включающей в себя эти единицы. Если же торможению подвергается возбуждающая пирамидная клетка, то это приведет к снижению возбудимости соответствующей группы нейронов. Кроме того, согласно данным недавних исследований, от типа постсинаптической клетки в определенной степени зависят и модулирующие воздействия на пресинаптическую терминаль [M. Scanziani, B. H. Gahwiler, and S. Charpak, 1998].
Во-вторых, важен участок постсинаптической клетки, на котором находятся ГАМК- эргические синапсы. Основываясь на морфологических и функциональных особенностях ГАМК- эргических нейронов, можно выделить два основных класса таких единиц. Первый - это ГАМК - эргические интернейроны, аксоны которых оканчиваются на дендритах клеток - целей; наличие иннервации такого типа позволяет интернейронам контролировать входы «принципиальной» клетки, влияя на распространение кальциевых токов от дендрита к соме. Второй класс представлен ГАМК- эргическими интернейронами, аксоны которых селективно проецируются на сому постсинаптической клетки. Влияния подобных связей контролируют генерацию потенциалов действия клеткой - целью, воздействуя таким образом на выход «принципиальной» клетки [R. Miles, K. Toth, A. I. Gulyas, et al., 1996].
В-третьих, ГАМК-эргические интернейроны различаются по типу кальциевого тока, который участвует в высвобождении передатчика (ГАМК) в их терминалях. Так, интернейроны в гиппокампальном str. radiatum обладают кальциевыми каналами N-типа, тогда как интернейроны str. lucidum и str. orience - каналами P-типа [J. C. Poncer, R. A. McKinney, B. H. Gahwiler, et al., 1997].
Наконец, следует учесть, что помимо «традиционной» квантовой синаптической передачи существует тоническая форма ГАМК-эргического торможения. Небольшой, но статистически значимый тонический ток ГАМК-эргической природы был обнаружен в клетках мозжечка [S. G. Brickley, S. G. Cull-Candy, and M. Farrant, 1996; M. J. Wall and M. M. Usowicz, 1997], коры [P. A. Salin and D. A. Prince, 1996], таламуса [Q. Y. Liu, J. Vautrin, K. M. Tang, et al., 1995] и культуре гиппокампальных нейронов [T. S. Otis, K. J. Staley, and I. Mody, 1991]. Несмотря на успехи в идентификации различных типов ГАМК - эргического торможения в ЦНС, физиологическое и патологическое значение этих феноменов остается предметом интенсивных исследований.[D. Bai, G. Zhu, P. Pennefather, et al., 2001]
4.3 Механизмы и функциональное значение тонического ГАМК-эргического торможения
Механизмы. Фазное торможение нейронов определяется дискретным выбросом в синаптических соединениях таких количеств ГАМК, что в постсинаптической щели создается весьма высокая концентрация данного передатчика. В этом случае ГАМК эффективно действует на постсинаптические ГАМК-рецепторы (рис. 7). Тоническое торможение связано с постоянной слабой активацией ГАМК - рецепторов. Механизмы тонического ГАМК-эргического торможения изучены еще недостаточно хорошо [D. Bai, G. Zhu, P. Pennefather, et al., 2001].
Существуют три гипотезы о механизме тонического торможения в гиппокампе. Согласно одной из них, постоянная составляющая ГАМК - эргического тока представляет собой суммацию спонтанных ТПСТ (ТПСТ, возникающих в ответ на спонтанный, не индуцированный пресинаптическим импульсом, выброс ГАМК) [P. A. Salin and D. A. Prince, 1996]. Тем не менее было показано, что фармакологические свойства спонтанных ТПСТ и тонического ГАМК- эргического тока в культуре гиппокампальных нейронов различны [D. Bai, G. Zhu, P. Pennefather, et al., 2001]. В соответствующих экспериментах бикукуллин и пикротоксин одинаково эффективно блокировали как спонтанные постсинаптические ГАМК-эргические токи, так и тоническое ГАМК-эргическое торможение. Это четко указывает на ГАМК-эргическую природу тонической ионной проводимости. Однако аппликация SR95531, специфического антагониста ГАМКa - рецепторов, блокировала только спонтанные синаптические токи и не оказывала влияния на тонический ток.
Основываясь на вышеуказанном фармакологическом различии фазных и тонических ГАМК- опосредованных токов, вторая гипотеза предполагает, что тонический ГАМК-эргический ток возникает за счет диффузии ГАМК во внесинаптическое пространство (в результате "перелива") и последующей активации внесинаптических рецепторов этого трансмиттера, свойства которых отличны от свойств синаптических рецепторов (рис.7) [M. J. Wall and M. M. Usowicz, 1997; D. J. Rossi and M. Hamann, 1998]. Помимо молекул ГАМК, покидающих синаптическую щель, определенную роль в повышении внеклеточной концентрации ГАМК и, следовательно, в тоническом ГАМК- опосредованном торможении могут играть функционирование ГАМК - транспортеров в обратном направлении [H. L. Gaspary, W. Wang, and G. B. Richerson, 1998], высвобождение ГАМК астроцитами [Q. Y. Liu, A. E. Schaffner, Y. H. Chang, et al., 200] и (или) снижение активности ГАМК - трансаминазы [L. S. Overstreet and G. L. Westbrook, 2001]. Измеренная с помощью микродиализа внеклеточная концентрация ГАМК (0.8-2.9 мкМ) в нормальном мозгу представляется достаточно высокой для того, чтобы обеспечивать заметную активацию внесинаптических ГАМКa-рецепторов [J. Lerma, A. S. Herranz, O. Herreras, et al., 1986].
И, наконец, третья гипотеза о происхождении ГАМК-эргического тонического тока заключается в том, что данный ток возникает при спонтанном (без участия нейротрансмиттера) открывании каналов ГАМК-рецепторов [B. Birnir, A. B. Everitt, M. S. Lim, et al., 2000; B. Birnir, M. Eghbali, A. B. Everitt, et al., 2000; T. R. Neelands, J. L. Fisher, M. Bianchi, et al., 1999]. Если открывание канала ГАМК-рецептора действительно может происходить без предварительного высвобождения агониста и воздействия последнего на этот рецептор, то конкурентные антагонисты ГАМК (например, S95531) не должны оказывать влияния на тонический ток, обеспечиваемый такими каналами. При этом важным обстоятельством будет то, что действие указанных антагонистов в подобных условиях должно только предотвращать связывание ГАМК, но не влиять на работу канала. Использование же блокаторов каналов ГАМК-рецепторов (таких, как пикротоксин) будет подавлять тонический ток. Кроме того, в рамках рассматриваемой гипотезы повышение внеклеточной концентрации ГАМК не должно усиливать тонического торможения. Однако было показано, что интенсивность тонического торможения, опосредованного ГАМКА- рецепторами, с увеличением внеклеточной концентрации ГАМК возрастает [L. S. Overstreet and G. L. Westbrook, 2001]. Следует, впрочем, учитывать, что подобные данные не исключают возможности существования двух компонентов тонического тока: зависящего от внеклеточной концентрации ГАМК и не зависящего, опосредованного спонтанным открыванием ГАМК-эргических каналов.
Синаптически высвобождаемая ГАМК активирует ионотропные рецепторы, локализованные на постсинаптической мембране в районе активной зоны. Кроме того, ГАМК может покидать синаптическую щель (“переливаться”) и активировать внесинаптические ионотропные рецепторы, а также пре- и постсинаптические ГАМКb-рецепторы. Процесс диффузии ГАМК во внесинаптическом пространстве ограничен наличием транспортеров ГАМК (GAT1, GAT2 и GAT3) в мембране пре- и постсинаптических нейронов и глиальных клеток. Считается, что быстрые ТПСТ опосредованы ионотропными рецепторами ГАМК, расположенными непосредственно в пределах активной зоны. Согласно одной из гипотез, медленное тоническое ГАМК-опосредованное торможение обеспечивается внесинаптическими ионотропными рецепторами ГАМК.
72
Рис. 7. Участие рецепторов и транспортеров ГАМК в фазном и тоническом ГАМК-опосредованном торможении.
Функциональное значение. Как указывалось выше, функция внесинаптических ГАМК - рецепторов, по всей видимости, заключается в детектировании внеклеточной концентрации ГАМК и поддержании соответствующего уровня тонического торможения. Роль тонического ГАМК - опосредованного тока состоит в поддержании определенного значения потенциала на мембране и соответствующей модуляции возбудимости клетки. Так, например, в гранулярных клетках мозжечка аппликация бикукуллина - селективного антагониста ГАМКa - рецепторов - приводит к повышению возбудимости упомянутых клеток [S. G. Brickley, S. G. Cull-Candy, and M. Farrant, 1996]. Это выражается в снижении порога генерации потенциалов действия в ответ на деполяризующий сдвиг потенциала в режиме фиксации тока. Было также показано [M. Hausser and B. A. Clark, 1997], что тоническое торможение модулирует паттерны генерации разрядов и синаптической интеграции в тормозных нейронах мозжечка. В нормальных условиях клетки Иуркинье и интернейроны мозжечка генерируют нерегулярные последовательности потенциалов действия. При блокировании тонического тока антагонистами ГАМКА-рецепторов разряды приобретают регулярный характер. Таким образом, один из критериев электрофизиологической классификации клеток соответственно регулярности паттерна импульсной активности [B. Cauli, J. T. Porter, K. Tsuzuki, et al., 2000] может быть частично связан с наличием или отсутствием воздействия на них тонического торможения [A. R. Granata, 2001].
Другой функцией тонического торможения, вероятно, является шунтирование фазных пре- и постсинаптических трансмембранных токов (ТИСТ, ВИСТ, токов при развитии потенциалов действия) [D. Cattaert and A. El Manira, 1999; M. F. Jackson, B. Esplin, and R. Capek, 1999]. Шунтирование быстрых токов происходит из-за того, что тоническая проводимость, связанная с наличием открытых каналов ГАМК - рецепторов, снижает сопротивление мембраны. Повышение электрической проводимости (уменьшение сопротивления) мембраны приводит к падению амплитуды потенциала действия, поступающего в пресинаптический участок аксона, уменьшая тем самым вход Ca2+ и снижая вероятность выброса медиатора [C. R. Shields, M. N. Tran, R. O. Wong, et al., 2000; Z. H. Pan, 2001].
Тоническое открывание каналов внеклеточных ГАМК-рецепторов не только модулирует электрический потенциал на мембране, но и приводит к возникновению постоянного хлорного тока. В клетках мозга взрослых млекопитающих, как указывалось выше, хлорный ток входящего направления сбалансирован работой калий/ хлорных котранспортеров [C. A. Hubner, V. Stein, I. Hermans-Borgmeyer, et al., 2001]. Однако изменения (увеличение или уменьшение) тонической проводимости будут менять величину хлорного тока и, как результат, модулировать калиевый ток упомянутых транспортеров. В данной ситуации можно ожидать изменения трансмембранных ионных градиентов как калия, так и хлора и, следовательно, сдвигов потенциалов реверсии для калиевых ВИСТ и хлорных ТИСТ. Доказательством этого может служить тот факт, что при длительной стимуляции ГАМК-эргических терминалей ГАМК-эргические ТИСТ в нейронах взрослого мозга превращаются из гиперполяризующих в деполяризующие [Z. Nusser, W. Sieghart, and P. Somogyi, 1998].
Субъединичная композиция ГАМК-рецепторов, опосредующих тоническое торможение. Способность рецептора к активации за счет внесинаптической ГАМК определяется его сравнительно высокой аффинностью к данному агонисту и локализацией вне синапса [D. J. Rossi and M. Hamann, 1998]. Рецепторы, содержащие г2-субъединицу, сконцентрированы внутри синапсов, поскольку такие рецепторы взаимодействуют с гефирином [Z. Nusser, W. Sieghart, and P. Somogyi, 1998]. Эти рецепторы обладают аффинностью, достаточной для участия в генерации ТИСТ, но, возможно, недостаточной для того, чтобы активация происходила при базисной внеклеточной концентрации ГАМК. ГАМК-рецепторы, содержащие д-субъединицу, не связаны с гефирином и находятся вне синапса. Кроме того, при наличии данной субъединицы рецепторы проявляют высокую аффинность по отношению к ГАМК и не десенситизируются в случае длительного действия агониста. Такие рецепторы представляются идеальными кандидатами на роль рецепторов, опосредующих тоническое торможение.
Было обнаружено, что рецепторы, локализованные в мозжечке и содержащие д-субъединицу, всегда содержат и Ь6-субъединицу [Z. Nusser, W. Sieghart, and P. Somogyi, 1998]. Чтобы оценить роль тонического торможения в упомянутой структуре, были выведены мыши, у которых в подобных рецепторах Ь6 - субъединица отсутствовала [S. G. Brickley, V. Revilla, S. G. Cull-Candy, et al., 2001]. Таким образом, данные животные были лишены внесинаптических рецепторов ГАМК. Тем не менее значительных отклонений в поведении и выживаемости таких мышей замечено не было. Скорее всего потеря Ь6-субъединицы не оказывает влияния на тоническое торможение в других структурах мозга, и общая возбудимость структур ЦНС меняется незначительно. Кроме того, у мышей-мутантов был обнаружен компенсаторный механизм, проявляющийся в повышенной экспрессии постоянно активных калиевых каналов TASK-1 [Duprat, F. Lesage, M. Fink, et al., 1997]. Функционирование этих каналов, как и тоническое ГАМК-эргическое торможение, тонически подавляло возбудимость клетки.
По всей видимости, определенный прогресс в исследовании роли тонического торможения в мозгу может быть сделан при изучении генетически модифицированных животных, у которых в ГАМК - рецепторах отсутствует д-субъединица. Кроме того, важным шагом в этом направлении было бы создание специфических блокаторов ГАМК-эргических рецепторов, содержащих эту субъединицу. [S. G. Brickley, V. Revilla, S. G. Cull-Candy, et al., 2001].
Возникающее в результате растормаживание наружного сегмента бледного шара приводит в конечном итоге к активизации таламокортикальных путей и развитию хореи. Дегенеративный процесс приводит к нарушению баланса ГАМК - ергической и дофаминергической систем с преобладанием последней. Подтверждением этому является резкое усиление гиперкинезов после приема леводопы. В дальнейшем происходит дегенерация и другого типа стриарных ГАМК-ергических нейронов, несущих гЗ - рецепторов и дающих начало "прямому" стриопаллидарному пути. Следствием этого является растормаживание внутреннего сегмента бледного шара и ретикулярной части черной субстанции, что ведет к снижению таламокортикальной активации и объясняет закономерную эволюцию экстрапирамидного синдрома -- от типичной хореи к хореодистоническому гиперкинезу и далее к акинетико-ригидному синдрому, который обычно преобладает на поздней стадии заболевания. Иногда акинетико-ригидный синдром доминирует в клинической картине с самого начала заболевания (форма Вестфаля), -- в подобных случаях развивается более агрессивный дегенеративный процесс, одновременно вовлекающий оба типа стриарных нейронов. Выявлено также снижение активности фермента холинацетилтрансферазы (фермент класса трансфераз катализирующий перенос ацетильного остатка с ацетил-КоА на холин с образованием ацетилхолина; участвует в процессе передачи возбуждения в холинергических синапсах) в базальных ганглиях, что может сопровождаться недостаточностью холинергических систем. Кроме того, обнаружено повышение концентрации МАО-В, которое сопровождается увеличением уровня гомованилиновой кислоты в коре большого мозга. Предполагают, что указанные выше особенности ферментативного обмена лежат в основе тех интеллектуальных нарушений, которые свойственны этой нозологической форме.
Ученые еще не знают, в чем заключается роль нормальной формы хантингтина, однако его отсутствие несовместимо с жизнью. Мыши с отключенным геном хантингтина погибают еще в материнской утробе. Современная медицина позволяет без труда выявить наличие мутантного хантингтинового гена у человеческого зародыша, но на этом ее возможности и кончаются. Жертвы этой болезни, как правило, погибают не позднее, чем через 15-20 лет после проявления ее первых симптомов.
Нейробиологи уже давно стараются найти возможности изучать развитие болезни Хантингтона на животных. Некоторые ее особенности удается воспроизвести на трансгенных мышах, которых наделяют дефектной версией человеческого хантингтинового гена. Однако эти результаты имеют ограниченную ценность, поскольку грызуны сильно отличаются от человека и по генетике, и по физиологии. Куда полезней было бы исследовать эту болезнь на ближайших родственниках человека, приматах. Однако до сих пор это никому не удавалось.
рис.8 фото макаки Резус
Теперь этот рубеж перейден. Сотрудники Национального центра приматологических исследований имени Йеркса вместе с коллегами в полном смысле сконструировали макак - резус (рис. 8), обладающих человеческим геном хантингтина в его мутантной форме. Для этого они сначала встроили этот ген в неоплодотворенные яйцеклетки обезьян с помощью вирусного носителя.
В настоящее время используются различные методы переноса генов, в том числе физические (прямая инъекция в ткань "голого" гена, кальций - фосфатная трансфекция, перенос с помощью липосом, электропорация и др.), перенос генов с помощью ретровирусов или других вирусных векторов, прицельная доставка генов в определенный тип клеток с использованием рецепторов этих клеток и некоторые другие методы [Culver K.W, 1994]. Эти методы различаются по эффективности доставки генетических конструкций в клетки-реципиенты. Физические методы доставки генов считаются наименее эффективными: трансфицируется небольшой процент клеток-реципиентов, лизосомы разрушают проникшую в клетку чужеродную ДНК, и, в результате, только в отдельных клетках, подвергнутых обработке, введенные генетические конструкции оказываются встроенными в геном этих клеток. Тем не менее, было показано что даже при обычной инъекции ДНК в мышцы, она способна проникать в мышечные клетки и экспрессироваться там в течение года [Davis H.L., Whalen R.G., Demeneix B.A., 1993].
Вирусные векторы значительно более эффективно переносят встроенные в них генетические конструкции в клетки-мишени, при этом ретровирусные векторы инфицируют делящиеся клетки и интегрируются случайным образом в их геном вместе со встроенными генетическими конструкциями, а аденовирусные векторы, напротив, трансфицируют неделящиеся клетки и не встраиваются в их геном. В качестве вирусных векторов для доставки генетических конструкций в клетки-мишени использовались также адено-ассоциированные вирусные векторы, которые неслучайным образом встраиваются в определенный район 19 хромосомы, векторы на основе вируса герпеса, вируса противооспенной вакцины и вируса человеческого иммунодефицита и др. Все вирусы, кроме адено-ассоциированного вируса, когда используются в качестве векторов, генетически модифицируются, так что они оказываются неспособными к самостоятельной репликации в клетке-хозяине, но сохраняют способность инфицировать эти клетки, а также избегать деградации лизосомами. Вирусные векторы обладают выраженным в большей или меньшей степени тропизмом к определенной ткани, что может быть использовано для направленной доставки генотерапевтической конструкции.
Вирусные векторы отличаются также по способности встраивать большие или меньшие отрезки чужеродной ДНК и по ряду других характеристик, важных с точки зрения их использования для переноса генов человека.
Следует упомянуть также о возможности переноса и обеспечения функционирования человеческих генов в составе искусственных хромосом. Такие хромосомы могут нести большие отрезки ДНК, содержащие несколько генов со всеми регулирующими последовательностями. Примером искусственных хромосом могут служить YАСи. Требуется, однако, проделать еще значительную работу, для того чтобы установить, какие центромерные и теломерные участки хромосом должны быть в составе этих искусственных хромосом, чтобы они могли успешно реплицироваться в митозе [Weatherall G.J., 1995].
Для направленной доставки генетической конструкции, предназначенной для генотерапии, в определенный тип клеток, помимо вирусов используются и другие способы. Ген, или его переносчик могут быть прикреплены к комплексу полилизин - асиалогликопротеин.
Проблема направленной доставки соответствующего рекомбинантного гена просто решается в том случае, когда клетки определенного типа (лимфоциты, стволовые гемопоэтические клетки, фибробласты, кератиноциты или гепатоциты) извлекаются из организма, трансфицируются in vitro и после культивирования или непосредственно после трансфекции возвращаются в организм (генотерапия ex vivo). К началу 90-х годов был накоплен достаточно большой экспериментальный опыт по созданию генетических конструкций, конструированию различных переносчиков для этих конструкций, трансфекции ими различных типов клеток in vitro и in vivo, чтобы можно было приступить к собственно генотерапии моногенных заболеваний. [Горбунова В.Н., Баранов B.C., 1997]. В этом списке значительную часть составляют наследственные болезни обмена веществ, болезнь Гоше (сфинголипидоз), синдромы Хантера и Гурлера (мукополисахаридозы), фенилкетонурия, гипераммониемия, хорея Гентингтона, цитрулинемия, синдром Леша-Нихана (недостаточность гипоксантин-фосфорибозил-трансферазы), метахроматическая лейкодистрофия (недостаточность арил-сульфатазы А), наследственные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы и др. В список также включены такие неметаболические заболевания, как гемофилии А и В, связанные с недостаточностью VIII и IX факторов свертывания крови, семейная гиперхолестеринемия (недостаточность рецепторов липопротеинов низкой плотности), муковисцидоз (недостаточность муковисцидозного белка-регулятора трансмембранной проводимости), миодистрофия Дюшенна (недостаточность дистрофина) и некоторые другие заболевания. К этому списку за последние несколько лет добавилось еще несколько наследственных болезней, кандидатов для генотерапии: наследственные нефриты [Lien Y.H.,LaiL.W., 1997], наследственные ретинопатии [Hauswirth W.W., Mclnnes R.R., 1998], некоторые формы тугоухости [Lalwani A.K, Walsh B.J., Reilly P.G., et al., 1996].
Начиная с 1989 г., когда был разрешен первый протокол для клинических испытаний генотерапии, по 1998 г. одобрено более 300 протоколов, которые предусматривают испытания генотерапии на более, чем 2500 больных [Palu G., Bonaguro R., Marcello A., 1999]. В абсолютном большинстве случаев реализация этих протоколов означает разные фазы клинических испытаний генотерапии онкологических и других мультифакториальных заболеваний, однако, по крайней мере несколько десятков протоколов касаются клинических испытаний генотерапии при моногенных заболеваниях. [Weinberg K.I., Kohn D.B., 1998].
В отношении других наследственных болезней добиться столь же значительных успехов в генотерапии пока не удалось, и в лучшем случае протоколы предусматривают реализацию 1-й фазы клинических испытаний, т.е. доказательство возможности переноса гена и обнаружения его эффектов на биохимически - физиологическом уровне.
После вставки гена huntingtin яйцеклетки подверглись искусственному оплодотворению и были имплантированы в матки восьми самок обезьян. Трое из них произвели на свет пятерых детенышей, несущих аномальную версию гена хантингтина. Из этой пятерки выжили двое, сейчас им уже исполнилось 10 месяцев. У одной из обезьян уже замечены непроизвольные движения конечностей и мышечные спазмы, типичные симптомы ранней стадии болезни Хантингтона. Второй макак пока выглядит здоровым.
Значение этой работы выходит далеко за рамки моделирования болезни Хантингтона. Достижение Энтони Чана и его коллег открывает путь к конструированию обезьян с измененной наследственностью, на которых можно будет изучать другие человеческие заболевания, вызванные генными аномалиями.
5. Клиника
Трудности определения начала и, следовательно, продолжительности хореи Гентингтона нередко напоминают аналогичные трудности при шизофрении. Как и шизофрения, гентингтоновская хорея может развиваться на фоне столь выраженных преморбидных отклонений, что трудно определить, идет ли речь о постепенном, "вялом" развитии болезненного процесса или об особом преморбиде. С.Н. Давиденков (1932) отметил, что хорея Гентингтона обычно развивается "на почве нервного дефекта". F.Kehrer (1928, 1939) считал, что в большинстве случаев -- по наблюдениям Э.Я.Штернберга (1967) в 60 %, а по данным E.M.Hughes (1925) в 30 % --до возникновения явных расстройств наблюдаются отчетливые психопатические нарушения, задержка умственного развития или признаки моторной неполноценности (неповоротливость, неуклюжесть, разболтанность, недостаточная координация движений, плохой почерк и т.п.).
Средний возраст к началу клинически выраженного заболевания ниже, чем при других атрофических процессах, и равняется 44--47 годам [Штернберг Э.Я., 1967]. Среди атрофических заболеваний хорея Гентингтона обладает наибольшей продолжительностью -- в среднем 12--15 лет [Штернберг Э.Я., 1967] K.Diebold (1969) отмечал колебания длительности заболевания в очень широких пределах -- от 1 года до 25 лет.
В отличие от других атрофических процессов хорея Гентингтона не имеет единого стереотипа развития. Психические нарушения (личностные изменения, развитие деменции, психотические расстройства) могут возникать в разные сроки после появления хореатических гиперкинезов, развиваться одновременно с ними или (реже) предшествовать им. Генеалогические исследования показали, что эти различия в последовательном развитии симптоматики заболевания скорее всего генетически не детерминированы, поскольку в одних и тех же семьях могут встречаться различные стереотипы развития болезни.
Психопатические отклонения, наблюдающиеся, как правило, на начальных этапах заболевания, иногда задолго до выявления других клинических симптомов болезни, различны. Условно выделяют 3 основных типа личностных аномалий: 1) возбудимые, т.е. взрывчатые, злобные, стеничные; 2) истерические, т.е. капризные, склонные к театральному и демонстративному поведению, аффективно-лабильные; 3) замкнутые, аутичные, эмоционально холодные, т.е. шизоидные психопатические личности. В период развернутого заболевания, обычно уже в позднем возрасте, динамика этих инициальных психопатических изменений различна. Стеничные, эпилептоидные черты (возбудимость, взрывчатость и др.), как правило, резко заостряются, а истероформные проявления, наоборот, скорее сглаживаются. На более поздних этапах болезни стираются личностные особенности больных и развивается выраженное эмоциональное притупление с преобладанием благодушно - эйфорического настроения.
Деменция при хорее Гентингтона в отличие от других форм слабоумия при первично дегенеративных атрофических процессах имеет ряд клинических особенностей. Как уже отмечалось, заболевание прогрессирует сравнительно медленно. Кроме того, далеко не всегда слабоумие становится тотальным, иногда развитие деменции надолго приостанавливается. Эти особенности определяют относительную доброкачественность развития слабоумия при хорее Гентингтона. Некоторые больные могут долго или постоянно оставаться вне больницы и выполнять несложную, привычную работу. Даже в случаях далеко зашедшей деменции нередко сохраняется элементарная ауто- и аллопсихическая ориентировка.
Деменция при болезни Гентингтона отличается диссоциацией между долго сохраняющейся способностью обслуживать себя в домашней обстановке и явной интеллектуальной несостоятельностью в ситуациях, требующих продуктивной умственной работы (осмысление новых задач, понятийное мышление, обобщение, приобретение новых навыков и т.п.). Такое преимущественное поражение наиболее сложных и дифференцированных форм интеллектуальной деятельности напоминает клиническую картину начального слабоумия при болезни Пика. Характерной особенностью хореатической деменции является также выраженная неравномерность умственной работоспособности. В ее основе лежат грубые нарушения внимания и непостоянство установок больных, в результате чего они легко теряют направление и цели мыслительной деятельности. Мышление больных хореей Гентингтона производит впечатление "скачкообразного" в связи с постоянными изменениями направления. Эти особенности нарушения мышления дали основание некоторым зарубежным авторам [Kleist К., 1998]. Говорить о «хореатической деменции» как об особом клиническом типе слабоумия, при котором обнаруживается внешнее сходство между ходом мышления и гиперкинезами.
Однако отмеченные особенности характерны лишь для ранних этапов хореатического слабоумия. По мере прогрессирования заболевания усиливается общее оскудение психической деятельности, снижается, а затем и утрачивается психическая и речевая активность, наступает эмоциональное притупление, появляются нарушения запоминания и признаки разрушения запасов памяти, расстройства ориентировки и т.п. Иными словами, клиническая картина деменции постепенно приближается к тотальной, приобретая сходство с картиной деменции при других атрофических процессах. Однако в отличие от них конечный распад психической деятельности при хорее Гентингтона может быть весьма различным. Обычно не обнаруживается прямых корреляций между глубиной развивающегося слабоумия и выраженностью хореатических гиперкинезов. Нет также указаний на то, что распад психической деятельности находится под строгим генетическим контролем, поскольку в одной семье могут встречаться весьма различные по выраженности состояния слабоумия.
Деменция при хорее Гентингтона отличается также от других деменций отсутствием явных нарушений высших корковых функций, т.е. афатических, апрактических, агностических расстройств. Расстройства моторной речи, обычно резко выраженные, определяются в основном гиперкинезами речевой мускулатуры. Нередко встречаются, однако, и нарастающее оскудение речи, речевая аспонтанность и то своеобразное "нежелание" говорить, которое столь часто наблюдается при болезни Пика. Описаны также относительно легкие амнестически-афатические симптомы.
Хорее Гентингтона свойственна обратная зависимость между прогредиентностью и скоростью развития деменции, с одной стороны, и частотой и клинической выраженностью возникающих при этих заболеваниях психотических расстройств -- с другой. При хорее Гентингтона, наименее прогредиентной по сравнению с другими атрофическими процессами, психотические синдромы встречаются наиболее часто.
Психотические расстройства, по данным Э.Я.Штернберга (1967), наблюдались в 60 % случаев хореи Гентингтона, в 43,5 % от общего числа больных при болезни Альцгеймера и только в 11 % случаев при болезни Пика.
На ранних стадиях заболевания, а иногда еще до появления гиперкинезов, наблюдаются преимущественно реактивные расстройства, имеющие в зависимости от преморбидных особенностей больных истерическую, псевдодементную или дисфорическую окраску. Для инициального этапа болезни характерны также особые депрессивные состояния: мрачно-угрюмые, ипохондрические, дисфорически - раздражительные или вялоапатические. В первые годы заболевания относительно часто встречаются и бредовые расстройства, в том числе слабо систематизированные и мало разработанные паранойяльные бредовые идеи ревности, преследования или отравления. При этом в отличие, например, от бредовых психозов при сенильной деменции идеи ущерба наблюдаются очень редко.
На более поздних этапах заболевания возникают иногда экспансивные бредовые расстройства, например параличеподобный нелепый бред величия. В отдельных случаях возможны переходы одних бредовых расстройств в другие, в частности бреда ревности в бред величия. Относительно редко встречаются галлюцинаторные эпизоды (рудиментарные вербальные галлюцинозы), галлюцинаторно-параноидные и парафренные состояния. По мнению Э.Я.Штернберга, особый интерес представляют некоторые виды галлюцинаторных расстройств, возможно, связанные с локализацией патологического процесса в подкорковой области. К ним относятся случаи тактильного галлюциноза и сложных тактильно-висцеральных галлюцинозов с мучительными, эмоционально крайне отрицательно окрашенными болевыми ощущениями, которые носят "гиперпатический" (по В.А.Гиляровскому) характер и тем самым напоминают таламические боли. Острые психозы экзогенного типа при хорее Гентингтона не описаны.
Неврологические расстройства при хорее Гентингтона чаще всего исчерпываются генерализованными хореатическими гиперкинезами. Они имеют следующие особенности: относительно медленный темп хореатических подергиваний со сравнительно небольшой амплитудой и относительно продолжительными интервалами; включение торсионных и атетоидных движений и относительно малую выраженность мышечной гипотонии.
Хореатические гиперкинезы развиваются постепенно и прогрессируют довольно медленно, поэтому больные нередко еще в течение ряда лет после начала гиперкинеза могут продолжать физическую работу. Благодаря медленному развитию хореатического гиперкинеза у больных возникают компенсаторные механизмы, что позволяет им даже при большой интенсивности гиперкинезов сохранять возможность выполнения целенаправленных движений: в ограниченных пределах они способны себя обслуживать, самостоятельно едят, ходят, несмотря на резкие нарушения походки, и не падают.
В некоторых случаях гиперкинезы выражены преимущественно в лицевой мускулатуре, что приводит к постоянному гримасничанию (больные непрерывно морщат лоб, зажмуривают глаза, вытягивают губы, высовывают язык и т.д.). Особенно выраженными бывают артикуляционные нарушения речи, они являются наиболее постоянными и тяжелыми симптомами хореатического гиперкинеза. При этом у больных наблюдается полная безучастность к гиперкинезам, они не обращают на них внимания, а иногда даже отрицают их наличие, проявляя своеобразную анозогнозию.
Наряду с вышеописанными клинически выраженными формами заболевания в семьях больных гентингтоновской хореей нередко наблюдаются варианты болезни с рудиментарными психопатологическими и неврологическими проявлениями (так называемые абортивные формы). Однако в большинстве случаев хореи Гентингтона отмечается неуклонная прогредиентность болезненного процесса, которая приводит больных к смерти в состоянии тотальной деменции и маразма. В терминальной стадии хореатические гиперкинезы, как правило, уменьшаются или прекращаются.
Примерно в 10 % случаев заболевание начинается до 20 лет и чаще проявляется не хореей, а
· акинетико-ригидным синдромом (ювенильная форма Вестфаля)
Акинетико-ригидный синдром (амиостатический симптомокомплекс, гипокинетико-гипертонический синдром) - совокупность двигательных расстройств, выражающихся снижением двигательной активности, замедлением произвольных движений и повышением тонуса мышц по пластическому типу. [Петровский Б. В., 1994].
В клинике акинетико-ригидного синдрома основные признаки могут характеризоваться различной степенью проявления. Замедление произвольных движений, например, может варьировать от брадикинезии до полной акинезии. Понижение двигательной активности (гипокинезия) сочетается с ригидностью мышц и отсутствием синкинетических движений (например, сочетанных движений рук при ходьбе, жестикуляции, мимики). Речь больных становится монотонной и невнятной. У многих больных отмечаются признаки паркинсонизма - мелкоразмашистый ритмичный тремор, исчезающий при попытке целенаправленного движения. Когда достигается мышечный тонус степени ригидности, больные лишаются возможности двигаться. Если придать какой-либо конечности определенное положение, она сохраняет его в течение длительного времени. [Петровский Б. В., 1994]
· быстро нарастающей деменцией,
Деменция - это диффузное нарушение психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти и вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами. Деменцию могут вызвать различные патологические процессы; клиническая картина зависит от предшествующего темперамента больного, возраста начала болезни и локализации процесса, его характера и скорости прогрессирования.
Ранний признак - нарушение способности рассуждать и объяснять, проявляющийся в трудности оценить ситуацию в целом и соответственно реагировать на это. Может страдать, например, разумность суждений в профессиональной, научной или социальной области, изменения же в сфере бытовой деятельности незаметны. Нарушается память, при этом воспоминание недавно происшедших событий (кратковременная память) нарушается в большей степени, чем событий отдаленных. Даже если существенно изменены оба вида памяти, механическая память (немедленное воспроизведение) некоторое время может сохраняться. В более тяжелых случаях деменции нарушения памяти сочетаются с расстройством восприятия, что ведет к дезориентации в пространстве и времени. В некоторых случаях нарушение волевого контроля ведет к эмоциональной неустойчивости, что проявляется возбуждением и импульсивным поведением. Этим объясняются акты насилия, алкогольные эксцессы и сексуальные отклонения. Доминирующим настроением может быть эйфория с шумным весельем и гиперактивностью или депрессия, тревожность, или же маниакальное возбуждение, что до некоторой степени определяется предшествующим психологическим складом. На поздних стадиях развивается апатия.
Больные становятся небрежными в одежде, неопрятными, в конечной стадии развивается недержание мочи. Это в первую очередь связано со снижением внимания к себе и, кроме того, с отсутствием понимания и повреждением лобной доли. Речь нередко подвергается прогрессирующей дезинтеграции. Может развиться любая форма афазии, обусловленная локальным повреждением мозга. Иногда нарушается также функция речи в целом: она становится все более бессмысленной, можно распознать лишь отдельные слова или фразы (логоклония). Нередко развиваются агнозия и апраксия. Наличие или отсутствие соматических проявлений болезни зависит от природы расстройства и локализации патологических изменений, но в любом случае отмечается общее физическое истощение, снижение массы тела, угнетение эндокринных функций. На поздних стадиях, также независимо от природы заболевания, часто наблюдается симптом Бабинского. [http://med-lib.ru]
· мозжечковой атаксией,
Термин “атаксия”, в переводе с греческого означающий “не имеющий цели”, используется для обозначения дезорганизованных, плохо скоординированных или неловких движений, не связанных с наличием пареза, нарушениями мышечного тонуса или насильственными движениями. Атаксия может проявляться нарушениями поддержания равновесия тела и расстройствами ходьбы, включая пошатывание при ходьбе, нарушениями координации движений.[Johnson MTV, Ebner TJ., 2000].
Симптоматика, возникающая при поражении мозжечка, никогда не ограничивается отдельной мышцей, мышечной группой или каким-либо отдельным движением, а носит существенно более распространенный характер.[ Timmann D, Horak FB., 1997].
Классические проявления мозжечковой атаксии помимо нарушений поддержания равновесия и расстройств ходьбы включают дисметрию (гипо- и гиперметрию), диссинергию (нарушение согласованной работы различных мышц), дисдиадохокинез, интенционный и постуральный тремор (частотой 3-5 Гц), нистагм. У этой категории больных отмечаются значительные трудности при выполнении различных этапов быстрых целенаправленных движений (начало, выполнение, завершение движения). Движение в ответ на команду начинается с некоторой задержкой, а величина его ускорения снижена. При приближении к цели отмечается усиление дрожания, приводящее к мимопопаданию (интенционное дрожание). При этом степень интенционного дрожания носит скорость-зависимый характер. При мозжечковой атаксии нарушается способность быстро менять силу движений, что проявляется расстройствами торможения и ускорения произвольных движений. Больной может совершить движение с избыточной амплитудой (гиперметрия) либо, напротив, непроизвольно остановить движение, не достигнув цели (гипометрия).[ Захаров В.В., 1997].
· пирамидным синдромом,
Синдром пирамидный (syndromum pyramidale) -- сочетание центральных параличей (парезов) конечностей с повышением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, а также с патологическими рефлексами, обусловленное поражением пирамидных путей; иногда признаки паралича отсутствуют или наблюдается расщепление пирамидного синдрома [Петровский Б. В., 1994]
· миоклониями,
Миоклонимя (myoclonia; mys, myos мышца + klonos суматоха, беспорядочное движение) непроизвольные кратковременные сокращения части или всей мышцы либо нескольких мышц, вызывающие (или не вызывающие) двигательный эффект.
Миоклонические Судороги являются симптомом различных наследственных заболеваний (миоклонус-эпилепсии, миоклонической мозжечковой диссинергии, амавротической идиотии Тея -- Сакса, фенилкетонурии и др.), эндогенных и экзогенных энцефалопатий (гипоксической, интоксикационной, дисметаболической, травматической), поражений головного мозга при медленных инфекциях (подостром склерозирующем энцефалите, болезни Крейтцфельдта -- Якоба и др.). Миоклонимя возникает вследствие нарушения функций двигательных структур ц.н.с. на протяжении от моторной коры до спинальных мотонейронов и связана с растормаживанием влияний пирамидной системы. Наиболее часто миоклонимя развиваются при сочетанном поражении зубчатого ядра мозжечка, передних его ножек и базальных ганглиев головного мозга. При миоклоними установлено повышение уровня допамина в базальных ганглиях и усиление выделения продуктов его обмена с мочой. Часто миоклонимя возникает при поражении ядра шва и исходящих от него серотонинергических путей и объясняется недостаточностью ингибиторных серотонинергических воздействий на моторный аппарат.
Миоклония относится к статокинетическим формам непроизвольных движений, гиперкинезов. Она может наблюдаться как в покое, так и при движениях. Миоклонимя действия возникает в начале проявления двигательной активности, миоклонимя позы -- при попытке сохранить какую-либо позу. миоклонимя может отмечаться с определенной частотой -- ритмическая миоклонимя (или миоритмия) либо с различной частотой -- неритмическая миоклонимя (синергичная). миоклонимя, появляющаяся одновременно в мышцах-синергистах, как правило, сопровождается выраженным двигательным эффектом, миоклонимя, возникающая беспорядочно в различных мышцах (асинергичная) двигательного эффекта не вызывает или он незначителен.
Топографически различают массивную двустороннюю миоклонимя, фрагментарную и сегментарную. Массивная двусторонняя миоклонимя обычно характеризуется одновременным сокращением мышц головы, шеи и верхних конечностей; при этом наблюдаются мощные движения сгибательного характера. Эта форма является разновидностью эпилептической миоклонимя Фрагментарная миоклонимя чаще проявляется сокращением нескольких мышечных пучков или мышц-синергистов обеих сторон тела. Сокращения обычно асинхронны и асимметричны, в связи с чем двигательный эффект не возникает или он незначителен. Сегментарная миоклонимя чаще бывает односторонней, вовлекает одновременно несколько мышц-агонистов и сопровождается заметным двигательным эффектом. Фрагментарную и сегментарную миоклонимя называют также локализованной. [Гусев Е.И., и др., 1988; Петелин Г.С., 1970].
· дистонией,
· эпилептическими припадками,
Эпилептическими или судорожными припадками называют резкое нарушение электрической активности коры больших полушарий головного мозга, клинически проявляющееся нарушением сознания и расстройствами движения, чувствительности и поведения. [К. Иссельбахер, Е. Браунвальд, Дж. Вилсон, Дж. Мартин и др., 2006]
что приводит к летальному исходу в течение 8 - 10 лет. Больные с юношеской формой чаще наследуют ген БГ от отца. При позднем начале заболевания (после 60 лет) БГ прогрессирует очень медленно и может проявляться хореей без деменции. При нейровизуализации обычно выявляется выраженная атрофия головки хвостатого ядра с характерным расширением передних рогов боковых желудочков, что может быть одним из диагностических критериев. На поздней стадии при КТ и МРТ может обнаружиться диффузная атрофия головного мозга, иногда атрофия ствола и мозжечка. У больных с формой Вестфаля, МРТ может выявить повышение интенсивности сигнала от полосатого тела (в Т2-режиме).
6. Классификация хореи Гентингтона по клиническим проявлениям
1) неврологические варианты, обычно рано манифестирующие, с преобладанием акинетически-гипертонического (как при болезни Вильсона) синдрома;
2) формы с типичными гиперкинезами, но с минимально выраженными психотическими изменениями, в частности без развития выраженной деменции;
3) формы с преобладанием психических расстройств в форме деменции или психопатических изменений и с рудиментарными гиперкинезами ("хореопаты", по F.Kehrer, 1939, 1940);
4) так называемые стационарные формы, при которых, несмотря на более или менее развернутую симптоматику, заболевание затягивается на десятилетия, не достигая конечной стадии (больные умирают в старости от интеркуррентных болезней).
7. Диагностика
Точная диагностика возможна с помощью методов молекулярной генетики, которые позволяют не только подтвердить диагноз развившегося заболевания у пробанда, но и выявить носителей патологического гена на преклинической стадии у родственников (вероятность унаследовать заболевания у детей больного составляет 50 %).
· ПЦР-детекция
· PCR-RFLP
Мутация в 463 кодоне гена katG (R463L) приводит к потере MspI-сайта, что может легко детектироваться инкубацией амплифицированного из этой области гена фрагмента ДНК с соответствующей рестриктазой с последующим анализом фрагментов рестрикции электрофорезом в агарозном геле (RFLP). Использование мутантного праймера позволяет осуществлять PCR-RFLP для детекции мутаций в кодоне Ser531 гена rpoB, хотя в норме он не содержит сайтов узнавания для эндонуклеаз рестрикции.
· AS-PCR
Для повышения надежности и чувствительности анализа будет проверена возможность использования “вложенной” ПЦР с модифицированными последовательностями праймеров, содержащими мутацию на расстоянии одного нуклеотида от 3-конца. Использование данного подхода позволит осуществлять детекцию хореи Гентингтона.
AS-PCR и PCR-RFLP методы предназначены для детекции одной - двух мутаций, расположение и природа которых известны заранее. Следующие методы, а именно PCR-SSCP и MUTS-связывание позволяют обнаружить от 65-до 95% возможных мутаций в ПЦР фрагменте с размером до 400 н.п.
· PCR-SSCP
Опираясь на данные, полученные секвенированием, мы обнаружили, PCR-SSCP анализ (с визуализацией ДНК серебром) является 100% чувствительным при выявлении мутаций katG R436L и rpoB Ser 531. Для проведения PCR-SSCP не требуется специального оборудования. Для увеличения разрешающей способности метода и воспроизводимости и надежности получаемых результатов мы предполагаем использование предварительно приготовленных дегидратированых горизонтальных акриламидных гелей. Данная модифицированная процедура будет апробирована в ближайшее время в лаборатории Новосибирска.
· Проба с леводопой, предложенная для выявления заболевания на доклинической стадии, дает малодостоверные результаты. [Херрингтон С., Макги Дж., 1999]
7.1 Дифференциальная диагностика хореи Гентингтона
БГ следует дифференцировать с
· малой хореей,
В основе малой хореи лежит ревматическое поражение головного мозга. В патологический процесс оказываются вовлеченными преимущественно подкорковые узлы головного мозга. По существу это энцефалит ревматической природы, поэтому очень часто хорея сочетается с ревматическим поражением сердца. Заболевание главным образом наблюдается в детском возрасте (от 5 до 10 лет). Чаще болеют девочки.
Симптомы. Заболевание развивается постепенно. Первыми признаками чаще бывают: рассеянность, повышенная раздражительность, капризность, неустойчивость настроения. Меняется поведение ребенка: появляется гримасничание, исчезает прежняя усидчивость при занятиях в школе и дома, изменяется почерк. Мало-помалу движения принимают разбросанный, непроизвольный характер. Обычно это размашистые движения, которые охватывают то одну, то другую группу мышц. Движения нецеленаправленны, быстро переходят с одних мышц на другие.
Развитие ясно выраженных хореических гиперкине-зов наблюдается через 1--2 недели после начала заболевания. Движения порывисты, неожиданны. Больные разбрасывают руки, подергивают головой, открывают и закрывают рот, высовывают язык, закрывают и открывают глаза, у них расстраивается речь. Они не могут сидеть спокойно: встают, вскакивают и т. д. Лежа в постели, больные толчкообразно подергиваются, их как бы подбрасывают в постели, при этом они могут ударяться о кровать, о стены. Утрачивается возможность самостоятельно есть. Кормление из рук персоналом также затруднено. Во сне гиперкинезы стихают.Больные за время болезни теряют в весе. Мышечный тонус у них ослаблен. В среднем хорея продолжается 2--3 месяца. Бывают рецидивы болезни, особенно весной и осенью. Прогноз в общем хороший, но встречаются случаи более длительного течения. Хорея сочетается иногда с серьезными и тяжелыми поражениями сердца.[ http://www.neuromedic.ru]
· иногда с гиперкинезами истерического происхождения.
· В некоторых случаях дифференциальный диагноз проводится с очень редко встречающейся хронической непрогрессирующей формой хореи, характеризующейся отсутствием грубых нарушений интеллекта.
· Гиперкинетический синдром, напоминающий хорею, может наблюдаться при идиопатическом гипопаратиреозе.
Гипопаратиреоз - заболевание, связанное с дефицитом паратгормона в результате недостаточности паращитовидных желез, проявляющееся синдромом гипокальциемии.
Клинические проявления
Тетания (тетанический приступ) проявляется парестезиями и фибриллярными подергиваниями, переходящими в болезненные тонические судороги, протекающие при сохраненном сознании, симметрично вовлекающие сгибатели конечностей («рука акушера», «конская стопа»), лицевые мышцы («рыбий рот»), реже разгибатели спины (опистотонус). Спазмы гладкой мускулатуры проявляются ларинго- и бронхоспазмом, дисфагией, рвотой, поносом, запором. Из вегетативных проявлений для гипопаратиреоза характерны жар, озноб, сердцебиения, боли в области сердца. Эквивалентами тетанических судорог могут быть эпилептические припадки.
Трофические нарушения и внекостная кальцификация: нарушение роста волос и ногтей, дефекты зубной эмали, сухость кожи, катаракта, кальцификация базальных ганглиев, которая клинически может проявиться экстрапирамидной симптоматикой с хореоатетозом или паркинсонизмом.
· Хореические гиперкинезы являются одним из наиболее постоянных проявлений нейроакантоцитоза,
Это семейное заболевание, представляющее собой сочетание медленно прогрессирующей хореи и аномалий эритроцитов.
Патогенез и патоморфология. Заболевание наследуется чаще по ауто-сомно-рецессивному типу, возможны и другие типы наследования. На аутопсии обнаруживают атрофию и глиоз хвостатого ядра, скорлупы, черной субстанции. Кора большого мозга и спинной мозг не изменены. Эритроциты деформированы, теряют характерную для них эллипсовидную форму, в (греч. - рог). В эритроцитах значительно нарушено соотношение жирных кислот: в несколько раз повышено содержание пальмитиновой кислоты и снижено содержание стеариновой кислоты.
Клиника. Заболевание дебютирует у взрослых на 3-4-м десятилетии жизни с генерализованного хореического гиперкинеза, который чаще начинается как орофациальная дискинезия, постепенно распространяющаяся на другие группы мышц. Возможны двигательные и вокальные тики, развитие паркинсонизма, ограничение вертикального взора, дизартрия и дисфагия. Снижение или отсутствие сухожильных рефлексов, а также признаки нейрогенной атрофии мышц являются следствием аксональной невропатии. В общем анализе крови - акантоцитоз выявляется в 15 % эритроцитов и более.
· синдрома Леша - Нихена
Этиология и патогенез. Синдром Леша-Нихена - редкое Х-сцепленное наследственное заболевание, характеризующееся двусторонним хореатетозом, умственной отсталостью, гиперурикемией. У больных отмечается отсутствие фермента гипоксантингуанинфосфорибозной трансферазы в эритроцитах, фибробластах, базальных ганглиях. Причина поражения ЦНС неизвестна. Характерных морфологических изменений в мозге не обнаружено.
Клиника. Болеют только мальчики. Первые признаки заболевания обнаруживаются сразу после рождения или в течение первых 8 мес жизни. Они заключаются в беспокойном поведении ребенка, повышении мышечного тонуса, повторной рвоте, полиурии, полидипсии и появлении оранжевых кристаллов в моче. В возрасте 6-8 мес появляются непроизвольные атетоидные гиперкинезы. Становится заметным отставание в интеллектуальном развитии. К 2-3 годам или несколько позже проявляется стремление кусать собственные губы и пальцы, но этот симптом не обязателен. Отмечается отставание в росте, развивается торсионный спазм, резко повышается мышечный тонус, имеется тенденция к перекрещиванию выпрямленных ног. Дети обычно становятся легковозбудимыми, агрессивными. С течением времени затрудняется ходьба. Сухожильные рефлексы повышаются. Появляются патологические рефлексы.
При лабораторном исследовании обнаруживается повышение уровня мочевой кислоты в моче. Заболевание часто сопровождается образованием песка и камней в мочевых путях.
· дентаторубропаллидолюисовой атрофии.
Ригидная форма заболевания, обычно наблюдающаяся в детском возрасте, требует проведения дифференциального диагноза с
· паркинсонизмом,
Паркинсонизм - хроническое заболевание, обусловленное нарушением метаболизма катехоламинов в подкорковых ганглиях и проявляющееся акинезией, тремором и ригидностью мышц.
Клиническая картина включает триаду симптомов: акинезия, ригидность и тремор мышц. Этому сопутствуют нарушение походки, вегетативные расстройства, боль. Идиопатическая форма болезни возникает обычно после 50 лет и начинается либо с дрожания руки, либо с парциальной или общей скованности. Постепенно тремор и акинезия генерализуются, появляется ригидность мускулатуры с постепенным повышением тонуса в конечности при повторных пассивных движениях и толчкоообразной гипертонией (феномен зубчатого колеса). Изменяется поза и походка: больной все больше сутулится, ходит мелкими шагами, исчезают содружественные движения рук при ходьбе (ахейрокинез). Оскудевает мимика больных; урежается мигание, лицо становится маскообразным. Характерны парадоксальные кинезии: больной, не способный самостоятельно ходить, легко взбегает по лестнице, может танцевать, кататься на лыжах. У некоторых больных наблюдается пропульсия: медленное передвижение внезапно сменяется быстрым бегом, который больной не в силах преодолеть, пока не упадет или не встретит препятствие. Отмечается сальность кожи лица, гиперсаливация. Нередко нарушается мочеиспускание. В определенной степени оскудевает и душевная жизнь больных, постепенно развивается деменция. Сила мышц нормальная, рефлекторная и сенсорная сфера не страдает. Болезнь, как правило, прогрессирует, но темп нарастания двигательных расстройств весьма различен. В тяжелых случаях или в поздней стадии заболевания больной почти полностью обездвижен и не может встать с кровати даже с посторонней помощью.
· Мышечной дистонией,
Дистония мышечная - синдром двигательных экстрапирамидных нарушений в виде развития патологических поз туловища и конечностей, которые возникают в результате медленных длительных сокращений мышц и приводят к деформации конечностей, туловища, шеи, лица.
Симптоматика. Первичная мышечная дистония часто развивается в детском возрасте с дистонии стопы, ноги или руки. Вначале дистония проявляется преимущественно при движениях, ходьбе или беге, часто в середине или в конце дня. Чем более ранний дебют болезни, тем вероятнее ее тяжелое течение и генерализация, и напротив, при развитии дистонии в зрелом возрасте она проявляется фокальными или сегментарными нарушениями и очень редко генерализуется. Больные обычно отмечают, что определенные позы или корригирующие жесты (например, прикосновение пальца к щеке) могут уменьшить степень двигательных нарушений (кривошеи). Проявления дистонии часто увеличиваются при эмоциональном напряжении и полностью проходят во время сна или общего наркоза.
Клиническое обследование выявляет изменение мышечного тонуса, которое может меняться от гипертонии до гипотонии. При генерализованных формах {торсионная дистония) в результате неравномерного напряжения различных мышечных групп туловище сгибается в сторону, вперед или кзади, закручивается вдоль продольной оси, голова отклоняется вперед или набок, конечности неестественно сгибаются или разгибаются; все тело принимает вычурное, необычное положение. Несмотря на грубые нарушения позы, больные могут передвигаться самостоятельно, однако постепенно они утрачивают способность ходьбы и становятся прикованными к постели; большинство из них редко доживают до 50 лет из-за присоединяющихся интеркур-рентных заболеваний. При фокальных и сегментарных формах, возникших в зрелом возрасте, хотя заболевание и может инвалидизировать больного, оно существенно не снижает продолжительности жизни. Спастическая кривошея -- наиболее частый вариант сегментарной формы дистонии; почти в половине случаев у больных наблюдается и тремор головы. Блефароспазм проявляется зажмуриванием глаз вследствие сокращения круговой мышцы глаза и может сочетаться с дистонией других мимических мышц, жевательных мышц, а также мышц языка, гортани, шеи. Оромандибулярная дистония характеризуется непроизвольным спазмом мышц рта, нижней челюсти, языка, что приводит к сжиманию рта, тризму, скрежетанию зубами.
· гепатоцеребральной дистрофией,
Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация)--наследственное заболевание, возникающее обычно в возрасте от 10 до 35 лет и характеризующееся нарушением синтеза белков и обмена меди, прогрессирующим поражением подкорковых ганглиев и печени.
Симптомы, течение. Первые проявления болезни-- хореиформные подергивания лица и рук; в других случаях на первый план выдвигается паркинсоноподобная ригидность, осложненная атетозом и крупным тремором. При попытке развести руки в стороны возникает крупный гиперкинез, напоминающий взмахи крыльев птицы. Позже развиваются контрактуры, расстраивается глотание и артикуляция. Лицо маскообразное, нередко отмечается застывшая улыбка, насильственный смех и плач. Во всех случаях имеет место деменция. В поздних стадиях возникают тяжелые трофические расстройства, сочетающиеся с признаками печеночной недостаточности. Пирамидные симптомы редки, расстройств чувствительности обычно нет. Ядро клинической картины на всем протяжении болезни составляют сложные подкорковые нарушения. В крови снижено содержание церулоплазмина и меди, повышено содержание не связанной с церупоплазмином меди и аминокислот в моче.
· болезнью Галлервордена - Шпатца.
Галлервордена-шпатца болезнь характеризуется прогрессирующей экстрапирамидной ригидностью, акинезией и дементостью. Заболевание наследственное, передается по аутосомно-рецессивному типу. Обменные нарушения, лежащие в основе заболевания, в настоящее время не известны. Придается значение патологии обмена железа и катехоламинов. Х арактерным признаком болезни является скопление в бледном шаре и zongreticularis черной субстанции большого количества зеленовато-коричневого пигмента, содержащего железо. Кроме того, отмечаются диффузные изменения нервных клеток, преимущественно выраженное в коре, появление глиозных клеток с большим ядром, напоминающих глию Альцгеймера, наличие пигментированных глиозных клеток. В подкорковых образованиях отмечается разрастание глии и демиелинизация.
Клиническая картина. Основное проявление болезни - прогрессирующая экстрапирамидная ригидность. Наряду с этим могут наблюдаться гиперкинезы атетоидного или торсионно-спастического характера, патологические позы конечностей, приводящие к деформации суставов, дрожание паркинсоновского типа, дизартрия. В некоторых случаях отмечались четкая зависимость мышечного тонуса от проприоцептивных раздражений и изменение его в течение дня.
У большинства заболевших имело место прогрессирующее слабоумие, часто с эмоциональными нарушениями. Однако в ряде семей речь и психика больных были нормальными. В отдельных семьях отмечено сочетание экстрапирамидного симптомокомплекса с нерезко выраженными патологическими пирамидными симптомами, атрофией зрительных нервов, повышенной пигментацией кожных покровов.
В большинстве случаев болезнь начинается в первом десятилетии жизни, но встречаются семьи с более поздним началом - во втором и даже четвертом десятилетии. Течение болезни длительное, с медленным прогрессированием симптомов. Необходимо дифференцировать от ранней формы гепато-церебральной дистрофии, при которой также отмечается экстрапирамидная ригидность с неритмичными атетоидными или торсионно-спастическими гиперкинезами. От последней болезнь Галлервордена-Шпатца отличается медленным доброкачественным течением, сохранностью речи, отсутствием печеночной патологии, нарушений медного обмена, роговичного кольца Кайзера - Флейшера.[ К. Иссельбахер, Е. Браунвальд, Дж. Вилсон, Дж. Мартин и др., 2006]
7.2 Трудовая и судебно-психиатрическая экспертиза
Больные хореей Гентингтона в большинстве случаев нетрудоспособны. Степень нетрудоспособности определяется стадией болезни и выраженностью неврологических и психических нарушений. При развернутой клинической картине заболевания обычно определяется инвалидность I группы.
Больные гентингтоновской хореей нередко совершают правонарушения, что обусловлено выраженными психопатическими изменениями. При развернутом заболевании или достаточных указаниях на его начало больные невменяемы и недееспособны. Экспертные трудности возникают при обследовании психопатических личностей, происходящих из семей с наследственной отягощенностью хореей Гентингтона, не без признаков манифестного заболевания ("хореопаты"). В таких случаях решение судебно-психиатрических вопросов должно быть индивидуальным и зависит от выраженности психопатических аномалий.
8. Лечение
Лечение хореи Гентингтона проводится главным образом с помощью
· различных нейролептических средств, блокирующих допаминергические рецепторы (производные фенотиазина и бутирофенонов) или уменьшающие содержание допамина в тканях (резерпин).
Нейролептики оказывают многогранное действие на организм. Одна из их основных фармакологических особенностей - своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Их основной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями. Выраженным снотворным действием нейролептики в обычных дозах не обладают, но могут вызывать дремотное состояние и способствовать наступлению сна. Они усиливают действие снотворных и других успокаивающих (седативных) средств, потенцируют также действие наркотиков, аналгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов (фенамина и др.). Ряд нейролептиков (группы фенотиазина, бутирофенона и др.) обладает противорвотной активностью; этот эффект связан с избирательным угнетением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Для ряда нейролептиков характерна способность оказывать каталептогенное действие. Различают нейролептики, антипсихотическое действие которых сопровождается седативным (алифатические производные фенотиазина, резерпин и др.) или активирующим (энергезирующим) эффектом (пиперазиновые производные фенотиазина, некоторые бутирофеноны). Некоторым нейролептикам присущи элементы антидепрессивного действия. Эти и другие фармакологические свойства у разных нейролептических препаратов выражены в различной степени. Сочетание этих и других свойств с основным антипсихотическим эффектом определяет профиль их действия и показания к применению в психиатрии и других областях медицины. В физиологических механизмах центрального действия нейролептиков существенное значение имеет их влияние на ретикулярную формацию мозга; оказывая угнетающее влияние на этот отдел мозга, нейролептики устраняют его активирующее влияние на кору больших полушарий. Действие нейролептиков не ограничивается, однако, влиянием на ретикулярную формацию. Их разнообразные эффекты связаны также с воздействием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы. Из нейрохимических механизмов действия нейролептиков наиболее изучено их влияние на медиаторные процессы в мозге. В настоящее время накоплено много данных о влиянии нейролептиков (и других психотропных препаратов) на адренергические, дофаминергические, серотонинергические, ГАМКергические, холинергические и другие нейромедиаторные процессы, включая влияние на нейропептидные системы мозга. Разные группы нейролептиков и отдельные препараты, так же как психотропные препараты других групп, различаются по своему влиянию на образование, накопление, высвобождение метаболизм различных нейромедиаторов и их взаимодействие с рецепторами в разных структурах мозга, что существенно влияет на их фармакологические свойства и терапевтическую эффективность. В последнее время особенно много внимания уделяется взаимодействию нейролептиков с дофаминовыми структурами мозга. По современным данным, дофамин, являющийся предшественником в процессе биосинтеза норадреналина, имеет самостоятельное значение как химический медиатор нервных импульсов в определенных структурах мозга и играет важную роль в процессах нервной деятельности. Установлено, что нарушение медиаторной функции дофамина является одним из патогенетических механизмов развития паркинсонизма и других экстрапирамидных нарушений. Изменения образования и функции дофамина наблюдаются также при различных психопатологических состояниях. Есть основание считать, что влияние на дофаминергические процессы играет важную роль в механизме действия нейролептиков, хотя одновременно они действуют и на другие медиаторные системы. Показано, что нейролептики разных групп (фенотиазины, бутирофеноны и др.) блокируют дофаминовые рецепторы разных структур мозга. Полагают, что это действие обусловливает антипсихотическую активность, а угнетение центральных норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) обусловливает преимущественно седативное действие, а также наблюдаемые в клинике гипотензивные эффекты. «Мишенью» для нейролептиков являются в основном Д ,-рецепторы (см. Дофамин). С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антипсихотическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект «- <нейролептический синдром» (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину.
Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее влияют аминазин, левомепромазин, тиоридазин, на дофаминергические - фторфеназин, галоперидол, сульпирид. Побочные экстрапирамидные эффекты полностью не коррелируют с антипсихотической активностью разных нейролептиков, что свидетельствует о неодинаковой чувствительности различных дофаминергических структур мозга к разным химическим соединениям; это создает перспективы для получения нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием без выраженных побочных экстрапирамидных эффектов. Отмечено также, что меньшее побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью. Действительно, соединения, обладающие холинолитическими свойствами, оказывают антипаркинсонический эффект. Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат азалептин (син.: клозапин, лепонекс) - производное пиперазино-дибензодиазепина. Следует отметить, что нейролептики, вызывающие более выраженные экстрапирамидные явления, обладают в условиях эксперимента наиболее сильной каталептогенной активностью, что может найти объяснение в блокировании дофаминовых рецепторов и позволяет предвидеть возможность экстрапирамидных расстройств на основании проведенного экспериментального исследования.
Влиянием на центральные дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептикамн, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона. Фармакокинетически большинство нейролептиков характеризуется хорошим всасыванием при разных путях введения (внутрь, внутримышечно). Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах (печень, легкие).
Метаболизируются в печени и выделяются в значительных количествах с мочой, частично - с калом. Большинство «обычных» нейролептиков имеют относительно небольшой период полусуществования в организме и оказывают после разового введения непродолжительный эффект. Созданы специальные препараты пролонгированного действия (см. Фторфеназин-деканоат, Флушпирилен, Пимозид и др.), оказывающие при парентеральном введении или приеме внутрь длительный эффект.
Резерпин (0,75--1,5 мг/сут), этаперазин (до 60 мг/сут), трифтазин (до 30--50 мг/сут) и другие препараты сходного действия заметно уменьшают гиперкинезы. В части случаев сглаживаются также аффективная напряженность и психопатические нарушения поведения. При психотических расстройствах показано применение аминазина. Однако терапевтический эффект бывает обычно временным; в дальнейшем, даже при длительном поддерживающем лечении, существенного улучшения не наступает.
· Применяют также препараты, нарушающие образование допамина (метилдофа).
· Предпринимаются попытки хирургического лечения. После стереотаксических операций гиперкинезы нередко уменьшаются или прекращаются, но в связи с обычно тяжелыми и прогрессирующими психическими изменениями этот метод вряд ли может найти широкое применение.
Возможности трудовой терапии ограничены в связи с неврологическими расстройствами.
Больные могут лечиться не только в психиатрических, но и в неврологических стационарах (при маловыраженных психических расстройствах). В профилактике заболевания определенное место занимает медико-генетическое консультирование.
Список используемой литературы
1. Аносов Н.Н., Неврология для специалистов. - Л.: Медицина, 1990 - 117с.
2. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и геннотерапию наследственных заболеваний. С.-Пб, 1997.
4. Гусев Е.И., Гречко В.Е. и Бурд Г.С. Нервные болезни, М., 1988.
5. Журнал неврологии и психиатрии №3», 1998 - 19-22 с.
6. Захаров В.В. Неврологич. журн. 1997; 5: 42-9.
7. К. Иссельбахер, Е. Браунвальд, Дж. Вилсон, Дж. Мартин и др. Справочник Харрисона по внутренним болезням, 2006.
8. Петелин Г.С. Экстрапирамидные гиперкинезы, с. 139, М., 1970.
9. Петровский Б. В., Большая медицинская энциклопедия, Медицина, Т.1, 17 - 18 с., 1994.
10. Петровский Б. В., Большая медицинская энциклопедия, Медицина, Т.12, 117 с., 1994.
11. Пузин М.Н., Нервные болезни. - М.: Медицина, 2002 - 416с.
12. Самуилов В.Д., А.В. Алескин, Е.М., Лагунова. Программированная клеточная гибель. Обзор. Биохимия, 2000, т. 65, вып. 8, с. 1029-1046.
13. Херрингтон С., Макги Дж., Молекулярная клиническая диагностика. Методы, 1999, 127 с.
14. Штернберг Э. Я. Клиника деменции пресенильного возраста. Л., «Медицина», 1967.
15. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. - М.: Медицина, 2001. - 127с.
16. Bai D., G. Zhu, P. Pennefather, et al., "Distinct functional and pharmacological properties of tonic and quantal inhibitory postsynaptic currents mediated by gamma-aminobutyric acid(A) receptors in hippocampal neurons," Mol. Pharmacol., 59, No. 4, 814-824 (2001).
17. Bellocchio E. E., R. J. Reimer, R. T. Fremeau, Jr., et al., "Uptake of glutamate into synaptic vesicles by an inorganic phosphate transporter," Science, 289, No. 5481, 957-960 (2000).
18. Ben-Ari Y., V. Tseeb, D. Raggozzino, et al., "Gamma-aminobutyric acid (GABA): a fast excitatory transmitter which may regulate the development of hippocampal neurones in early postnatal life," Prog. Brain Res., 102, 261-273 (1994).
19. Bernard C., R. Cossart, J. C. Hirsch, et al., "What is GABA-ergic inhibition? How is it modified in epilepsy?" Epilepsia, 41, No. 6,S90-S95 (2000).
20. Bianchi M. T., K. F. Haas, and R. L. Macdonald, "Structural determinants of fast desensitization and desensitization-deactivation coupling in GABA - receptors," J. Neurosci, 21, No. 4, 1127-1136 (2001).
21. Birnir B., A. B. Everitt, M. S. Lim, et al., "Spontaneously opening GABA(A) channels in CA1 pyramidal neurones of rat hippocampus,"J. Membrane Biol., 174, No. 1, 21-29 (2000).
22. Birnir B., M. Eghbali, A. B. Everitt, et al., "Bicuculline, pentobarbital and diazepam modulate spontaneous GABA(A) channels in rat hippocampal neurons," Br J. Pharmacol., 131, No. 4, 695-704 (2000).
23. Bormann J., "The "ABC" of GABA receptors," Trends Pharmacol. Sci., 21, No. 1, 16-19 (2000).
24. Brickley S. G., S. G. Cull-Candy, and M. Farrant, "Development of a tonic form of synaptic inhibition in rat cerebellar granule cells resulting from persistent activation of GABAA receptors," J.Physiol., 497, No. 3, 753-759 (1996).
25. Brickley S. G., V. Revilla, S. G. Cull-Candy, et al., "Adaptive regulation of neuronal excitability by a voltage-independent potassium epilepsy," Nat. Neurosci., 4, No. 1, 52-62 (2001).
26. Brooks-Kayal R., M. D. Shumate, H. Jin, et al., "Selective changes in single cell GABA(A) receptor subunit expression and function in temporal lobe epilepsy," Nat. Med., 4, No. 10, 1166-1172 (1998).
27. Cammack J. N., S. V. Rakhilin, and E. A. Schwartz, «A GABA transporter operates asymmetrically and with variable stoichiometry» Neuron, 13, No. 4, 949-960 (1994).
28. Cattaert D. and A. El Manira, "Shunting versus inactivation: analysis of presynaptic inhibitory mechanisms in primary afferents of the interneurons," Neuron, 29, No. 2, 497-508 (2001).
29. Cauli B., J. T. Porter, K. Tsuzuki, et al., "Classification of fusiform neocortical interneurons based on unsupervised clustering," Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 97, No. 11, 6144-6149 (2000).
30. Chaudhry F. A., R. J. Reimer, E. E. Bellocchio, et al., "The vesicular GABA transporter, VGAT, localizes to synaptic vesicles in sets of glycinergic as well as GABA-ergic neurons," J. Neurosci., 18, No. 23, 9733-9750 (1998).
31. Cossart R., C. Dinocourt, J. C. Hirsch, et al., "Dendritic but not somatic GABA-ergic inhibition is decreased in experimental conductance," Nature, 409, No. 6816, 88-92 (2001).
32. Cossart R., R. Tyzio, C. Dinocourt, et al., "Presynaptic kainite receptors that enhance the release of GABA on CA1 hippocampal cells," Vis. Neurosci., 18, No. 2, 279-288 (2001).
33. Costa E., "From GABAA receptor diversity emerges a unified vision of GABA-ergic inhibition," Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 38, 321-350 (1998).
34. Culver K.W, Gene Therapy A Handbook for Physicians. N.-Y., Mary Ann Liebert Inc. Pub., 1994.
35. Davis H.L., Whalen R.G., Demeneix B.A. (1993) Hum. Gene Ther., 4, 151 - 159.
36. Duprat F., F. Lesage, M. Fink, et al., "TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH”EMBO J., 16, No. 17, 5464-5471 (1997).
37. Essrich C., M. Lorez, J. A. Benson, et al., "Postsynaptic clustering of major GABAa receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin," Nat. Neurosci., 1, No. 7, 563-571 (1998).
38. Fisher R. S. and B. E. Alger, "Electrophysiological mechanisms of kainic acid-induced epileptiform activity in the rat hippocampal crayfish," J. Neurosci., 19, No. 14, 6079-6089 (1999).
39. Freund T. F. and A. I. Gulyas, "Inhibitory control of GABA-ergic interneurons in the hippocampus," Can. J. Physiol. Pharmacol.,75, No. 5, 479-487 (1997).
40. Freund T. F. and G. Buzsaki, "Interneurons of the hippocampus,"Hippocampus, 6, No. 4, 347-470 (1996).
41. Fykse E. M. and F. Fonnum, "Amino acid neurotransmission: dynamics of vesicular uptake, Neurochem. Res., 21, No. 9, 1053-1060 (1996).
42. Ganguly K., A. F. Schinder, S. T. Wong, et al., "GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABA-ergic responses from excitation to inhibition," Cell, 105, No. 4, 521-532 (2001).
43. Gaspary H. L., W. Wang, and G. B. Richerson, "Carrier-mediated GABA release activates GABA receptors on hippocampal neurons,"J. Neurophysiol., 80, No. 1, 270-281 (1998).
44. Granata A. R., "Effects of gamma-aminobutyric acid on putative sympatho-excitatory neurons in the rat rostral ventrolateral medulla in vitro. Intracellular study," Neurosci. Lett., 300, No. 1, 49-53(2001).
45. Hausser M. and B. A. Clark, "Tonic synaptic inhibition modulates neuronal output pattern and spatiotemporal synaptic integration,"Neuron, 19, No. 3, 665-678 (1997).
46. Hauswirth W.W., Mclnnes R.R. (1998) Mol. Vis., 21, 4- 11.
47. http://med-lib.ru/spravoch/neurol_spr/n0091.php.
48. http://www.medkurs.ru/psychiatry/aperiodicities_maturity/disease_senile/17201.html.
49. http://www.neuromedic.ru/malaya-xoreya-chorea-minor/.
50. Hubner C. A., V. Stein, I. Hermans-Borgmeyer, et al., "Disruption of KCC2 reveals an essential role of K-Cl cotransport already in early synaptic inhibition," Neuron, 30, No. 2, 515-524 (2001).
51. Jackson M. F., B. Esplin, and R. Capek, "Activity-dependent enhancement of hyperpolarizing and depolarizing gamma-aminobutyric acid (GABA) synaptic responses following inhibition of GABA uptake by tiagabine," Epilepsy Res., 37, No. 1, 25-36 (1999).
52. Jackson M. F., B. Esplin, and R. Capek, "Inhibitory nature of tiagabine-augmented GABAA receptor-mediated depolarizing responses in hippocampal pyramidal cells," J. Neurophysiol., 81, No. 3, 1192-1198 (1999).
53. Johnson MTV, Ebner TJ. Brain Res Rev 2000; 33: 155-68.
54. Kavanaugh M. P., J. L. Arriza, R. A. North, et al., "Electrogenic uptake of gamma-aminobutyric acid by a cloned transporter expressed in Xenopus oocytes," J. Biol. Chem., 267, No. 31, 22007-22009 (1992).
55. Kleist К., Большой медицинский словарь, Медицина, 1998, 124 с.
56. Lalwani A.K, Walsh B.J., Reilly P.G., et al. (1996) Gene Ther., 3, 588-592.
57. Lerma J., A. S. Herranz, O. Herreras, et al., "In vivo determination of extracellular concentration of amino acids in the rat hippocampus. A method based on brain dialysis and computerized analysis," Brain Res., 384, No. 1, 145-155 (1986).
58. Lewin "Gene", Oxford University Press, 2000.
59. Lien Y.H.,LaiL.W. (1997) Kidney Int.,61. (Suppl.), S85-88.
60. Lin J. S., A. Qteish, M. C. Payne, and V. Heine Cambridge CB3 OHE, United Kingdom, August 1992.
61. Liu Q. Y., A. E. Schaffner, Y. H. Chang, et al., “Persistent activation of GABA(A) receptor/Cl- channels by astrocyte-derived GABA in cultured embryonic rat hippocampal neurons," J. Neurophysiol.,84, No. 3, 1392-1403 (2000).
62. Liu Q. Y., J. Vautrin, K. M. Tang, et al., "Exogenous GABA persistently opens Cl- channels in cultured embryonic rat thalamic in retinal bipolar cells," J. Neurosci., 20, No. 7, 2673-2682 (2000).
63. Lorenzo Hans K; Susin Santos A., Therapeutic potential of AIF-mediated caspase-independent programmed cell death., 2007.
64. Macdonald R. L. and R. W. Olsen, "GABAA receptor channels," Annu. Rev. Neurosci., 17, 569-602 (1994).
65. Mehta K. and M. K. Ticku, "An update on GABAA receptors," Brain Res.-Brain Res. Rev, 29, Nos. 2/3, 196-217 (1999).
66. Miles R., K. Toth, A. I. Gulyas, et al., "Differences between somatic and dendritic inhibition in the hippocampus," Neuron, 16, No. 4,815-823 (1996).
67. Nasir J., Goldberg Y.P., Hayden M.R. Huntington disease: new insights into the relationship between CAG expansion and disease. - Hum.Mol.Genet., 1996, v. 5 (review), p. 1431-1435.
68. Neelands T. R., J. L. Fisher, M. Bianchi, et al., "Spontaneous and gamma-aminobutyric acid (GABA)-activated GABA(A) receptor channels formed by epsilon subunit-containing isoforms," Mol.Pharmacol., 55, No. 1, 168-178 (1999).
69. Nusser Z., W. Sieghart, and P. Somogyi, "Segregation of different GABAA receptors to synaptic and extrasynaptic membranes of slice," J. Neurosci., 4, No. 5, 1312-1323 (1984).
70. Nusser Z., W. Sieghart, D. Benke, et al., "Differential synaptic localization of two major gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha subunits on hippocampal pyramidal cells," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, No. 21, 11939-11944 (1996).
71. Otis T. S., K. J. Staley, and I. Mody, "Perpetual inhibitory activity in mammalian brain slices generated by spontaneous GABA release,"Brain Res., 545, Nos. 1/2, 142-150 (1991).
72. Overstreet L. S. and G. L. Westbrook, "Paradoxical reduction of synaptic inhibition by vigabatrin” J. Neurophysiol., 86, No. 2, 596-603 (2001).
73. Palu G., Bonaguro R., Marcello A. (1999) J. Biotechnol., 68, 1-13.
74. Pan Z. H., "Voltage-activated Ca2+ channels and ionotropic GABA receptors localized at axon terminals of mammalian retinal bipolarcerebellar granule cells," J. Neurosci., 18, No. 5, 1693-1703 (1998).
75. Poncer J. C., R. A. McKinney, B. H. Gahwiler, et al., "Either N- or P-type calcium channels mediate GABA release at distinct hippocampal inhibitory synapses," Neuron, 18, No. 3, 463-472 (1997).
76. Rivera C., J. Voipio, J. A. Payne, et al., "The K+/Cl- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation," Nature, 397, No. 6716, 251-255 (1999).
77. Rodriguez-Moreno, O. Herreras, and J. Lerma, "Kainate receptors presynaptically downregulate GABA-ergic inhibition in the rat hippocampus," Neuron, 19, No. 4, 893-901 (1997).
78. Rossi D. J. and M. Hamann, "Spillover-mediated transmission at inhibitory synapses promoted by high affinity alpha6 subunit GABA(A) receptors and glomerular geometry," Neuron, 20, No. 4, 783-795 (1998).
79. Salin P. A. and D. A. Prince, "Spontaneous GABAa receptormediated inhibitory currents in adult rat somatosensory cortex," J.Neurophysiol., 75, No. 4, 1573-1588 (1996).
80. Scanziani M., B. H. Gahwiler, and S. Charpak, "Target cell-specific modulation of transmitter release at terminals from a single axon,"Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, No. 20, 12004-12009 (1998).
81. Schousboe, "Pharmacological and functional characterization of astrocytic GABA transport: a short review," Neurochem. Res., 25, Nos. 9/10, 1241-1244 (2000).
82. Shields C. R., M. N. Tran, R. O. Wong, et al., "Distinct ionotropic GABA receptors mediate presynaptic and postsynaptic inhibition neurons," J. Membrane Biol., 145, No. 3, 279-284 (1995).
83. Smirnov S., P. Paalasmaa, M. Uusisaari, et al., "Pharmacological isolation of the synaptic and nonsynaptic components of the GABA-mediated biphasic response in rat CA1 hippocampal pyramidal cells," J. Neurosci., 19, No. 21, 9252-9260 (1999).
84. Soghomonian J. J. and D. L. Martin, «Two isoforms of glutamate decarboxylase: why ?» Trends Pharmacol. Sci, 19, No. 12, 500-505 (1998).
85. Soltesz, D. K. Smetters, and I. Mody, “Tonic inhibition originates from synapses close to the soma," Neuron, 14, No. 6, 1273-1283 (1995).
86. Sperk G., C. Schwarzer, K. Tsunashima, et al., "GABA(A) receptor subunits in the rat hippocampus. 1: immunocytochemical distribution of 13 subunits," Neuroscience, 80, No. 4, 987-1000 (1997).
87. Takamori S., J. S. Rhee, C. Rosenmund, et al., "Identification of a vesicular glutamate transporter that defines a glutamatergic phenotype in neurons," Nature, 407, No. 6801, 189-194 (2000).
88. Timmann D, Horak FB. Brain 1997; 120: 327-37.
89. Wall M. J. and M. M. Usowicz, "Development of action potential-dependent and independent spontaneous GABAa receptor-mediated currents in granule cells of postnatal rat cerebellum," Eur. J. Neurosci.,9, No. 3, 533-548 (1997).
90. Weatherall G.J., Brit.Med. Bull. 1995, 51, 1-11 с.
91. Weinberg K.I., Kohn D.B. (1998) Semin. Hematol.. 35, 354-366.
| ! |
Как писать рефераты Практические рекомендации по написанию студенческих рефератов. |
| ! | План реферата Краткий список разделов, отражающий структура и порядок работы над будующим рефератом. |
| ! | Введение реферата Вводная часть работы, в которой отражается цель и обозначается список задач. |
| ! | Заключение реферата В заключении подводятся итоги, описывается была ли достигнута поставленная цель, каковы результаты. |
| ! | Оформление рефератов Методические рекомендации по грамотному оформлению работы по ГОСТ. |
| → | Виды рефератов Какими бывают рефераты по своему назначению и структуре. |
| Реферат | Малороссия (историография) |
| Реферат | уход за волосами 2 |
| Реферат | Основы защиты атмосферы и гидросферы |
| Реферат | Анализ материальных ресурсов ОАО "Фабрика" |
| Реферат | Фирмы в рыночной экономике контракт купли-продажи |
| Реферат | Функции государственного управления |
| Реферат | Совет Федерации |
| Реферат | Анастас Корсунянин |
| Реферат | Канада в АТР: торговля и безопасность в 2001-2002 гг |
| Реферат | Монтажная микросварка |
| Реферат | Маршалы Победы: Георгий Жуков |
| Реферат | 1. Принцип удобства означает |
| Реферат | Крещение Древней Руси и его значение |
| Реферат | Основные социально-демографические проблемы населения старших возрастов в России |
| Реферат | Технология обработки вала |