Содержание макрофагов в нестабильной атеросклеротической бляшке

Реферат на тему:

«Содержание макрофагов в нестабильной атеросклеротической бляшке»

Содержание макрофагов в нестабильной атеросклеротической бляшке, уровень их активности и экспрессии ММР§ и ТФ определяются системными процессами, прежде всего выраженностью нарушений обмена ЛП. Поэтому снижение уровня ХС в сыворотке у кроликов с наследственной ГХЕ с 809 до 481 мг/дл через 32 нед применения церивастатина сочетается с уменьшением накопления макрофагов в атеромах аорты и экспрессии ими ММР-1, ММР-3, ММР-9 и ТФ [6].

Большинство исследователей разделяет точку зрения, что активация системного воспаления у больных с ОКС является первичной и лежит в основе его развития, а не отражает реакцию на повреждение миокарда, хотя сам по себе некроз миокарда является мощным провоспалительньш стимулом. Так, уже через 15 мин ишемии, сопровождаемой реперфузией, возникает каскад воспалительных реакций, включающий продукцию свободных радикалов, цитокинов, прежде всего ИЛ-1{3 и ИЛ-6 - главных детерминант высвобождения белков острой фазы, активации системы комплемента, экспрессии молекул адгезии, адгезии нейтрофилов к эндотелию и кардиомиоцитам с последующим их повреждением. Однако у больных с предшествовавшей нестабильной стенокардией острая фаза воспалительного ответа значительно больше выражена как до развития острого ИМ, так и на высоте не критических явлений. У них закономерно отмечают значительно пошенный уровень СРП и 5АА, тогда как подобные изменения наблюдают только у 45 % больных с острым началом ИМ. Это различие не зависит от размеров некроза или наличия признаков ре-перфузии. Кроме того, высокую активность моноцитов при поступлении наблюдали только у больных с нестабильной стенокардией, а между выраженностью острой фазы и размером ИМ корреляции не отмечали.

Гепатоциты секретируют СРП через 6 ч после специфической стимуляции. Поэтому наличие высокого уровня СРП в срок до 6 ч после появления симптомов ОКС не может быть связано с некрозом миокарда и отражает уровень локального воспаления в бляшке до ее разрушения. Это подтверждалось и отсутствием у исследованных больных повышенного уровня в плазме МВ-фракции КФК или тропонина Т. Ранее при посмертном исследовании лиц, умерших от ИМ, было показано, что уровень СРП у них коррелировал с количеством склонных к разрушению тонкостенных бляшек. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень СРП в первые 6 ч развития ОКС является отражением воспалительной активности в разрушенной бляшке [236].

В то же время, высокий уровень белков острой фазы у пациентов с нестабильной стенокардией не коррелирует изолированно ни с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов, ни с выраженностью некроза миокарда. Более четкую зависимость отмечали между активностью системного воспаления и характером динамики процесса после ОКС, и выраженность острой фазы прямо коррелировала как с кратко-, так и долговременным прогнозом. У 45 % пациентов с нестабильной стенокардией, у которых уровень СРП оставался повышенным на протяжении 3 мес после выписки, риск повторных дестабилизации в течение 1 года был достоверно более высоким.

Иммунный характер воспалительного ответа у лиц с нестабильной стенокардией проявляется достаточно часто параллельно возрастанием содержания в крови маркеров воспаления (СРП-I, ИЛ-6, ИЛ-8), увеличением количества лимфоцитов, имеющих рецепторы ИЛ-2. В этих ситуациях роль основного фактора может принадлежать окисленным ЛПНП, так первые содержание в крови при остром ИМ достоверно более чем в контроле. Достигает 0,04 % всех циркулирующих ЛПНП. В другом исследовании этот показатель достигал 5 % [114], тогда как общее содержание ХС и спектр ЛП практически не отличались в группах исследованных пациентов. При этом повышение уровня окисленных ЛП в крови определяло как выраженность системной воспалительной реакции, так и риск клинической дестабилизации, что подтверждалось увеличенным более чем в 2 раза содержанием специфических антител к окисленным ЛПНП у пациентов с повышенным уровнем СРП.

Помимо этого, результаты исследований биоптатов пораженных артерий свидетельствуют о наличии отчетливой положительной корреляции между риском развития ОКС, его тяжестью, содержанием в крови окисленных ЛПНП и интенсивностью накопления в атеросклеротической бляшке макрофагов, фагоцитировавших окисленные ЛПНП [66].

Одной из непосредственных причин дестабилизации атеросклеротической бляшки может являться действие окисленных ЛПНП на лектиноподобные рецепторы ЬОХ-1, экспрессируемые ГМК, с развитием их апоптоза. Этот эффект наиболее характерен для краев бляшки, наиболее склонных к разрушению; он полностью воспроизводится в условиях культуры, где окисленные ЛПНП в концентрации более 60 мкг/мл вызывали гибель ГМК посредством апоптоза [136].

Сравнительное исследование, включавшее 38 больных со стабильной, 38 со нестабильной стенокардией и 20 лиц контрольной группы, позволило установить связь дестабилизации клинического течения ИБС с активацией иммунного воспаления, которое проявлялось значительным возрастанием активности моноцитов, Т-лимфоцитов, возрастанием содержания в сыворотке хемокинов - ИЛ-8, МСР-1, М1Р-1а. Эти изменения сочетались с развитием оксидантного стресса, о чем свидетельствовало снижение уровня антиоксидантов (витамина Е и 3-каротенов), увеличение содержания в плазме продуктов свободнорадикальной пероксидации липидов, прежде всего 8 изопростанов. Свободные радикалы активируют моноциты с увеличением продукции ими ИЛ-8 и МСР-1, тогда как МСР-1 по принципу обратной связи стимулирует высвобождение моноцитами СОР. В результате при нестабильной стенокардии между оксидантным стрессом и продукцией хемокинов образуется порочный круг, определяющими патогенез ОКС [15].

Результаты ряда исследований свидетельствуют и об У⁴³ аутоиммунного компонента в активации при развитии ОКС моноцитов крови, так и резидентных макрофагов в атеросклеротической бляшке. Показано, что при обострении ИБС в крови преобладают СО4 Т-клетки, характеризующиеся высоким содержанием 1РК-у, а нестабильная бляшка в отличие от стабильной инфильтрирована особым клоном Т-клеток (СВ4+ СО28пш1), которые способны в большом количестве продуцировать 1РМ-у. В то же время, количество СВ8+ цитотоксических лимфоцитов и КК в крови увеличено примерно в равной степени у пациентов как со стабильной стенокардией, так и с ОКС. Содержание в крови ИЛ-2 как показателя хронического воспалительного процесса увеличивается также независимо от характера клинического течения ИБС, тогда как повышение уровня ИЛ-6 - маркера острой фазы воспаления -- наблюдают более чем у 60 % больных с нестабильной стенокардией и только у 25 % -- со стабильной. При этом повышение уровня ИЛ-6 у больных с нестабильной стенокардией отмечается и в отсутствие появления в плазме тропонина Т или кардиальных ферментов. Это также свидетельствует о первичной роли острого воспаления в дестабилизации атеросклеротической бляшки, хотя в определенной степени воспаление усиливается и вследствие некроза кардиомиоцитов.

В то же время показано, что аутоиммунная воспалительная реакция в условиях ОКС может иметь и вторичный характер, возникать в ответ на прямое повреждение клеток миокарда и стенки сосуда и способствовать ускоренному разрешению воспаления. В этом случае признаки транзиторного иммунного ответа с возрастанием количества циркулирующих активированных Т-клеток и титра 1§М отмечают только через 7-15 сут от Момента дестабилизации ИБС, и это сочетается с более ранним и благоприятным ее исходом. В ряде исследований установлено, что при неосложненном течении нестабильной стенокардии только начальный ее этап сочетается с острой фазой воспалительного цвета и повышением уровня СРП, тогда как последующая тракторная активация иммунной системы определяет затухание стабильности, о чем свидетельствуют маркеры как гуморального, так и клеточного иммунитета. При этом большее возрастание рост антител и содержания Т-клеток сочетается с большей активации воспалительной реакции и лучшей клиникой.

Возможно, несколько упрощенным явлениям о том, что иммунное воспаление следует рассматривать только как повреждающий фактор и причину нестабильной стенокардии. Часто иммунная реакция имеет вторичный характер по отношению к механизмам дестабилизации течения ИБС и способствует ускоренному разрешению системного воспаления. К важнейшим белкам острой фазы воспаления относится ИАГТ-1, который усиленно секретируется клетками эндотелия под действием ИЛ-1 и ЛПС и снижает фибринолитические свойства крови. Этот эффект определяет зависимость между наличием инфекции и возникновением ИМ, смертность от которого достоверно возрастает во время эпидемий гриппа; он является результатом активации свободнорадикальных реакций и угнетается антиоксидантами, в частности витамином С. В связи с этим, уменьшение содержания в плазме витамина С при воспалительных и инфекционных процессах способствует более интенсивной активации белков острой фазы, развитию протромботического состояния в результате повышения активности ИАП-1 и содержания фибриногена. В проспективном исследовании в течение 3 лет было установлено, что у лиц с ИБС высокий уровень цитокина ИЛ-6 как маркера системного воспаления сочетался с возрастанием риска летального исхода более чем в 4 раза, тогда как у лиц без ИБС влияние ИЛ-6 на риск летального исхода было недостоверным. Это подтверждает представления о том, что влияние воспаления на риск кардиальной смерти связано с вовлечением провоспалительных цитокинов в дестабилизацию и разрушение атероск-леротической бляшки, прежде всего, посредством влияния на экспрессию ММР§ и усиление деструкции матриксных белков.

Кроме того, ИЛ-6 обладает способностью активировать свертывание крови через систему комплемента, а СРП активирует моноциты с экспрессией ими ТФ. Этот процесс сочетается с системной активацией циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов, повышением уровня СРП, который примерно у 50 % пациентов остается повышенным даже через 3 мес после выписки. Длительное сохранение персистирующего воспалительного процесса после исчезновения клинических симптомов у лиц с ОКС свидетельствует об устойчиво повышенном риске повторных дестабилизации на протяжении как минимум одного года.

Важнейшим медиатором дестабилизации ИБС при системном воспалении является повышение сывороточного уровня хемокинов, особенно ИЛ-8, МСР-1, М1Р-1а, которое определяется активацией моноцитов и Т-лимфоцитов. Действие хемокинов на воспалительные клетки не ограничивается только их рекрутированием, а сопровождается активацией с усилением продукции свободных кислородных радикалов (прежде всего СОР) и секрецией протеолитических ферментов. Поэтому параллельно в крови развивается оксидантный стресс с уменьшением содержания антиоксидантов и усилением пероксидации липидов.

Хотя содержание хемокинов в крови увеличено и у пациентов с хроническим течением ИБС, моноциты у больных с нестабильной стенокардией высвобождают значительно большее количество хемокинов как спонтанно, так и при стимуляции ЛПС. Т-клетки пациентов с дестабилизацией ИБС также активированы и высвобождают больше М1Р-1сс по сравнению с лимфоцитами контрольных пациентов и больных со стабильной стенокардией.

Возрастание содержания в крови цитотоксических Т-лимфоцитов (СО8+) у больных с ИБС может быть следствием предшествовавших инфекционных процессов. Известно, что СО8 + Т-лимфоциты играют защитную роль при инфицировании СМУ и при других вирусных инфекциях. Поэтому закономерное возрастание количества циркулирующих цитотоксических Т-лимфоцитов и ИЛ-2 в плазме у пациентов с ИБС рассматривается как показатель значимости иммунных и воспалительных механизмов в атерогенезе и хроническом течении ИБС, тогда как повышенный уровень ИЛ-6 у больных с ОКС - как показатель роли воспаления в дестабилизации бляшки.

Одним из важнейших механизмов развития системной воспалительной реакции и вовлечения в нее лейкоцитов при разрушении бляшки или проведении коронарной ангиопластики является активация тромбоцитов в результате их контакта с обнаженным субэндотелием. Это сопровождается образованием циркулирующих тромбоцитарно-моноцитарных и в меньшей степени тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов, интенсивно агрегируюшх к эндотелию и мигрирующих через него. Однако дегранулированные тромбоциты после агрегации с лейкоцитами быстро теряют поверхностный Р-селектин, и выраженность его экспрессии уже через 30 мин возвращается к контрольному значению, хотя количество агрегатов тромбоцитов с моноцитами сохраняется на высоком уровне. Длительность полужизни тромбоцитарно-нейтрофильных комплексов составляет 5 мин, тромбоцитарно-моноцитарных -- 30 мин [174].

Помимо этого, тромбоциты являются естественным модулятором функции моноцитов. Экспрессируя на поверхности гликоп-ротеиновый лиганд СО40Ь, они через соответствующий рецептор СО40 на поверхности моноцитов активируют их и инициируют высвобождение цитокинов, включая ИЛ-6, что способствует генерализации воспалительного процесса.

Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать заключение, что причиной разрушения бляшки с развитием ОКС является активация текущего в ней локального воспалительного процесса, что приводит к деструкции фиброзной капсулы в сочетании с возрастанием активности клеточных и плазменных факторов свертывающей системы и угнетением -- фибринолитической. Активность локального воспаления в стенке сосуда может возрастать спонтанно или потенцироваться внешними факторами -- системным воспалительным процессом с инфекционным, иммунным или аутоиммунным компонентами, гемодинамическими влияниями, прежде всего возрастанием уровня АД, оксидантным стрессом. Действие каждого из потенцирующих факторов будет отражаться наличием в крови соответствующих маркеров белков острой фазы, гидроперекисей липидов, сероположительности к определенным возбудителям, антител к модифицированным ЛП, Н8Р. Именно поэтому наличие выраженного системного воспалительного процесса, высокий уровень СРП в плазме существенно повышают риск разрушения атеросклеротическо бляшки и развития острых коронарных явлений, но не являютс обязательными для них. ОКС может развиваться и без выраженного возрастания содержания в крови маркеров воспаления, как уровень продукции воспалительных медиаторов непосредственно в бляшке не всегда достаточен для того, чтобы но отразиться на их содержании в системной циркуляции объясняет, почему примерно в 50 % случаев острый ИМ может развиваться на фоне неизмененного содержания в крови СРП и других медиаторов системного воспалительного процесса.

Однако нарушение целостности атеросклеротической бляшки не является единственной детерминантой развития ОКС. По результатам аутопсий, бессимптомное разрушение бляшек в венечных артериях отмечают примерно у 9 % практически здоровых лиц, у 22 % лиц с СД и гипертензией. В то же время, у лиц, погибших от кардиальных причин, менее 50 % всех разрушившихся бляшек (в среднем - более 2 в каждом случае) приводят к развитию внутрисосудистого тромбоза, достаточного для воспроизведения критического ограничения кровотока [242].

Вопрос о том, как окклюзирующий тромбоз венечной артерии с последующим развитием ИМ может возникать на фоне умеренного стенозирования и уменьшения просвета сосуда только на 50-60 %, длительное время оставался неясным. Известно, что для развития стабильного тромба в месте повреждения стенки сосуда необходимо уменьшение просвета не менее, чем на 90-- 95 %, так как в противном случае пристеночный тромб смывается потоком крови из-за высокой скорости сдвига в венечных артериях и большого градиента давления, возникающего в месте окклюзии. Это кажущееся противоречие получило четкое разъяснение в исследовании 8. О]1о и соавторов, которое было основано на сопоставлении коронароангиограмм, полученных у 20 больных в течение 1 нед до развития ИМ, с теми, которые регистрировали за 3--6 мес до ИМ. Результаты этого анализа свидетельствовали о том, что разрушение бляшки и возникновение окклюзирующего тромба разделены с развитием ИМ значительным промежутком времени. За несколько недель или месяцев до развития ИМ стеноз был слабо выражен (в среднем 30 %), очень Редко имел эксцентричный характер и неровности. За 3 сут до развития ИМ на фоне клинических признаков нестабильной стенокардии пораженный коронарный сегмент характеризовался значительным стенозом (в среднем 71 %), эксцентрически расподеленным поражением.

Распознавание этих данных авторы пришли к заключению, что бляшки сочетается с геморрагией в нее и развитием тромба, в результате чего резко возрастает стеноза, возникают условия для образования внутрисосудистого тромба, прекращения кровотока и развития ИМ. Поэтому кровотечение в разрушенную бляшку, развитие интрамурального тромба и резкое возрастание степени стеноза являются компонентами ОКС, обусловливающими развитие окклюзирующего тромба и острого ИМ у лиц, у которых за несколько дней до обострения стеноз мог даже не достигать гемодинамически значимого уровня [202].

Внутрисосудистое тромбообразование даже в условиях выраженных нарушений целостности стенки сосуда является патологическим процессом и может возникать только при повышенной активности свертывающей системы крови. Поэтому нарушение гемостатической функции является одним из важнейших составляющих патогенеза ОКС и, особенно, его трансформации в ИМ. Многократно показано, что липиды и ЛП оказывают модулирующее влияние на экспрессию и функцию тромботических, фибринолитических, реологических факторов и на гемостаз в целом. Особенно это характерно для ЛП, богатых ТГ (ХМ и их ремнант, ЛПОНП), которые повышают активность фактора VII, ИАП-1, вязкость крови и плазмы. Они также активируют тромбоциты, стимулируют экспрессию ТФ клетками эндотелия, тогда как ЛПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают вязкость крови, подавляют активность ТФ и ИАП-1. Поэтому характер реакции свертывающей системы и риск развития окклюзирующего тромба после разрушения или эрозии бляшки в значительной мере определяются уровнем и спектром ЛП крови. ГТЕ и алиментарная ГЛЕ сопровождаются возрастанием активности фактора VII в результате того, что СЖК, образующиеся при гидролизе ТГ в ЛПОНП, частично остаются ассоциированными с их поверхностью, обусловливая появление на ней отрицательного заряда и активацию внешнего пути свертывания крови. Эти эффекты особенно выражены у лиц с нарушениями ли-пидного обмена, характерными для СД, и неоднократно показано, что уровень ТГ, глюкозы и инсулина в крови прямо коррелирУ⁶ с активностью ИАП-1 и обратно - с активностью {-РА. ПомиМ¹ этого, увеличение содержания ХМ, ЛПОНП и ЛПНП в крови сопровождается возрастанием ее вязкости, и она существен повышена у больных с ГЛЕ фенотипов IV и ПЬ. Сочетание этих изменений обусловливает значительное возрастание тромбозной активности у лиц с повышенным содержанием в крови ЛП, богатых ТГ.