Клініко-морфологічна характеристика і тактика хірургічного лікування багатовузлового еутиреоїдного зоба

Вивчення віддалених результатів хірургічного лікування 144 хворих на БВЕЗ, обстежених у НЦХ імені М.А. Топчибашева, виявило 25 (17,4%) рецидивів. Залежно від морфологічної форми БВЕЗ найбільша частота рецидивів спостерігалася при БВЗ - 19,4% (при колоїдному - 10%, при аденоматозному - 21,8%) та при множинних аденомах ЩЗ - 18,2%. Найменша частота - при БВЗ у поєднанні з хронічним тиреоїдитом (8,3%).

Провести паралель між обсягом оперативного втручання та віддаленими результатами виявилося неможливим, оскільки у переважній більшості випадків - 141 (97,9%) - було здійснено субтотальну субфасціальну резекцію ЩЗ.

Вивчення гормонального статусу в 98 осіб з БВЕЗ у віддалений термін після операції виявило гіпотиреоїдний стан у 33 (33,7%) хворих, еутиреоїдний - у 65 (66,3%) (р<0,001). Залежно від режимів гормональної терапії хворі розподілилися таким чином: 1) терапія не проводилася - 12 (12,2%) хворих; 2) неадекватна терапія - 44 (44,9%); 3) адекватна терапія - 42 (42,9%). Частота рецидивів у групі хворих, що отримували адекватну гормональну терапію, складала 9,5%, що незначно менше, ніж у групі пацієнтів, що отримували неадекватну терапію і в 2,4 рази менше, ніж у групі осіб, які не отримували гормональної терапії (р<0,05).

Вивчення впливу гормональної терапії та морфологічної форми на частоту рецидивування виявило, що проведення адекватної гормональної терапії призводило до зниження частоти рецидивування як у осіб з колоїдним, так і з аденоматозним зобом, але при першому вона є найнижчою - 9,1%. Неадекватне застосування гормональної терапії в післяопераційному періоді у хворих на колоїдний зоб супроводжувалося незначним збільшенням частоти рецидивування. При аденоматозному зобі проведення неадекватної гормональної терапії супроводжувалося незначним зростанням рецидивування, а відсутність гормональної терапії - зростанням у 6,2 рази (р<0,05).

Найбільша частота ПОГ спостерігалася у найближчі 2 роки після оперативного втручання, потім вона поступово знижувалася (1-2 роки - 92,9%; 6 років і більше - 56,5% (р<0,05), що, очевидно, повязано з активністю регенерації в куксі залози.

Було розглянуто залежність ПОГ від морфологічної форми БВЕЗ. При колоїдному зобі гіпотиреоїдний стан відзначався у 11 (55%) із 20 осіб, при аденоматозному - у 66 (84,6%) із 78 (р<0,05), що узгоджується з результатами досліджень, проведених в Інституті ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка.

Стан імунної системи та її вплив на результати хірургічного лікування. На сьогодні визначено роль імунної системи у патогенезі захворювань ЩЗ, але результати вивчення стану імунної системи при БВЕЗ нечисленні та досить суперечливі, що не дозволяє розкрити справжню глибину і характер імунних розладів при цій патології. Досі остаточно не зрозуміло, які ланки імунної відповіді є патогенетично важливими для цього захворювання, особливо у п/о періоді. У звязку з цим було вивчено динаміку імунного статусу в осіб із БВЕЗ. До операції у хворих на БВЕЗ відзначалося зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+), яке відбувалося переважно за рахунок зменшення цитотоксичних клітин/супресорів (CD8+) (р<0,05 і р<0,001 відповідно). Змини імунорегуляторного індексу (ІРІ) та природних клітин кілерів (ПКК) - CD56+ були несуттєві (p>0,05) (табл. 3).

Таблиця 3

Фенотипічні характеристики лімфоцитів периферичної крові хворих на

БВЕЗ в залежності від періоду дослідження і морфологічної

характеристики ЩЗ

Примітки:

* - статистично достовірні відмінності від контрольної групи;

# - статистично достовірні відмінності між 1 та 2 групами хворих;

** - статистично достовірні відмінності між 3 та 4 групами хворих.

У гуморальній ланці імунітету спостерігалося підвищення рівня IgG, IgA і циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) (відповідно p<0,05; p<0,05; p<0,05) (табл. 4).

У віддалений термін після оперативного втручання відзначався дисбаланс у системі клітинного імунітету, що виявляється у статистично достовірному зниженні загальної кількості лімфоцитів CD3+, цитотоксичних клітин/супресорів CD8+ і клітин-хелперів CD4+ порівняно з контрольними показниками (p<0,001, p<0,001; p<0,05 відповідно) та у статистично достовірному зниженні CD3+ і CD8+ - клітин порівняно з доопераційним рівнем (р1<0,05; р₁<0,001 відповідно) (табл. 3).

Крім того, спостерігалося збільшення імунорегуляторного індексу, який був вищим, ніж у контрольній групі (p<0,05) та групі хворих до операції (р₁<0,05). У вмісті ПКК- CD56+ достовірних відмінностей не спостерігалося.

Після операції відзначалося також підвищення рівня ЦІК, IgG і IgA порівняно з контролем (відповідно p<0,05; p<0,001; p<0,05) і групою хворих до операції (р₁<0,05; р₁<0,05; р₁<0,05 відповідно) (табл. 4). Отже, у віддалений термін після хірургічного лікування БВЕЗ відзначалися суттєві порушення імунного статусу організму, що не відповідає результатам інших дослідників [Sugino K. еt al., 1993]. Це може бути повязано з різним висхідним станом імунної системи цих хворих.

Таблиця 4

Величини показників гуморального імунітету у хворих на БВЕЗ в

залежності від періоду дослідження і морфологічної характеристики

ЩЗ

Примітка. Див. таблицю 3

У 30,6% з 36 хворих на БВЕЗ у віддаленому п/о періоді було виявлено імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних реакцій. З метою виявлення причин погіршення імунного статусу в цієї групи осіб кількість хворих, обстежених у віддалений п/о період, було збільшено до 85 осіб.

Зіставлення імунологічних показників у цієї групи пацієнтів залежно від гормонального статусу виявило, що більшість показників як у осіб з гіпотиреозом, так і з еутиреозом достовірно відрізнялися від відповідних контрольних, а за двома з них (CD8+ - клітини та ІРІ) вони достовірно відрізнялися між собою (20,01,5% і 24,91,1%, р₁<0,05; 2,40,2 і 1,50,1, р₁<0,001 відповідно).

Порівняння показників у пацієнтів з рецидивами БВЕЗ і без них з контрольною групою виявило зміни, що достовірно відрізняються за більшістю показників. У групі осіб з рецидивами відзначалися більш виражені імунні порушення, ніж у осіб без них: які статистично достовірно відрізняються за кількістю CD8+ - клітин (20,30,7% і 23,41,0%, p₁<0,05) та рівнем ІРІ (2,50,4 і 1,70,1, p₁<0,05).

Як зазначалося вище, ПОГ частіше розвивався у осіб з аденоматозною трансформацією тканини залози (85,7%), ніж у осіб з колоїдним зобом (65,8%) (р<0,05). В звязку з цим було розглянуто імунний статус у груп хворих з колоїдним та аденоматозним зобом у віддаленому п/о періоді. Встановлено, що при аденоматозному зобі майже за всіма показниками (крім CD19+) спостерігалися статистично достовірні відмінності порівняно з контрольними і за 5 показниками - порівняно з групою хворих і з колоїдним зобом. При першому значно нижчим є вміст CD8+ - клітин порівняно з контрольною групою та групою хворих з колоїдним зобом (р<0,001 і p₁<0,05 відповідно) і CD56+ - клітин (р<0,05 і p₁<0,05 відповідно). Імунорегуляторний індекс у осіб з аденоматозною трансформацією тканини залози був вищим, ніж у контрольній групі (р<0,001) і групі з колоїдним зобом (p₁<0,05). У гуморальній ланці імунітету статистично достовірні зміни відзначалися у рівні ЦІК. Таким чином, імунні порушення у осіб з аденоматозними змінами ЩЗ йдуть за типом аутоімунних реакцій. Порівнюючи такі ж групи хворих на БВЕЗ у доопераційному періоді, було відмічено односпрямовані зміни, однак менше виражені.

Імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних реакцій, відзначалися у 30 (35,3%) хворих на БВЕЗ із 85, які спостерігалися у віддалений термін після операції.

Статистичне опрацювання результатів за t-критерієм Стьюдента не виявило суттєвого взаємозвязку клітинних та гуморальних факторів у хворих на БВЕЗ із ПОГ та рецидивом. З метою виявлення змін кількісних взаємозвязків між показниками системного імунітету одержані дані імунограм було оброблено за допомогою кореляційного аналізу. Для обробки матриць парних коефіцієнтів кореляції (r) було застосовано систему максимальних кореляційних залежностей (СМК3), яка дозволяє узагальнити не тільки групові, але й індивідуальні відмінності параметрів у виборці.

У хворих на колоїдний зоб без рецидивів та з рецидивами у СМКЗ відзначався однорідний взаємозвязок, оскільки центральне місце в ньому займали гуморальні фактори імунітету. Але числові значення коефіцієнтів кореляції були вищими у хворих з рецидивами. Водночас спостерігався високий позитивний звязок між CD56+ і CD3+ - клітинами (r=0,67) та CD56+ - клітинами і ЦІК (r=-0,75). Тобто, у хворих на колоїдний зоб на фоні напруженого гуморального імунітету та зниження клітинних факторів імунітету й основного клітинного фактору вродженого імунітету натуральних кілерів з фенотипом CD56+ розвивався рецидив у п/о періоді.

У хворих на аденоматозний зоб без рецидивів та з рецидивами у СМКЗ відзначався різноспрямований звязок, оскільки центральне місце в ньому у хворих без рецидивів займали клітинні фактори, а у хворих з рецидивами - гуморальні фактори імунітету.

Таким чином, імунні зміни, що йдуть за типом аутоімунних, є патогенетично значимим фактором рецидивів у хворих на аденоматозний та колоїдний зоб.

СМКЗ у хворих на гіпотиреоз мала відмінності від СМКЗ, отриманих у пацієнтів з еутиреозом та у здорових осіб. Початкову ланку у групі хворих з ПОГ займали взаємозвязки гуморальних факторів імунітету (CD19+ - ЦІК r=0,75; ЦІК - IgM r=0,51). При цьому В-клітини (CD19+) утворювали пари не лише з ЦІК, але також і з імуноглобулінами з досить високими коефіцієнтами кореляції (CD19+ - IgG r=0,71; CD19+ - IgA r=0,48; CD19+ - IgM r=0,8), що, очевидно, може бути обумовлено патогенетичними механізмами розвитку гіпотиреозу у віддаленому періоді після операції. Проведений аналіз кореляційних взаємозвязків між показниками гуморального імунітету дозволив припустити, що розвиток ПОГ насамперед повязаний із порушенням у цій системі імунітету, а позитивні взаємозвязки, обумовлені взаємодією клітинних факторів імунітету, визначають розвиток еутиреоїдного стану в п/о періоді. Згідно з положеннями доказової медицини [Флетчер Р. и соавт., 1998], виявлені кореляційні взаємозвязки є вагомим доказом того, що імунні порушення є однією з причин ПОГ у хворих на БВЕЗ.

Імунні дослідження, проведені у НЦХ імені М.А. Топчибашева, виявили наступне. У доопераційному періоді в осіб з БВЕЗ відзначалося зниження клітинного і підвищення активності гуморального імунітету порівняно з контролем. Однак статистично достовірні зміни спостерігалися лише у рівні IgG (p<0,05) (табл. 5, 6). У віддалений період після оперативного втручання були виявлені більш виражені порушення імунореактивності у хворих на БВЕЗ, які у порівнянні з контрольною та доопераційною групами мали наступні відмінності:

- зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (р<0,05 і p1<0,001 відповідно) і цитотоксичних клітин/супресорів (р<0,001 і p1<0,001); підвищення імунорегуляторного індексу (р<0,05 і p1<0,001);

- підвищення вмісту В-лімфоцитів (р<0,05 і p1<0,05 відповідно), IgA (р>0,05 і p1<0,05), IgG (р<0,001 і p1<0,05), відповідно ЦІК (р<0,05 і p1<0,05).

Таким чином, напруження імунної системи у хворих на БВЕЗ у доопераційному періоді переростає в імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних у післяопераційному періоді (33,6% пацієнтів).

При проведенні порівняльної оцінки стану імунної системи хворих на БВЕЗ залежно від їх гормонального статусу було виявлено, що як у осіб з еутиреозом, так і у хворих з гіпотиреозом спостерігалися імунні зміни (табл. 5, 6).

Таблиця 5

Величини показників клітинної ланки імунітету у хворих на БВЕЗ

залежно від періоду дослідження та функціонального стану ЩЗ

Примітка. Див. таблицю 3

У пацієнтів з еутиреозом ці зміни були статистично достовірними порівняно з контролем за такими показниками: Т-лімфоцити (Т) (р<0,05); цитотоксичні клітини/супресори (Тс) (р<0,05); IgG (р<0,001).

У осіб з гіпотиреозом відзначалися статистично достовірні зміни за показниками клітинного та гуморального імунітету порівняно з контрольною групою та групою осіб з еутиреозом: Т-лімфоцити - (р<0,001; р₁<0,001 відповідно), цитотоксичні клітини/супресори - (р<0,001; р₁<0,001), Т-хелпери (Тх) - (р<0,05; р₁<0,001), ІРІ - (р<0,05; р₁<0,001), В-лімфоцити - (р<0,001; р₁<0,001), IgА - (р<0,05; р₁<0,001); IgG - (р<0,001; р₁<0,001), IgМ - (р<0,05; р₁<0,001), ЦІК - (р<0,001; р₁<0,001).

У звязку з тим, що гіпотиреоїдний стан частіше спостерігався у осіб з аденоматозною тканиною залози (66 хворих - 84,6%), ніж з колоїдною (11 хворих - 55%) (р<0,05), був вивчений імунний статус пацієнтів з аденоматозним та колоїдним зобом у п/о періоді. У осіб з колоїдним зобом лише рівень IgG - 13,00,7 г/л відрізнявся від контрольного значення (10,460,5 г/л) достовірно (р<0,05).

Таблиця 6

Величини показників гуморальної ланки імунітету у хворих на БВЕЗ

залежно від періоду обстеження та функціонального стану ЩЗ

Примітка. Див. таблицю 3

У осіб з аденоматозним зобом спостерігалися імунні порушення, що йдуть за типом автоімунних і виражались: у статистично достовірному зниженні вмісту Т-лімфоцитів (54,90,7%) і цитотоксичних клітин/супресорів (20,20,4%) порівняно з контролем і групою хворих з колоїдним зобом (64,82,7%, р<0,001 і 61,11,4%, р₁<0,001 відповідно; 26,41,7%, р<0,001 і 23,40,8%, р₁<0,001 відповідно); у підвищенні вмісту В-лімфоцитів (14,10,3%), що достовірно відрізняється від контролю (11,31,1%, р<0,05); підвищенні рівня IgA (2,30,04 г/л), IgM (1,10,02 г/л), IgG (13,40,3 г/л), що достовірно відрізняються від контролю (1,820,27 г/л, р<0,05; 0,90,1 г/л, р<0,05; 10,50,5 г/л, р<0,001 відповідно); підвищенні рівня ЦІК (74,41,7 од. опт. щільн.), що достовірно відрізняються від групи хворих з колоїдним зобом (66,51,9 од. опт. щільн., р₁<0,05); підвищенні рівня ІРІ (1,80,03, що статистично достовірно відрізняється від контрольної групи та групи осіб з колоїдним зобом (1,60,1, р<0,05 і 1,70,04, р₁<0,05 відповідно).

Порівняння груп осіб з рецидивами та без них виявило більш виражені зміни у першої групи. Зокрема, групи хворих без рецидивів, що статистично достовірно відрізняються від контрольних значень: кількість Т-лімфоцитів - 52,20,7% (64,82,7%, р<0,05 і 57,20,7%, p₁<0,05 відповідно), цитотоксичних клітин/супресорів - 18,40,7% (26,41,7%, р<0,05 і 21,00,5%, p₁<0,05 відповідно), рівень IgA - 2,40,07 г/л (1,820,27 г/л, р<0,05 і 2,200,04 г/л, p₁<0,05 відповідно), ЦІК - 79,52,1 од. опт. щільн. (64,35,0 од. опт. щільн., р<0,05 і 71,31,6 од. опт. щільн., p₁<0,05 відповідно), ІРІ - 2,00,1 (1,60,1, р<0,001 і 1,80,03, p₁<0,05 відповідно).

Таким чином, результати імунологічних досліджень, проведених у хворих на БВЕЗ у НЦХ імені М.А. Топчибашева, аналогічні тим, що були отримані в Інституті ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка, хоча й виконані на різному методичному рівні. Вони свідчать про те, що імунні порушення у хворих БВЕЗ є однією із причин післяопераційного гіпотиреозу та рецидиву захворювання.

Роль генетичної схильності у розвитку післяопераційних ускладнень. Суттєве накопичення повторних випадків захворювання у сімях хворих на БВЕЗ, варіації частот у різних географічних зонах та етнічних групах можуть бути обумовлені як генетичними факторами, так і впливом єдиного шкідливого фактора середовища. Для оцінки ролі генетичних і середовищних факторів у розвитку порушення проведено генетико-статистичний аналіз у сімях із секундарними випадками ураження щитовидної залози серед корінних жителів різних географічних зон - України (І група) та Азербайджану (ІІ група). Зіставлення спостережуваних і теоретично очікуваних сегрегаційних частот первинного, ускладненого гіпотиреозом, та рецидивуючого БВЕЗ в обох вибірках виявило невідповідність результатів сегрегаційного аналізу простим генетичним моделям (за винятком рецидивуючого БВЕЗ української вибірки, де у 78% сімей прослідковується аутосомно-домінантна передача порушення, що, з урахуванням також поодиноких випадків (34%), свідчить про гетерогенність цієї форми). Це стало основою для розгляду гіпотези про неповну пенетрантність генотипів у аутосомно-діалельній системі. Розраховані компоненти дисперсії, що підтверджують суттєвий внесок до спадковості адитивних компонент Gа (Укр. - 22%; Азерб. - 36,8%) і незначну частку домінантних Gd (Укр. - 8%; Азерб. - 0,8%), використовувалися для знаходження частот алелей схильності (р), на основі яких вираховувалися значення пенетрантностей і частот гомозиготних і гетерозиготних генотипів (табл. 7). У виборці сімей з України виявлено суттєву відмінність генетичних параметрів первинної і рецидивуючої форм, за відсутності відмінностей їх сумарної генетичної варіанси. До того ж, серед пробандів первинного БВЕЗ не виключається ймовірність наявності осіб з розвитком, як наслідок, рецидиву. Генетичні параметри первинного та ускладненого післяопераційним гіпотиреозом БВЕЗ суттєво не відрізняються. Незважаючи на різні оцінки пенетрантностей гомо- і гетерозигот аналізованих форм, відмінності генних частот та загальної генетичної компоненти є несуттєвими. У виборці сімей із Азербайджану частота аномального алеля різних форм БВЕЗ коливається у межах 5-6%, а розподіл форм у популяції суттєво відрізняється у звязку з відмінностями пенетрантностей генотипів кожної з них. Поширеність уражень ЩЗ зумовлена тим, що навіть у гетерозигот захворювання пенетрує з великою частотою (рис. 1).

Таблиця 7

Порівняння генетичних параметрів у сімях пробандів з різними

формами БВЕЗ (вибірки з популяцій України та Азербайджану)

Наявність внутрішньо- та міжпопуляційних варіацій генетичних параметрів різних клінічних форм БВЕЗ свідчить про значиму гетерогенність уражень ЩЗ.

Рис 1. Порівняння генетичних параметрів різних форм БВЕЗ у вибірках України (У) та Азербайджану (А)

Варіанти клінічного протікання БВЕЗ, що характеризуються переважанням адитивної компоненти фенотипічної дисперсії та різними оцінками пенетрантностей гомо- і гетерозигот, обумовлені відсутністю ефекту головного гена, що передбачає мультифакторіальну природу досліджуваних уражень ЩЗ. Мультифакторіальна модель БВЕЗ досліджувалася методом компонентного розкладання загальної фенотипічної дисперсії з використанням коефіцієнтів кореляції між родичами першого ступеня. Значення компонент дисперсії демонструють частку спадковості у популяції жінок Gf (I-а група - 33%; II-а - 26,4%) та чоловіків Gm (I-а група - 44%; II-а - 58,7%). Остання знаходиться від середньопопуляційної схильності далі, ніж у жінок, говорячи про те, що для прояву захворювання у осіб чоловічої статі необхідна велика частка спадкових факторів. Тому чоловіки хворіють рідше, але їх нащадки більше схильні до захворювання. Перевищення удвічі генетичної компоненти загальної фенотипічної дисперсії рецидивуючої форми БВЕЗ серед жінок азербайджанської вибірки, що відображає ефект Х-хромосоми, можна пояснити ефектом подвійної дози генів, локалізованих у Х-хромосомі.

Прогнозування віддалених післяопераційних ускладнень. Операції на ЩЗ мають виконуватися у спеціалізованих закладах достатньо підготовленими хірургами з метою мінімалізації специфічних ускладнень. Важливість їх попередити є украй актуальною.

З метою прогнозування віддалених результатів оперативного лікування БВЕЗ було розглянуто ознаки, що впливають на них, за двома класами наслідку - “рецидив є - рецидиву немає” та “гіпотиреоз - еутиреоз”. За наявними даними було вирахувано апріорні ймовірності рецидиву та гіпотиреозу, а також умовні ймовірності усіх ознак (xi) при рецидиві та гіпотиреозі (табл. 8).

Таблиця 8

Апріорні ймовірності рецидиву та гіпотиреозу

Тут P(Ak) обраховується за наступною формулою:

,

де k=1, 2;

A1 -кількість хворих з рецидивом (з гіпотиреозом);

A2 - кількість хворих без рецидиву (з еутиреозом);

N - загальна кількість хворих (N=150).

Для оцінки рецидиву та гіпотиреозу було розглянуто такі ознаки: морфологічна форма, обсяг оперативного втручання, термін спостереження, кількість вузлів, імунні порушення, генетична схильність - x1, x2, x3, x4, x5, x6 та знайдено їх імовірності. Наприклад, умовні ймовірності розвитку рецидиву чи його відсутності залежно від генетичної схильності наведено у табл. 9.

Таблиця 9

Умовні ймовірності розвитку чи відсутності рецидиву в залежності від

генетичної схильності

Для визначення індивідуального прогнозу післяопераційних ускладнень отримані ймовірні значення кожної ознаки (морфологічна форма, обсяг оперативного втручання, імунологічні порушення та ін.) включалися до формули Байєса і потім обраховувався узагальнений показник імовірності розвитку рецидиву та гіпотиреозу. Наприклад, для визначення ймовірності розвитку рецидиву або його відсутності залежно від наведених ознак використовувалися формули:

(1)

(2),

де хi j - градації ознаки.

Порівняння отриманих за формулами 1 і 2 імовірностей дозволило прогнозувати можливість розвитку рецидиву в післяопераційному періоді у даного пацієнта.

При ураженні вузлами практично всієї тканини ЩЗ необхідне виконання тиреоїдектомії. Якщо ж наявна невелика кількість вузлів і збережена здорова тканина ЩЗ, то можливе виконання менших обсягів втручань. У цьому разі у звязку з отриманими даними на основі ретроспективного аналізу з метою покращення віддалених результатів хірургічного лікування БВЕЗ в доопераційному періоді вважаємо за необхідне:

1) забезпечити чітке встановлення морфологічної форми та розповсюдженості патології (УЗД, ТАПБ);

2) встановити характер можливих імунних порушень;

3) провести збір клініко-генеалогічних даних пацієнта;

4) використовуючи отримані дані провести індивідуальний розрахунок умовних вірогідних ознак рецидиву і гіпотиреозу та на цій основі визначити обєм оперативного втручання (рис. 2).

ВИСНОВКИ

У дисертації на основі ретроспективного аналізу результатів хірургічного лікування багатовузлового еутиреоїдного зоба (БВЕЗ), вивчення особливостей морфологічної структури, змін гормонального, імунологічного статусу та генетичних параметрів розроблено математичну модель прогнозування розвитку післяопераційних ускладнень. Ця модель може бути основою для визначення адекватного обсягу втручання у доопераційному періоді з метою покращення віддалених результатів оперативного лікування БВЕЗ.

1. Оптимальними обсягами операцій при БВЕЗ є гемітиреоїдектомія у поєднанні з резекцією контрлатеральної частки та резекція обох часток, які у поєднанні з адекватною гормональною терапією забезпечують максимально низьку частоту рецидивів (5,2% та 4,8% відповідно). Після резекції частки чи гемітиреоїдектомії рівень рецидивів найвищий, незважаючи на проведення адекватної гормональної терапії.

2. Частота розвитку рецидиву та гіпотиреозу після хірургічного лікування БВЕЗ залежить від морфологічної форми, обсягу оперативного втручання, ступеня вираженості імунних порушень, спадкового ґенеза захворювання, режимів проведення гормональної терапії, термінів спостереження і кількості вузлів у тканині залози.

3. Проведення адекватної гормональної терапії знижує частоту рецидивування при переважно макрофолікулярному колоїдному зобі до 2,6% та не впливає на розвиток рецидивів у віддаленому післяопераційному періоді при переважно мікрофолікулярному аденоматозному зобі.

4. На частоту післяопераційного гіпотиреозу у пацієнтів з БВЕЗ поряд з обсягом оперативного втручання впливає також наявність аденоматозної тканини залози, імунні порушення, що йдуть за типом автоімунних реакцій і терміни спостереження після оперативного втручання.

5. Рак на фоні БВЕЗ зустрічається у 9,7% спостережень. Переважно він представлений папілярною формою (92,4%). Пухлини у більшості випадків мають невеликий розмір (кате горія Т-1 - Т-2 - 75,8%), не мають тенденції до поширення за межі капсули залози (82,0%), рідко метастазують (8,1%), що свідчить про їх відносно сприятливий перебіг.

6. У хворих на БВЕЗ у доопераційний період відзначаються імунні порушення, що характеризуються клітинною депресією та підвищенням активності гуморальної ланки імунітету. У віддалені терміни після хірургічного лікування ці зміни набувають значного характеру та є більш вираженими у ранній термін спостереження зі збільшенням обєму оперативного втручання. У третини хворих виявляються імунні порушення, що йдуть за типом автоімунних реакцій. Вони є значними у осіб з аденоматозною тканиною щитоподібної залози, післяопераційним гіпотиреозом та рецидивом захворювання.

7. Порівняльна оцінка кореляційних залежностей між групами хворих на БВЕЗ з ускладненнями та без них свідчить, що імунні порушення є однією з причин післяопераційного гіпотиреозу та рецидиву захворювання.

8. Сегрегація повторних випадків захворювання у ядерних сімях хворих на БВЕЗ (первинного, рецидивуючого, ускладненого гіпотиреозом) жителів України та Азербайджану не відповідає моногенним моделям, за винятком рецидивуючої форми української вибірки, з аутосомно-домінантною передачею алеля низької частоти при високій пенетрантності гетерозигот. Суттєвий внесок у спадковість інших форм адитивних компонент та незначна частка домінантних свідчить про мультифакторіальну природу порушення.

9. У мультифакторіальній моделі БВЕЗ внесок генетичних факторів до фенотипічної дисперсії первинної форми, визначений на основі кореляцій між родичами першого ступеня, є вищим у чоловіків, у звязку з чим вони хворіють рідше, а ризик захворювання для їх потомства є вищим. Перевищення удвічі генетичної компоненти рецидивуючої форми у вибірці жінок із Азербайджану можна пояснити ефектом подвійної дози генів, локалізованих у Х-хромосомі. Спостерігаються відмінності алельних частот, пенетрантностей генотипів та генетичних компонент між популяціями та клінічними формами, що вказують на гетерогенність БВЕЗ.

10. Розроблена математична модель ймовірностей оцінки основних характеристик БВЕЗ дозволяє обґрунтовано планувати обсяг оперативного втручання та прогнозувати ймовірність розвитку рецидиву та гіпотиреозу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на багатовузловий переважно мікрофолікулярний аденоматозний зоб рекомендується виконання гранично субтотальної резекції ЩЗ або тиреоїдектомії у звязку з високою частотою рецидивування (25%). При переважно макрофолікулярному колоїдному зобі, враховуючи порівняно невисоку частоту рецидивування (11,1%), можливе виконання гемітиреоїдектомії у поєднанні з резекцією контрлатеральної частки.

2. У осіб з БВЕЗ у до- та післяопераційний період необхідно досліджувати показники гуморального (вміст В-клітин, рівень циркулюючих імунних комплексів, імуноглобулінів G, A, M) та клітинного (загальна кількість лімфоцитів - СD3+, цитотоксичних клітин/супресорів - CD8+, клітин-хелперів - CD4+, співвідношення регуляторних субпопуляцій - ІРІ) імунітету та рівень антитиреоїдних антитіл для проведення за необхідності імунокоригуючої терапії.

3. У хворих із БВЕЗ з метою попередження розвитку післяопераційного рецидиву та більш обґрунтованого вибору обсягу операції необхідне проведення збору генеалогічних даних.

4. З метою прогнозування результатів хірургічного лікування БВЕЗ рекомендується використання математичної моделі ймовірностей оцінки факторів, що впливають на розвиток рецидиву та гіпотиреозу. Для цього необхідним є проведення доопераційної пункційної біопсії з метою визначення морфологічної форми БВЕЗ, імунних досліджень, збору клініко-генеалогічних даних у хворих і шляхом кількісної оцінки показників вірогідності рецидиву та гіпотиреозу провести індивідуальний розрахунок планованого обсягу втручання.

ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Саидова Ф.Х. Современные аспекты диагностики и лечения полинодозного эутиреоидного зоба // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, №2. - С. 221-227.

2. Саидова Ф.Х. Анализ наследственной предрасположенности к развитию полинодозного эутиреоидного зоба // Достижения медицинской науки и практического здравоохранения Азербайджана. - 2001. - Т.2. - С. 623-629.

3. Саидова Ф.Х. Рецидив полинодозного эутиреоидного зоба // Клiнiчна хiрургiя. - 2001. - №11. - С. 27-28.

4. Саидова Ф.Х., Найда Ю.Н., Явнюк А.В. Роль УЗИ щитовидной железы при лечении полинодозного эутиреоидного зоба //Аz?rbaycan tibb jurnalэ. - 2001. - № 4. - С. 83-85. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).

5. Саидова Ф.Х. Отдаленные результаты хирургического лечения полинодозного эутиреоидного зоба // Журнал АМН України. - 2003. - №2. - С. 379-384.

6. Саидова Ф.Х. Послеоперационный гипотиреоз у больных с полинодозным эутиреоидным зобом // Клiнiчна хiрургiя. - 2003. - №7. - С. 53-54.

7. Саидова Ф.Х., Багирова Ш.Н. Послеоперационный гипотиреоз у лиц с заболеваниями щитовидной железы (обзор и собственные данные) // Аz?rbaycan tibb jurnalэ. - 2003. - №2-3. - С. 89-92. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, аналіз результатів, зроблено внесок в написання статті).

8. Саидова Ф.Х., Найда Ю.Н., Явнюк А.В. Ультразвуковое исследование в диагностике полинодозного эутиреоидного зоба // Az?rbaycanda tibb elmi v? praktik s?hiyy?nin muasir nailiyy?tl?ri. - 2003. - Т.2. - С. 187-195. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, аналіз результатів, написання статті).

9. Саидова Ф.Х. Послеоперационная тиреоидная недостаточность у больных полинодозным эутиреоидным зобом (обзор и собственные данные) // Az?rbaycanda tibb elmi v? praktik s?hiyy?nin muasir nailiyy?tl?ri. - 2003. - Т. 1. - С. 247-255.

10. Саидова Ф.Х., Богданова Т.И. Многоузловой эутиреоидный зоб и карцинома щитовидной железы // Клiнiчна хiрургiя. - 2003. - №6. - С. 35-37. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, статистична обробка та узагальнення матеріалів, зроблено внесок в написання статті).

11. Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Состояние иммунной системы у лиц с полинодозным эутиреоидным зобом в отдаленные сроки после оперативного вмешательства // Az?rbaycanda tibb elmi v? praktik s?hiyy?nin muasir nailiyy?tl?ri. - 2004. - Т. 2. - С. 329-338. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).

12.Саидова Ф.Х. Причины рецидивирования полинодозного эутиреоидного зоба // Клiнiчна хiрургiя. - 2005. - №9. - С. 33-35.

13. Саидова Ф.Х. Анализ наследственной предрасположенности к ПЭЗ и осложнению его хирургического лечения - гипотиреозу // G?rrahiyy?. - 2005. - №1. - С. 106-111.

14. Саидова Ф.Х. Сравнительная оценка корреляционных зависимостей между группами больных полинодозным эутиреоидным зобом с гипотиреозом и эутиреозом в послеоперационном периоде // Биомедицина. - 2005. - №3. - С. 27-29.

15. Саидова Ф.Х. Генетические особенности рецидивирующего полинодозного эутиреоидного зоба // Аz?rbaycan tibb jurnalэ. - 2005. - №3. - С. 40-44.

16. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М., Ахмедова Л.М., Гаджиева Г.К. Динамика иммунных изменений при хирургическом лечении больных с полинодозным эутиреоидным зобом // Клiнiчна хiрургiя. - 2007. - №4. - С. 53-55. (Дисертантом самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).

17. Саидова Ф.Х., Султанова Ф.А. Генетический анализ аутосомно-диаллельной модели полинодозного эутиреоидного зоба в семьях больных азербайджанской национальности // Биомедицина. - 2007. - №1. - С. 25-28. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, збір генеалогічного анамнезу, зроблено внесок в генетико-статистичний аналіз и написання статті).

18. Саидова Ф.Х., Султанова Ф.А. Компонентное разложение фенотипической дисперсии полинодозного эутиреоидного зоба на основе корреляций между родственниками // Az?rbaycan t?bab?tinin mьasir nailiyy?tl?ri. - 2007. - №1. - С. 44-47. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, зроблено внесок в генетико-статистичний аналіз и написання статті).

19. Саидова Ф.Х., Мамедбекова Г.Д. Морфологическая характеристика полинодозного эутиреоидного зоба // Az?rbaycan t?bab?tinin mьasir nailiyy?tl?ri. - 2007. - №3. - С. 177-182. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення результатів, написання статті).

20.Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Состояние иммунореактивности у больных полинодозным эутиреоидным зобом и влияние ее на результаты хирургического лечения // Клiнiчна хiрургiя. - 2007. - №10. - С. 35-37. (Автором самостійно здійснювались аналіз літератури, обстеження хворих, статистична обробка та узагальнення матеріалів, написання статті).

21. Патент №56952А, Україна. МПК 7 G01N33/48,A61B8/00. Спосіб ранньої діагностики раку щитовидної залози на фоні багатовузлового еутиреоїдного зоба / Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А., Захарченко Т.Ф. Заявл. 26.12.02; Опубл. 15.05.03. Бюл.№5. - 2 с.

22. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М., Багирова Ш.Н. Дифференциальная диагностика многоузловых образований щитовидной железы // Материалы IV съезда иммунологов и аллергологов СНГ. - Аллергология и иммунология. - 2001. - Т2, №2. - С. 121.

23. Рыбаков С.И. Саидова Ф.Х. Хирургическое лечение многоузлового эутиреоидного зоба // Материалы VI съезда эндокринологов Украины. - Киев, 2001. - С. 253.

24. Саидова Ф.Х. Генетические особенности рецидивирующего полинодозного эутиреоидного зоба // Труды Всемирного Конгресса по клинической и иммунной патологии. - Сингапур. - 2002. - Т. 4, №2. - С. 318.

25. Саидова Ф.Х. Анализ наследственной предрасположенности к развитию полинодозного эутиреоидного зоба // Материалы VIII Международного Конгресса по иммунореабилитации “Аллергия, иммунология и глобальная сеть”. - Канны, 2002. - Т. 4, №1. - С. 168.

26. Замотаева Г.А., Синельникова А., Сидоренко Д., Степура Н., Захарченко Т., Гойдаш М., Саидова Ф.Х. The immune status of thyroid cancer patients // VI International Evroasion and Azerbaijanian, Congress of qastroenteroloqists and surgeons. - Baku, 2003. - P. 169.

27. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М. Морфологические формы полинодозного эутиреоидного зоба // Тезисы IX Международного Конгресса “Проблемы иммунореабилитации: физиология и патология иммунной системы”. - Сочи, 2003. - Vol. 5, №1. - Р. 85.

28. Саидова Ф.Х., Богданова Т.И. Многоузловой эутиреоидный зоб и карцинома // Материалы V съезда иммунологов и аллергологов СНГ. - Аллергология и иммунология. - 2003. - Т. 4, №2. - С. 128.

29. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М., Замотаева Г.А., Ахмедова Л.М. Диагностический комплекс раннего выявления опухолевого поражения при полинодозном эутиреоидном зобе // Материалы II Всемирного Конгресса по иммунопатологии и аллергии. - Аллергология и иммунология. - 2004. - Т. 5, №1. - С. 153.

30. Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Состояние иммунной системы у лиц с полинодозным эутиреоидным зобом // Материалы 3-го Всероссийского тиреоидологического конгресса “Диагностика и лечение узлового зоба”. - Москва. - 2004. - С. 265.

31. Саидова Ф.Х., Шахсуваров О.М. Послеоперационный гипотиреоз // Материалы Х международного Конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. - Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, №3. - С. 365.

32. Саидова Ф.Х., Замотаева Г.А. Динамика иммунных изменений при хирургическом лечении полинодозного эутиреоидного зоба // Материалы VII съезда эндокринологов Украины. - Киев, 2007. - С. 249.

АНОТАЦІЯ

Саідова Ф.Х. Клініко-морфологічна характеристика і тактика хірургічного лікування багатовузлового еутиреоїдного зоба. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук зі спеціальності 14.01.14 - ендокринологія. - Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 2008.

Дисертацію присвячено вивченню клініко-морфологічних, імунологічних, генетичних характеристик багатовузлового еутиреоїдного зоба та розробці методів покращення віддалених результатів його хірургічного лікування. Встановлено, що домінуючою морфологічною формою БВЕЗ є багатовузловий зоб (БВЗ) (колоїдний та аденоматозний) (64,4% в Україні, 50,8% в Азербайджані). Вивчення частоти рецидивування залежно від морфологічної форми виявило, що найменшою вона є при поєднанні БВЗ із хронічним тиреоїдитом (5,3% і 8,3%), а найбільшою - при БВЗ (18,7% і 19,4% відповідно). Частота рецидивів при багатовузловому аденоматозному зобі складає 25,5% та 21,8%, а при багатовузловому колоїдному - 15,2% та 10% відповідно.

Поєднання БВЕЗ і раку ЩЗ спостерігалося у 9,7% хворих, прооперованих в Україні. У переважній більшості випадків він являв собою папілярну тиреоїдину карциному (92,4%), що має невеликі розміри, не поширюється за межі капсули ЩЗ (82% спостережень), не схильна до метастазування, що свідчить про відносно сприятливий перебіг захворювання.

Для оцінки ролі імунної системи у розвитку п/о ускладнень було вивчено динаміку імунного статусу при хірургічному лікуванні БВЕЗ. Було виявлено більш виражені статистично достовірні імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних, у пацієнтів з ПОГ та рецидивом захворювання. За допомогою кореляційного аналізу доведено, що імунні порушення є однією з причин ПОГ та рецидиву захворювання. Проведений генетико-статистичний аналіз у виборках з української та азербайджанської популяцій виявив відмінності алельних частот та відмінності у значеннях пенетрантностей гомо- і гетерозигот.

Розроблена математична модель ймовірностей оцінки основних характеристик БВЕЗ може бути використана для прогнозування п/о рецидиву та гіпотиреозу і підбору оптимального обсягу втручання.

Ключові слова: багатовузловий еутиреоїдний зоб, хірургічне лікування, морфологічна форма, гіпотиреоз, рецидив.

АННОТАЦИЯ

Саидова Ф.Х. Клинико-морфологическая характеристика и тактика хирургического лечения многоузлового эутиреоидного зоба. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология. - Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, Киев, 2008.

Диссертация посвящена изучению клинико-морфологических, иммунологических, генетических характеристик многоузлового эутиреоидного зоба (МУЭЗ) и разработке методов улучшения отдаленных результатов его хирургического лечения. С целью анализа клинико-морфологических характеристик МУЭЗ были изучены истории болезни 591 больного в НЦХ им. М.А. Топчибашева г. Баку и 233 больных, прооперированных в Институте эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко г. Киева. Доминирующей морфологической формой МУЭЗ был коллоидный или аденоматозный многоузловой зоб (64,4% в Украине и 50,8% в Азербайджане). Для изучения отдаленных результатов хирургического лечения МУЭЗ были обследованы 233 пациента в Институте эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко и 144 больных в НЦХ им. М.А. Топчибашева. Частота послеоперационных рецидивов составила 16,3% и 17,4% соответственно. Рецидивы МУЭЗ чаще наблюдались у женщин в возрасте 41-60 лет (57,8%) и 41-50 лет (48%) соответственно. Максимальная частота рецидивов МУЭЗ отмечалась в сроки 6-10 лет после оперативного вмешательства (55,3% и 44% соответственно). Изучение частоты рецидивирования в зависимости от морфологической формы в Украине и Азербайджане выявило, что она наименьшая при сочетании многоузлового зоба (МУЗ) с хроническим тиреоидитом (5,3% и 8,3%), а наибольшая при МУЗ (18,7% и 19,4% соответственно). Частота рецидивов при многоузловом аденоматозном зобе составляет 25,5% и 21,8%, а при многоузловом коллоидном - 15,2% и 10% соответственно.

Сочетание МУЗ и рака ЩЖ наблюдалось у 9,7% больных, прооперированных в Украине. В подавляющем большинстве случаев он представлял собой папиллярную тиреоидную карциному (92,4%), небольших размеров, не распространяющуюся за пределы капсулы ЩЖ (82% наблюдений), не склонную к метастазированию, что говорит об относительно благоприятном течении заболевания.

Для оценки роли иммунной системы в развитии послеоперационных осложнений была изучена динамика иммунного статуса при хирургическом лечении МУЭЗ. Были выявлены более выраженные статистически достоверные иммунные нарушения, идущие по типу аутоиммунных, у пациентов с послеоперационным гипотиреозом (ПОГ) и рецидивом заболевания. С помощью корреляционного анализа доказано, что иммунные нарушения являются одной из причин ПОГ и рецидива заболевания. Проведен генетико-статистический анализ в выборках из украинской и азербайджанской популяций. Выявлено, что наиболее адекватна мультифакториальная модель с пороговым эффектом и равнозначное участие наследственности в детерминации МУЭЗ и случаев осложнения гипотиреозом. Рецидивирующая форма отвечает параметрам монолокусной аутосомно-доминантной модели, с низкой аллельной частотой, но высоким значением пенетрантности гетерозигот. Сопоставление генетических параметров МУЭЗ в выборках из популяций Украины и Азербайджана выявило различия аллельных частот и различия в значениях пенетрантностей гомо- и гетерозигот.

Разработанная математическая модель вероятностной оценки основных характеристик МУЭЗ может быть использована для прогнозирования послеоперационного рецидива и гипотиреоза и подбора оптимального объема вмешательства.

Ключевые слова: многоузловой эутиреоидный зоб, хирургическое лечение, морфологическая форма, гипотиреоз, рецидив.

ANNOTATION

Saidova F.Kh. Clinico-morphological characterization and tactics of surgical treatment of multinodular euthyroid goiter. - Manuscript.

Thesis for obtaining the scientific degree of Doctor of Medical Sciences, specialty 14.01.14 - Endocrinology. V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2008.

The thesis is dealing with a study of clinico-morphological, immunological, genetic characteristics of multinodular euthyroid goiter (MNEG) and developing methods of improvement of the remote results of surgical treatment of this pathology. It has been established that dominant morphological forms were represented by multinodular (colloid or adenomatous) goiter (MNG) (64.4% in Ukraine, 50.8% іn Azerbaijan).

A study of the incidence of relapses depending on morphological form has shown that this index is the lowest in case of MNG associated with chronic thyroiditis (5.3% and 8.3%), and the highest in case of MNG alone: 18.7% and 19.4%, respectively. The incidence of relapses in case of multinodular adenomatous goiter is 25.5% and 21.8%, and in case of multinodular colloid goiter 15.2% and 10%, respectively.

MNG associated with thyroid cancer was observed in 9.7% of patients. In most of cases it was a PTC (92.4%) of small size, without spreading outside the thyroid capsule (82% of observations), without a tendency to metastatic spreading, which suggests a relatively favourable course of the disease.

In order to assess the role of immune system in the development of postoperative complications, the dynamics of immune status in case of surgical treatment of MNEG was studied. More pronounced statistically significant immune disturbances have been revealed, which are proceeding according to autoimmune type in patients with postoperative hypothyroidism with disease relapse. It has been demonstrated, using a correlation analysis, that immune disturbances represent one of the causes of postoperative hypothyroidism and disease relapse. A genetic and statistical analysis in samples of Ukraine and Azerbaijan populations has revealed differences in allele frequencies and differences in values of penetrances of homo- and heterozygotes.

The developed mathematical model of probabilities of estimation of main MNEG features may be used to predict postoperative relapse and hypothyroidism, and choose the optimum volume of intervention.

Key words: multinodular euthyroid goiter, surgical treatment, morphological form, relapse, hypothyroidism.

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ

ІРІ - імунорегуляторний індекс

БВЕЗ - багатовузловий еутиреоїдний зоб

БВЗ - багатовузловий зоб

ПОГ - післяопераційний гіпотиреоз

ПТК - папілярна тиреоїдна карцинома

РЩЗ - рак щитовидної залози

СМКЗ - система максимальних кореляційних залежностей

ТТГ - тиреотропний гормон

УЗД - ультразвукове дослідження

ЦІК - циркулюючі імунні комплекси

ЩЗ - щитовидна залоза