64

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

УКРАИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ

КУРСОВАЯ РАБОТА

НАТЕМУ:

НООТРОПНЫЕ И НОРМОТИМИЧЕСКИЕ

ПРЕПАРАТЫ

г. Днепропетровск 2006 г.

Содержание

• Введение 3
• 1. Общие положения 4
• • 1.1 Препараты метаболического действия 4
  • 1.2 Соли лития 6
  • • 1.2.1 Показания для назначения стабилизаторов настроения 8
    • 1.2.2 Маниакальный синдром 9
• 2. История возникновения препаратов 11
• • 2.1 Нормотимические средства 11
  • 2.2 Ноотропные средства 14
• 3. Классификация препаратов 16
• • 3.1 Классификация нормотимических средств 16
  • 3.2 Классификация ноотропных средств 17
• 4. Механизм биологической активности 18
• • 4.1 Нормотимические средства 18
  • • 4.1.1 Нейротрансмиттеры и связанные с ними теории 18
  • 4.2 Ноотропные препараты 25
• 5. Методы получения. 31
• • 5.1 Ацефен 31
  • 5.2 Карбамазепин 32
  • 5.3 Баклофен 33
  • 5.4 Пикамилон 36
  • • 5.4.1 Синтетические исследования 37
    • 5.4.2 Экспериментальная химическая часть 37
• 6. Методы анализа ноотропных препаратов 39
• • 6.1 Карбамазепин [18] 39
  • • 6.1.1 Подлинность 39
    • 6.1.2 Количественное определение 40
  • 6.2 Ацефен 40
  • • 6.2.1 Фотометрический метод определения ацефена [21] 41
  • 6.3 Фармакопейный анализ пиридитола (энцефабола) 42
• 7. Таблица препаратов 45
• Терминологический словарь 49
• Литература 51
• Введение
• Ноотропные препараты являются представителями средств, стимулирующих центральную нервную систему. Термин “ноотропы”(от греч. noos-мышление, разум, tropos-стремление) был предложен в 1972г румынским ученым Жиурджеа для изучавшейся новой группы психотропных препаратов, первый из которых был назван ноотропилом. Специфической особенностью этих препаратов является их стимулирующее влияние на интегративные функции мозга, облегчение обучаемости, улучшение памяти. Ноотропилу было в дальнейшем присвоено международное название пирацетам. Препарат нашел широкое применение для лечения различных нарушений функций центральной нервной системы, в том числе заболеваний, связанных с атеросклеротическими поражениями сосудов мозга, особенно у людей пожилого и старческого возраста, при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуально-мнестических функций, при астенических состояниях, умственной отсталости у детей и других нервных и психических расстройствах. В поисках новых ноотропных препаратов был создан ряд “модифицированных” аналогов пирацетама (этирацетам, оксирацетам, анирацетам) [2].
• В СССР ресинтез пирацетама осуществлен во ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе. Поиски новых ноотропов в других рядах химических соединений также ведутся достаточно активно, но, главным образом, за счет открытия ноотропных свойств и реанимации ранее известных веществ [3].
• Нормотимическими препаратами являются препараты лития.
• Литий - элемент из группы щелочных металлов. Соли лития предложены давно для лечения подагры и растворения почечных камней. В больших дозах литий понижает содержание в мозге серотонина. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к дофамина. Литий активно влияет на протекающие в мозге нейрохимические процессы, что может лежать в основе его терапевтической активности при психических заболеваниях [1].
• Нормотики или тимоизолептики (в соответствии с номенклатурой J.Delay, P.Deniker)-препараты, способные нивелировать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения) и при профилактическом применении предотвращать развитие депрессивной и маниакальной симптоматики.
• Профилактика рецидивов аффективной и шизоаффективной структуры при фазнопротекающих психозах остается важнейшей задачей современной терапии психических заболеваний, поскольку речь идет о существенном сокращении числа повторных обострений и, следовательно, удержании высокого уровня социально-трудовой адаптации у наиболее сохранной части больных эндогенными психозами [6].

1. Общие положения

1.1 Препараты метаболического действия

Группа препаратов, отличающиеся строением, точкой влияния и механизмом действия. Имеют общую особенность - нормализующее влияние на процессы тканевого метаболизма в центральной нервной системе.

Эти препараты широко применяются в терапии астенических состояний разного генеза, снижениях общей активности, нарушениях памяти (травматического, инфекционного происхождения); постинсультных состояниях, комах разного генеза, интоксикациях, умственной отсталости, вегетативных дисфункциях.

В детской психиатрии применяют для терапии острых и резидуальных проявлениях органического поражения центральной нервной системы, в комплексной терапии интеллектуальной недостаточности. Некоторые препараты применяются в качестве корректоров нейролептической терапии [11].

Основным представителем группы ноотропов является пирацетам (ноотропил) - циклическое соединение -аминомасляной кислоты. В отличие от нее пирацетам способен проходить через гематоэнцефалический барьер, достигая максимума концентрации в спинномозговой жидкости через 3 часа; перод полувыведения его равен 7,5 часам.

Первым свойством пирацетама, на которое в клинике было обращено внимание исследователей, явилось повышение порога возбудимости экспериментального нистагма. Это свойство послужило основанием для применения пирацетама в качестве средства, уменьшающего головокружение. Дальнейшие наблюдения выявили влияние пирацетама на ассоциативную деятельность полушарий, т.е. обучаемость, планирование и организацию поведения на длительный срок, возможность абстрактного мышления, контроль за функционированием нижележащих отделов мозга - лимбической системы и ствола.

Пирацетам может применяться в любом возрасте, в том числе - в детской практике - при умственном недоразвитии детей и в гериатрии. Лечение пирацетамом длительное - не менее 2-3, до 6 месяцев. Не рекомендуется прием препарата во время беременности.

К положительным свойствам пирацетама следует также отнести его хорошую переносимость в старческом возрасте, большой диапазон терапевтических доз - от 400 мг до 10 г в сутки. Лишь у отдельных больных отмечаются трудность засыпания.

Заслуживает вниманаия также ноотропный препарат пиридитол (энцефабол, эенербол). Он обладает антидепрессивными свойствами, увеличивает двигательную и психическую активность больных и, что особенно важно, у детей.

Положительное влияние энцефабола на дыхательную функцию наблюдали у больных с боковым амиотрофическим склерозом. Наблюдения показывают, что энцефабол не влияет на симптомы, вызванные грубыми структурными изменениями, но улучшает функциональные возможности нервных клеток.

В качестве ноотропов применяются также аминалон (гамалон), пантогам, церебролизин (энцефалолизат). Эти препараты различны по химическому строению и свойствам, объединяет их способность улучшать метаболизм нервной ткани. При лечении больных аминалоном и церебролизином, по-видимому, эффект обусловлен действием комплекса аминокислот. Пантогам, по мнению, исследователей обладает более широким спектром фармакологической активности, чем пирацетам. Он снижает моторную возбудимость, упорядочивает поведение и одновременно повышает трудоспособность, умственную активность.

Особое место среди ноотропных средств занимает кавинтон. Это сильный вазоактивный препарат с выраженным ноотропным эффектом, т.е. влияющий, по мнению его авторов и на метаболизм нервных клеток.

В клинике действие кавинтона изучалось многочисленными исследователями. В соответствии с показаниями, кавинтон назначается больным с различной цереброваскулярной паталогией, сосудистыми заболеваниями глаз и ушей. Широкое применение нашел кавинтон в гериатрической практике. Кавинтон применяется как в чистом виде, так и в комбинации с гипотензивными, сердечными, антидиабетическими препаратами и т.д. Единственным, но существенным противопоказанием к назначению кавинтона является сердечная аритмия. Дозы кавинтона колеблются в пределах от 5мг до 60 мг и даже 100 мг однократно.

Наибольший эффект при лечении кавинтоном наблюдали при вертебральнобазилярной недостаточности. Вместе с тем, как показали наблюдения, проведенные в НИИ неврологии АМН СССР, кавинтон значительно улучшает психическое состояние больных. Преимущественное влияние кавинтона на серое вещество головного мозга, показанное Biro с соавт., помогает найти объяснение действию препарата на психические функции. Важным обстоятельством является повышение эффективности кавинтона при увеличении степени гипоксии.

Клиническое и клинико-физиологические исследования свидетельствуют, что ноотропные препараты могут с успехом применяться при различных неврологических синдромах.

Основными показаниями для применения ноотропов в неврологической практике являются все виды астенических состояний, травмы, нарушения мозгового крвообращения и их последствия [3].

В последнее время как эффективные корректоры расстройств сна применяют ноотропные средства, большинство среди которых является структурными аналогами ГАМК.

Фармакодинамика. Фарамакотерапевтический эффект ноотропных средств при различных нарушениях сна объясняет их неврометаболическое действие.

Ноотропные средства (пирацетам, аминалон, натрия оксибутират, фенибут, баклофен, пантогам) нормализуют метаболизм клеток ЦНС, активизируют энергетический и белковый обмен, облегчают передачу нервных импульсов, повышают стойкость мозга к гипоксии и токсических влияний. Эти свойства дают возможность применять их при любых нарушениях сна, независимо от этиопатогенетических механизмов, т.к. инсомния - это прежде всего изнурение и дезорганизация биохимических и неврофизиологических механизмов, которые обеспечивают адаптирующие функции мозга. С этой точки зрения ноотропные средства, в отличие от симптоматических снотворных (барбитуратов), являются средствами патогенетической терапии.

Защитные свойства ноотропных средств позволяют считать их препаратами выбора при инсомнии, вызванной органическим поражением нервной системы или хронической интоксикацией, когда назначение большинства снотворных средств ограничено из-за опасности тяжелых осложнений.

Наибольшее распространение среди ноотропных средств как снотворных имеют натрия оксибутират (натриевая соль ГОМК - - оксимасляной кислоты) и фенибута (- амино - - фенилмасляной кислоты гидрохлорид).

Оба препарата вызывают субъективное улучшение сна: увеличение продолжительности и углубления сна с тенденцией равномерного увеличения спектра основных стадий и фаз.

В отличие от других снотворных, производные ГАМК не угнетают ФШС, поэтому после отмены этих препаратов ФШС-реакции (феномен отдачи) не имеет.

Снотворному эффекту натрия оксибутирата и фенибута значительной мерой способствуют седативные, транквилизирующие и миорелаксирующие их свойства. Причем снотворный и миорелаксантный эффекты натрияоксибутирата выражены больше, чем транквилизирующие (в сравнении с фенибутом).

Оба препарата хорошо абсорбируются, легко проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, имеют низкую токсичность и хорошую переносимость [11].

1.2 Соли лития

Применяются в комбинации с нейролептиками для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний у больных на маниакально-депрессивный психоз и периодическую шизофрению. Вместе с антидепрессантами эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных эпизодов.

При регулярном приеме имеет способность предупреждать происхождение приступов (фаз) при эндогенных аффективных психозах. Под влиянием продолжительной (на протяжении 2-3 лет) терапии литием происходит сокращение продолжительности приступов и фаз, которые становятся стертыми, редуцированными, а потом практически полностью исчезают. У части больных отмечается уменьшение глубины аффективных расстройств, возрастает терапевтическая чувствительность - это позволяет значительно скорее ликвидировать приступ, используя меньшие дозы психотропных средств.

В последние годы соли лития применяются не только в терапии эндогенных психозов, но и у больных с органическими психозами, эпилепсией, при психопатиях, алкоголизме.

Наиболее распространенным препаратом этой группы является углекислая соль лития (карбонат лития). При снятии маниакальных состояний доза лития может достичь 1800-2400 мг/сутки. При этом оптимальная концентрация лития в плазме крови составляет от 0,6 до 1,2 мгекв/л или 0,8-1,2 ммоль/л. Она является достаточной для получения терапевтического эффекта и не вызывает истинных побочных явлений и осложнений [11].

В отличие от нейролептиков и транквилизаторов, обладающих депримирующим действием, от антидепрессантов, обладающих тимолептичским или тимоаналептическим влиянием, от психостимуляторов, дающих тимоэретические эффекты, нормотимики регулируют, устраняют аффективные расстройства. Патологическое повышение и понижение аффективной деятельности нивелируется до какой-то условной средней линии. Нормотимическое действие солей лития особенно хорошо прослеживается у аффективно неустойчивых психопатических личностей, в некоторых случаях эпилептических дисфорий и т. д.

До недавнего времени нормотимики были представлены лишь неорганическими солями лития (карбонат, хлорид и др.), в которых активным был лишь катион лития, а анион оставался нейтральным. Синтез оксибутирата лития с гамма-оксимасляной кислотой в качестве аниона, оказывающей определенное психотропное и антигипоксическое действие, привел к взаимному потенцированию психотропной активности обеих частей молекулы. Оксибутират лития имеет и другое важное преимущество--возможность парентерального введения.

Литий выводится из организма постепенно, в основном в течение 6_7 ч после введения. Установлено своеобразное антагонистическое соотношение ионов натрия и лития: вытеснение ионов натрия из тканей ионами лития, задержка лития в организме при уменьшении количества натрия в пище. Platman, Fiere (1970) продемонстрировали натриево-литиевую взаимосвязь на большом числе наблюдений. При уменьшении в пище жидкости и особенно поваренной соли литий задерживался в организме; при добавлении в пищу соли значительно увеличивалось выведение лития с мочой.

Независимо от терапевтических свойств механизмы действия лития делают его совершенно не похожим на другие лекарства, применяемые в психиатрии. Лечебные свойства ионов лития обусловлены непосредственно их действием, а влияние психотропных средств зависит от их метаболитов. Ионы лития сохраняют свои физические свойства в организме, не связываются с белками крови и тканей. Спустя некоторое время после приема лития устанавливается динамическое равновесие его концентрации в крови и тканях. Эти особенности фармакодинамики лития, в отличие от других психотропных средств, дают возможность врачу следить за количеством ионов лития в мозге и почках. Определяют его концентрацию в крови и в соответствии с этим корригируют дозу. Это является клиническим преимуществом лития, так как большинство лекарств назначают в стандартных дозах.

Препараты лития не рекомендуется назначать в первые 3 месяца беременности [6].

1.2.1 Показания для назначения стабилизаторов настроения

Биполярное расстройство (маниакально-депрессивная болезнь)--очень своеобразное явление в медицине, представляет собой один из наиболее трудных терапевтических вызовов. Оно характеризуется приступами мании или гипомании, перемежающимися эпизодами депрессии. Незначительное число больных (приблизительно 1%) может испытывать только периодические маниакальные состояния (так называемая униполярная мания). Риск развития биполярного расстройства оценивается в 0,5-1%, а число вновь заболевших в течение года составляет 0,01% для мужчин и 0,01_0,03% для женщин. Заболевание обычно проявляется впервые на третьем десятилетии жизни, но может развиться и позже. Последние публикации указывают, что оно может быть более распространено в подростковом возрасте, чем это считалось раньше.

Существует проблема в логике проведения научного разбора, поскольку заболевание состоит из эпизодов мании и депрессии или их сочетания. Эта проблема частично связана с тем, что депрессивная фаза фактически идентична униполярному депрессивному расстройству а обсуждение ее лечения является более сложным. Более того, у больных с биполярным расстройством сначала развивается один или несколько депрессивных эпизодов и только вслед за этим появляются маниакально-смешанные эпизоды. Таким образом, первоначальное появление депрессивного эпизода не означает обязательный диагноз униполярного депрессивного расстройства, особенно при указании в семейном анамнезе на родственников с биполярным расстройством. Биполярное расстройство является заболеванием, отличным от униполярного, и залогом успешного его лечения, включая предотвращение любой из фаз, является применение препаратов--стабилизаторов настроения. Основным подтверждением самостоятельности этого заболевания является семейный анамнез биполярного расстройства.

Депрессия может:

1. Предшествовать эпизоду гипомании или мании.

2.Смешиваться с признаками мании в рамках острого состояния (так называемый эпизод - смешанного состояния).

3. Следовать за гипоманиакальным или маниакакльным состоянием.

4. Встречаться как самостоятельный эпизод в рамках периодического течения заболевания, перемежаясь (не обязательно регулярно) с эпизодами гипомании или мании.

Эти обстоятельства имеют важное значение с точки зрения вопросов лечения, поскольку процесс терапии депрессивного состояния может провоцировать переход в маниакальную фазу или способствовать более злокачественному течению заболевания. Таким образом, при возникшем предположении или уверенности в принадлежности данного состояния к биполярному расстройству наилучшим способом его лечения является назначение стабилизаторов настроения, часто в сочетании с антидепрессантами.

1.2.2 Маниакальный синдром

Мания характеризуется состоянием повышенного или раздражительного настроения с явлениями экспансивности и некоторыми другими симптомами на протяжении определенного периода времени. Мания не ограничивается понятием эйфории, а является синдромом, который может возникать при различных заболеваниях и включать в себя эмоциональные нарушения, изменения поведения и мышления. К другим клиническим проявлениям этого синдрома обычно относят: гиперактивность, ускоренная речь (речевой напор), ускорение темпа мышления (полет идей), переоценка собственной личности, снижение потребности во сне, повышенная отвлекаемость, чрезмерное стремление к деятельности, которое может иметь для больного отрицательные социальные последствия.

Длительность острого нелеченного маниакального эпизода может составлять 4-13 месяцев (иногда и несколько дней, и несколько лет).

Гипомания является менее выраженной формой маниакального состояния, которая обычно не сопровождается различными последствиями развернутого маниакального эпизода. К тонким индикаторам гипомании могут относиться:

* Период переключения в депрессивное состояние или из него.

* Повышение деятельности (до определенной степени продуктивной).

* Повышенная восприимчивость к различным внешним факторам.

* Неустойчивость возникающей симптоматики.

* Изменение отношения к близким, друзьям и другим окружающим.

Смешанные состояния являются результатом одновременного присутствия в клиническом состоянии выраженных маниакального и депрессивного синдромов.

Ведущие проявления маниакального синдрома.

Повышенное настроение первоначально воспринимается как необычно хорошее, счастливое или веселое состояние, а позже -- как выраженная эйфория. Оно часто сопровождается экспансивностью -- явлением безудержного стремления к общению со всеми окружающими и вовлеченности во все окружающие обстоятельства.

Вначале маниакальный больной воспринимает свое состояние как веселое и не оценивает его как болезненное. Чаще всего это веселье воспринимается людьми, близко его знающими, как чрезмерное. В более выраженных состояниях у больных могут развиваться бредовые представления относительно собственной значимости и возможностей.

Хотя повышенное настроение и является ведущим симптомом, однако первоначально у больных может развиваться раздражительность, чаще всего проявляющаяся при столкновении больного с какими-либо препятствиями. Иными словами, клиническое состояние может резко изменится, при этом эйфория мгновенно сменяется раздражительностью и гневливостью. Такие больные обостренно реагируют на критику и мгновенно начинают спорить и возмущаться даже в ответ на самые безобидные замечания. Для таких больных характерны оскорбительные высказывания, однако они редко прибегают к физическому насилию.

Goodwin and Jamison (1990) обобщают данные 14 исследований (в общем 751 больной) о частоте встречаемости характерных аффетивных признаков в маниакальной фазе.

* Раздражительность 80%.

* Депрессивное настроение 72%.

* Эйфория 71%.

* Лабильность аффекта 69%.

* Экспансивность 60% .

Признаки психомоторного ускоре6ния часто сопровождают эмоциональное расстройство и проявляются повышенной общительностью, включая попытки возобновления старых знакомств, быструю смену одного вида деятельности на другой и/или неадекватно повышенную сексуальную активность. В связи с явлениями переоценки собственной личности, необоснованного оптимизма и утраты рассудительных оценок, такие больные могут совершать траты неадекватно больших сумм денег; беспечно относиться к вождению автомобиля и быть вовлеченными в бессмысленные предпринимательские проекты.

Речь таких больных громкая и быстрая, перенасыщена шутками, рифмами, игрой слов, колкостями, ее очень трудно прервать. Эйфория сочетается с позерством и театральными жестами. При нарастании возбуждения возникают более выраженные нарушения ассоциативного процесса, что приводит в конце концов к инкогерентности речи, которая практически не отличается речи больного в состоянии обострения при шизофрении. Преобладание в состоянии больного раздражительности находит свое отражение в речи в виде многочисленных жалоб, враждебных комментариев и злобных тирад. Goodvin и Jamison(1990) приводят частоту встречаемости поведенческих расстройств в рамках одного эпизода:

* ускорение речи 98%.

* чрезмерная разговорчивость 89%.

* чрезмерное стремление к деятельности 87%.

* уменьшение потребности во сне 81%

* гиперсексуальность 57%.

* склонность к чрезмерным тратам 55% [7].

2. История возникновения препаратов

2.1 Нормотимические средства

В 1949г. было обнаружено сильное специфическое антиманиакальное действие солей лития. Особенно обнадеживающими были результаты лечения литием больных маниакально-депрессивным психозом.

Лечебное действие солей лития реализовалось и в маниакальном состоянии, и в фазе депрессии.

На кафедре фармакологии Одесского мединститута создан новый оригинальный препарат, представляющий собой органическое соединение никотиновой кислоты с литием (литиевая соль никотиновой кислоты - литонит). Препарат характеризуется более сильным и надежным транквилизирующим действием, чем соли лития и никотиновая кислота в отдельности [4].

Само понятие вторичной лекарственной профилактики до конца 60-х-начала 70-х годов было практически неизвестно в психиатрии. Ранее говорилось о так называемой “ поддерживающей ” или “ амбулаторной ” терапии, при которой происходит непрерывное подавление какой-либо продуктивной симптоматики. В настоящее время под вторично профилактическим действием понимают способность некоторых препаратов при длительном непрерывном приеме предотвращать наступление или значительно смягчать выраженность очередной аффектной фазы или приступа шизоаффективной структуры.

Подобные превентивные свойства усилиями датских ученых P.Baastrup и M.Schou были в середине 60-х годов впервые обнаружены у солей лития. M.Schou для обозначения этого уникального эффекта лития предложил термин “нормотимический”, т.е. выравнивающий настроение(в отличие от нейролептиков и антидепрессантов). Этим подчеркивалась бимодальность его действия - препарат, одновременно подавляя развитие симптоматики обоих полюсов и прежде всего маниакального, не вызывает инверсии фазы, а как бы “замораживает”, фиксирует состояние больных на некоем ровном, т.е. близком к эутимному, уровне [6].

Литий использовался как лекарственное средство в лечении таких заболеваний, как подагра, диабет и ревматизм, а также в качестве седативного средства, подобно бромидам, при эпилепсии с середины Х1Х столетия.

Спустя столетие были опубликованы сообщения Cade и Schou, положившие начало использованию лития в лечении биполярного расстройства.

В 40-х годах ХХ в хлорид лития использовали как заменитель пищевой соли для больных с сердечной недостаточностью.В те годы была установлена его токсичность, причем наблюдались летальные исходы [10].

В 1949 г проводились исследования по выявлению активных веществ, экскретируемых с мочой у больных с маниакальными состояниями. Мочу вводили крысам и обнаружили, что большие количества ее токсичны для мышей. Для исследования токсичности уратов использовали легкорастворимую соль мочевой кислоты. При этом бело установлено, что она оказывает седативное действие и предупреждает развитие маниакального состояния при интоксикации, вызываемой у крыс.

Австралийский врач John Cade случайно обнаружил антиманиакальные свойства этого средства, когда вводил лития урат морским свинкам. Ошибочно приняв его токсичное действие за седативное, он назначил препарат больным с маниакальным состоянием и получил положительный терапевтический результат. Также случайно обнаружил, что отмена назначений лития вызывает появление признаков обострения заболевания. Из этого он сделал вывод, что литий является эффективным профилактическим средством. Baastrup , один из сотрудников Schou, провел первое испытание профилактических свойств лития. Свойство лития снижать частоту возникновения приступов как при биполярном, так и при униполярном расстройствах затем была подтверждена в серии исследований, проведенных Hartigan и Baastrup.

Накопленный клинический опыт широкого применения солей лития привел к определенному разочарованию его итогами, и выявил ряд узких мест. Оказалось, что от 20% до 50% больных, по данным разных авторов, остаются резистентными к профилактической терапии литием. Особенно это касается больных с континуальным характером аффективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным “раскачиванием” циркулярного аффекта, вследствие неоправданно массированного применения трициклических антидепрессантов, нейролептиков “биполярного действия”, резких отмен психотропных средств и т.д. Такие больные оказались крайне трудны для терапии вследствие неустойчивости состояния. Эти обстоятельства привели в конце 70-х-начале 80-х годов к определенному пересмотру показаний к профилактическому применению лития и стимулировали поиск альтернативных лекарственных средств, обладающих сходной нормотимической активностью. Подобные свойства были обнаружены у некоторых антиконвульсантов.

Первым из них при аффектных психозах французским психиатром P. A. Lambert еще в 1968 был использован дипропилацетамид (депамид). Однако резкое, повышение интереса к нормотимическому действию антиконвульсантов произошло после опубликования в 70-х годах данных японских ученых (Takezak H., Hanaoka H., 1973; Okuma T. с соавт., 1973) о профилактическом эффекте карбамазепина, который был тщательно изучен американскими исследователями (Ballenger J.C., Post R. M., 1978, 1980).

В дальнейшем число изучаемых при аффективных психозах антиконвульсантов росло, прежде всего за счет применения солей вальпроевой кислоты (Emrich H.M., с соавт. 1985; Mc Elroy S.L. c соавт.,1992 и др.), что постепенно привело к выделению нового класса психотропных средств под общим названием “нормотимики” [6].

Интересно, что такие терапевтические средства как вальпроаты (ВПА) и карбамазепин (КБЗ) (противосудорожные средства в качестве стабилизаторов настроения) применялись еще в 60-х годах.

Например, первое эмпирическое исследование карбамазепина было проведено Dehing в 1968 году. При оценке действия этого противосудорожного средства на психические функции больных эпилепсией он отметил свойство подавлять агрессивность.

ВПА были использованы в качестве стабилизатора настроения Lambert и сотр. в 1966г. Положительные результаты проведенного ими испытания были повторены в ряде открытых и контролированных клинических исследований в США и других странах. К настоящему времени применение этих препаратов как стабилизаторов настроения при лечении острых маниакальных состояний лучше изучено, чем применение с этой целью лития [7].

В последние годы тимостабилизирующий эффект был обнаружен также у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin M. J., 1987; Prien R.F., Gelenberg A.J.,1989; Пантелеева Г.П. с соавт., 1995; Снедкова Л.В.,1996 и др.) [6].

В итоге можно отметить, что, хотя с литием и связывается переворот в терапии биполярного расстройства, его узкий терапевтический индекс, многочисленные побочные свойства и недостаточная эффективность у значительной части больных биполярным расстройством привели к расширенному использованию альтернативных способов терапии, включая: другие противосудорожные средства (напр. ламотриджин, габапентин); антагонисты кальциевых канальцев (напр. верапамил, нимодипин); новые атипичные антипсихотические препараты; холиномиметики (напр., лецитин).

Табл. 1. Хронологическая таблица нормотимических препаратов

2.2 Ноотропные средства

Ноотропная концепция возникла в начале 70-х годов и ее отцами являются C.Giurgea и V.Skondia (фирма ИСВ, Бельгия), которую разработали и внедрили первый препарат этой группы - пирацетам. По их определению ноотропы являются средствами, активирующими высшую интегративную деятельность мозга и восстанавливающими нарушенные функции высшей нервной деятельности.

Открытие этих веществ было в значительной степени случайным. Осуществляя поиски новых гипноседативных средств в конце 60-х годов в лабораториях фирмы “ИСВ” было синтезировано несколько соединений циклической ГАМК и среди них соединение ИСВ-6215 2-оксо-1-пирролидон-ацетамид (пирацетам). Синтезированные вещества обладали в эксперименте слабой гипоседативной активностью и не оказывали обычных эффектов психотропных препаратов. Однако, в клинике было отмечено, что пирацетам улучшает у больных процессы обучения и память, и одновременно с этим показано, что пирацетам избирательно улучшает транскаллозальные вызванные потенциалы, что и послужило первым звеном ноотропной концепциии(Giurgea, Moyersoons,1972).

Таким образом, ноотропы, как и многие другие психотропные препараты, были открыты в клинике и в электрофизиологических исследованиях.

В настоящее время исследования в области ноотропных препаратов развиваются очень активно, и эта новая группа заняла прочное место среди других психотропных веществ. Так, если десятилетие 50-х годов определило развитие нейролептиков, 60-х антидепрессантов, 70-х транквилизаторов, то 80-е годы определяют развитие ноотропных препаратов [3].

Изучение механизма действия ноотропных средств тесно смыкается с открытием центральной медиаторной роли -аминомасляной кислоты (ГАМК). Эта аминокислота была обнаружена в тканях мозга животных и человека (Робертс, Франкель) в 1950 году, а в 1960 году было показано, что она играет роль “медиатора”, тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях центральной нервной системы.

Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в центральной нервной системе и (других органах) специфических ГАМК-ергических рецепторов. Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привлекать к объяснению механизма действия лекарственных средств и на основе этих данных создавать новые центральнодействующие лекарственные средства.

В начале 60-х годов -аминомасляную кислотуначали применять под названием “гаммалон” или препарат называется “аминалон” в качестве нейротропного средства. Высокой активности в связи с плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер препарат не проявил и широкого применения не получил. Но исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был создан синтетический препарат пирацетам и ставший “родоначальником” новой группы психотропных препаратов - “ноотропов” [2].

К принципу модификации молекул фармакологически активных соединений прибегают практически сразу после открытия каждого нового лекарственного средства. Как правило, стоит лишь появиться новому ценному лекарственному средству, особенно новому по действию и химической структуре, как тут же синтезируются его модифицированные аналоги. Например, за первым ноотропным препаратом пирацетамом появились: этирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам.

Оригинально задуманным является созданный в институте (организован в Москве 1936 г. Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт (ВИИПИ) ноотропный препарат пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой кислоты), молекула которой включает остаток -аминомасляной кислоты (ГАМК).

В последнее время институтом совместно с институтом фармакологии Российской академии медицинских наук создан другой оригинальный ноотропный препарат пикамилон (натриевая соль N-никотиноил-- аминомасляной кислоты), содержащий остаток ГАМК. Под руководством профессора В.И. Гунара разработаны промышленные методы синтеза и освоено промышленное производство пантогама и пикамилона. Пикамилон разработан совместно с витаминным институтом (ИПО “Витамины”) (Р.С.Мирзоян, В.М.Копелевич) [2].

Теоретически аспектом проблемы и изучению различных производных ГАМК, пирацетама и его производных посвящены работы Л.Х. Алликляте, Р.У. Островская, К.С. Раевский, Г.И.Ковалев.

В институте фармакологи АМН СССР получены нейрофармокологические данные о наличии в мозге рецепторов пирацетама. Также в институте фармакологии АМН СССР подробно изучено действие натрия оксибутирата и лития оксибутирата. Эти и другие препараты (пантогам) нашли широкое применение в медицине.

Табл. 2.Хронологическая таблица ноотропных препаратов

3. Классификация препаратов

3.1 Классификация нормотимических средств

По классификации, разработанной Машковским (издание 1994г) такого класса как “нормотимики” отдельно он не выделяет. В первую группу лекарственных средств, действующих преимущественно на центральную нервную систему - психотропные лекарственные средства он включил препараты лития.

В последнем издании Машковский выделил отдельную группу-нормотимические препараты, которую составляют такие лекарственные средства:

Лития карбонат

Микалит

Лития оксибутират [1].

Кроме этой классификации существуют и другие, в которую включены препараты, не содержащие литий, но обладающие сходным лечебным эффектом.

В настоящее время к препаратам нормотимического действия относятся:

1. соли лития (карбонат, глюконат, сульфат, хлорид, цитрат, оксибутират, пролонгированные препараты лития);

2 производные карбамазепина

а) карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин),

б) окскарбазепин (трилептал);

3 производные вальпроевой кислоты (все указанные ниже соединения имеют общий механизм действия, обусловленный уровнем вальпроата в плазме крови);

а) соли вальпроевой кислоты:

- натриевая (депакин, конвулекс, вальпарин, ацедипрол, эвериден, энкорат, апилепсин),

- кальциевая (конвульсофин),

- магниевая (дипромал)

б) дипропилацетамид (депамид),

в) дивальпроекс натрия (депакот);

4. блокаторы кальциевых каналов, верапамил (финоптин, изоптин), нифедипин (адалат, коринфар) и дилтиазем (кардизем).

Некоторые авторы отмечают нормотимические свойства также у фенитоина (дифенин, дилантин), клоназепама (ривотрил), клонидина (клофелин), ацетазоламида (диамокс), L-тироксина и лиотиронина, активаторов ГАМК-ергической системы (в том числе числе баклофена), клоргилина (ингибитора МАО типа А), бупропиона и ряда других препаратов. Обращает на себя внимание, что большинство указанных средств в той или иной степени обладают противосудорожной активностью. Вместе с тем, их нормотимическое действие при аффективных психозах в настоящий момент нельзя признать полностью доказанным и оно нуждается в дальнейшей клинической верификации [6].

3.2 Классификация ноотропных средств

Ноотропные средства делят на такие группы:

Производные пиролидона (пирацетам - ноотропил, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, ролзирацетам и др.)

Производные ГАМК (аминалон - гаммалон,натрия оксибутират, феннибут, пантогам, пикамилон и др.).

Невропептиды и их аналоги (синактен - депо, тиролиберин и меланостатин, пироглютамил, дипептиды, мелатонин, вазопрессины и окситоцин и др.).

Цереброваскулярные средства (сермион - ницерголин; винпоцетин - кавинтон; винкапан - девинкан; стугерон - цинаризин; пентоксифилин - трентал, агапурин; ксантинола никотинат - компламин и др.).

Производные пиридоксина (пиритинол - энцефабол, гутимин и др.).

Антиоксиданты (мексидол, ионол, берлитион, кислота никотиновая, токоферола ацетат и др.).

Препараты разных групп (этимизол, калия оротат, энальбин, церебролизин, актовегин, солкосерил, растительные препараты - жидкие экстракты, настойки женьшеня, эхинацеи, лимонника, танакан, мемоплант, антихолинэстеразные - галантамин и др., м-холиномиметики, препараты аминокислот - глутаминовая, глицин и др.)

Производные диметиламиноэтанола: диметиламиноэтанол, диманол ацеглюмат, меклофеноксат, эуклидан и др [12].

4. Механизм биологической активности

4.1 Нормотимические средства

4.1.1 Нейротрансмиттеры и связанные с ними теории

Конкретный механизм действия стабилизаторов настроения не известен, но научные исследования концентрируются на следующих направлениях:

*Классические нейромедиаторы (например, норадреналин и серотонин), которые участвуют в формировании аффективных расстройств.

*Клеточные процессы, включающие как классическое взаимодействие между лигандом и рецептором, так и другие механизмы (например, С_протеины, система вторичных мессенджеров).

*Модулирующее взаимодействие между отдельными нейротрансмиттерными системами, нейромодуляторами и наследственными факторами.

*Роль циркадных ритмов в патофизиологических процессах.

Доказано, что стабилизаторы настроения взаимодействуют с несколькими нейротрансмиттерами, включая катехоламинергические, индоламинергические, холинергические и систему -аминомасляной кислоты. Хотя полученные на сегодня данные имеют несколько противоречивый характер, считается, однако, что эти препараты влияют как на постнейронные, так и на пренейронные рецепторы, а также на пострецепторную активность (систему вторичных мессенджеров) этих нейротрансмиттеров. Тем не менее точный механизм их действия на биологические субстраты, участвующие в формировании эмоциональных расстройств, остается неясным.

Катехоламины

В процессе терапии литием происходит сокращение числа _адренергических рецепторов. Это соответствует теории подавления норадренергической активности, но не вписывается в полной мере в существующие представления о патофизиологии маниакального состояния. Литий также подавляет повышенную чувствительность дофаминовых рецепторов, что соответствует представлению о повышении чувствительности катехоламиновых рецепторов у больных маниакальным состоянием.

Литий блокирует высвобождение тиреоидного гормона, потенцирующего чувствительность -норадренергических рецепторов. Этот факт был использован при формулировании представления о том, что чрезмерное повышение тиреоидной активности предшествует развитию маниакального приступа и что антиманиакальный эффект лития как минимум частично связан с антитиреоидным действием. Карбамазепин также может снижать значение ряда показателей тиреоидной функции.

Другой подход был связан с исследованием такого вещества, как клонидин, который стимулирует 2-норадренергические пресинаптические рецепторы, участвующие в активации системы отрицательной обратной связи. Это в конечном счете ведет к нейтрализации тирозингидроксилазы, фермента, ограничивающего уровень выработки катехоламинов, что вызывает замедление синтеза и высвобождения норадреналина. Действие этого вещества наступает достаточно быстро и проявляется в основном в области локус церелиус, месте основной концентрации норадренергических нейронов в ЦНС. Таким образом, с его помощью можно быстро подавить продукцию норадреналина.

Индоламины

Литий способен ускорять высвобождение серотонина путем ускорения процесса обратного захвата триптофана, а также усиления активности постсинапических серотонинергических рецепторов (т. е. он действует как агонист серотонина).

Холинергическая система

Доказано, что литий увеличивает содержание холина в эритроцитах, но значение этих данных остается неясным. Такое действие может соответствовать теоретическим представлениям об изменении холинергически-адренергического равновесия при аффективных расстройствах.

Согласно этой теории, при маниакальном состоянии возникает относительная недостаточность в холинергической активности по отношению к норадренергической активности, а при депрессии - противоположное соотношение. Эти результаты стали обоснованием назначения холиномиметических препаратов (например, физостигмина) при лечении острого маниакального состояния. Так, однократная в/в дозировка физостигмина в течение одного часа вызывает переключение маниакального состояния в депрессивное.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

ГАМК является в ЦНС основным ингибитором нейротрансмиттеров. Кроме того, ее действие проявляется и в истощении катехоламинергической системы. ВПА, КБЗ и литий вызывают повышение активности ГАМК.