МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
імені П.Л. ШУПИКА
МЕДВІДЬ ЯРОСЛАВ ІВАНОВИЧ
УДК: 616.12-008.331.1+577.124/.125.8]-085.615.225.2:615.035.1
ВПЛИВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПРЕПАРАТІВ РІЗНИХ ГРУП НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ТА МЕТАБОЛІЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ
14.01.02 - внутрішні хвороби
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Українській військово-медичній академії Міністерства оборони України
Науковий керівник
доктор медичних наук, доцент
Бойчак Михайло Петрович,
Головний військовий клінічний госпіталь Міністерства оборони України, начальник госпіталю
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
Бабиніна Лідія Яківна,
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра сімейної медицини, професор кафедри
доктор медичних наук, професор
Сєркова Валентина Костянтинівна,
Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини №1, професор кафедри
Захист відбудеться “14” жовтня 2008 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)
Автореферат розісланий “30” серпня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент
Т.М. Бенца
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) часто супроводжується метаболічними порушеннями (Н.А.Мазур, 1995), при наявності яких ризик виникнення ішемічної хвороби серця, серцево-судинних ускладнень та смертності збільшується у декілька разів (Ю.А.Байбакова, 2004; С.М.Коваль та співавт., 2004; Б.Н.Маньковский та співавт., 2007; E.Bonora та співавт., 2003). Для означення поєднання АГ, інсулінорезистентності, дисліпідемії та андроїдного ожиріння М.Henefeld та W.Leonhardt у 1980 р. запропонували термін „метаболічний синдром” (МС).
Відомо, що важкість перебігу та прогноз АГ визначається не тільки рівнем підвищення артеріального тиску (АТ), але й ступенем ураження органів-мішеней. Так, з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень асоціюється наявність гіпертрофії міокарду лівого шлуночка серця (ЛШ) (Є.П.Свіщенко, 2000), його систолічної та діастолічної дисфункції (М.R.Zile та співавт., 2002), ендотеліальної дисфункції артерій (В.Серкова та співавт., 2005).
Аналіз даних літератури показав, що існують відомості стосовно структурно-функціональних змін серцево-судинної системи окремо при АГ та при інших компонентах МС - ожирінні та порушенні вуглеводного обміну (Ю.Н.Сиренко та співавт., 2001; Е.А.Матова та співавт., 2003; И.Д.Бабаджан та співавт., 2004; І.В.Гольдіс та співавт., 2004; Л.В.Масляєва та співавт., 2005). Але їх сумісний вплив на стан серця та ендотелій судин вивчений недостатньо.
При лікуванні хворих з АГ поєднаної з МС необхідно враховувати не тільки ефективність антигіпертензивної дії препаратів, а й їх вплив на метаболізм глюкози та ліпідів, чутливість тканин до інсуліну та структурно-функціональний стан серця та судин.
На теперішній час практично не вивчений вплив окремих антигіпертензивних препаратів (моксонідина, лацидипіна) на структурно-функціональний стан серця та ендотеліальну функцію артерій хворих з МС. Не розроблені диференційовані рекомендації стосовно корекції структурно-функціональних змін серця та артерій у хворих з АГ при наявності МС.
Вирішення цих питань має безсумнівний практичний та теоретичний інтерес.
Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до основного плану науково-дослідницьких робіт Науково-дослідного інституту проблем військової медицини Міністерства оборони України і є фрагментом теми „Особливості дезадаптаційного синдрому військового миротворчого контингенту Збройних Сил України” (№ державної реєстрації: 0105V000976).
Мета дослідження. Оптимізація лікування хворих з АГ та МС на основі вивчення впливу антигіпертензивних препаратів різних груп на структурно-функціональний стан серцево-судинної системи, ліпідний та вуглеводний обмін у таких хворих.
Завдання дослідження:
Вивчити особливості структурно-функціонального стану шлуночків серця у хворих з АГ та МС за даними ехокардіографічного (ЕхоКГ) та доплерехокардіографічного дослідження (доплерЕхоКГ).
Вивчити особливості функціонального стану ендотелію артерій середнього калібру у хворих з АГ та МС за даними ультразвукового дослідження плечової артерії в умовах проби з реактивною гіперемією та нітрогліцеринової проби.
Оцінити вплив агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина та блокатора кальцієвих каналів лацидипіна на рівень АТ, вуглеводний та ліпідний обміни при лікуванні хворих з АГ та МС.
Оцінити вплив моксонідина та лацидипіна на структурно-функціональний стан шлуночків серця та функціональний стан ендотелію артерій у хворих з АГ та МС.
На основі отриманих результатів розробити рекомендації щодо диференційованого призначення моксонідина та лацидипіна у хворих з АГ при наявності МС.
Обєкт дослідження: АГ ІІ стадії при наявності МС та АГ без МС.
Предмет дослідження: зміни структурних параметрів аорти та порожнин серця, систолічної та діастолічної функції ЛШ та правого шлуночка (ПШ) серця, ендотеліальної функції артерій середнього калібру та їх корекція антигіпертензивними препаратами.
Методи дослідження: клінічні - оцінка вираженості АГ, наявності надмірної ваги тіла, ознак ішемічної хвороби серця та хронічної серцевої недостатності (ХСН); лабораторні - визначення показників обміну ліпідів та вуглеводів з метою підтвердження наявності МС та контролю впливу проведеної антигіпертензивної терапії на метаболічні показники; інструментальні - ЕхоКГ та доплерЕхоКГ дослідження для визначення структурно-функціональних змін ЛШ і ПШ, ультразвукове дослідження плечової артерії в умовах проби з реактивною гіперемією та нітрогліцеринової проби для оцінки функціонального стану ендотелію; статистичні та математичні методи обробки наукових даних.
Наукова новизна одержаних результатів. У дисертації уточнені особливості змін структурно-функціонального стану серця та функціонального стану судин середнього калібру у хворих з АГ, яка перебігає на фоні МС, у порівнянні з такими у хворих з АГ без МС, та вивчена можливість їх корекції за допомогою антигіпертензивних препаратів першого та другого ряду.
Досліджено зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з АГ та МС у порівнянні з такими у хворих з АГ без МС. Було показано, що у хворих з АГ ІІ стадії на фоні МС мають місце гіпертрофія ЛШ серця з ремоделюванням його переважно за типом концентричної гіпертрофії за A.Ganau та співавт. (1992), ознаки прихованої систолічної дисфункції ЛШ серця та діастолічна дисфункція обох шлуночків серця переважно за гіпертрофічним типом. Вперше доведено, що у хворих з МС у порівнянні з хворими з АГ без МС частіше зустрічається діастолічна дисфункція ПШ.
Було показано, що у 70,2% хворих з МС спостерігаються порушення ендотелійзалежної дилатації плечової артерії та у 38,3% хворих - ендотелійнезалежної її вазодилатації. Вперше виявлено, що парадоксальна реакція плечової артерії на декомпресію у хворих з МС зустрічається у 2,7 рази частіше, ніж у хворих з АГ без МС.
Підтверджена ефективність антигіпертензивної терапії препаратами першого та другого ряду: блокатором повільних кальцієвих каналів лацидипіном у добовій дозі 4-6 мг та агоністом імідазолінових рецепторів моксонідином у добовій дозі 0,4-0,6 мг та їх метаболічна нейтральність впродовж 2 місяців лікування хворих з АГ та МС.
Вперше показано, що терапія хворих з МС блокатором повільних кальцієвих каналів лацидипіном у добовій дозі 4-6 мг впродовж 2 місяців сприяє збільшенню ФВ ЛШ серця, покращенню параметрів кровотоку у вихідних відділах обох шлуночків серця. Вперше доведена здатність такої терапії зменшувати кінцево-діастолічний тиск у ЛШ та кінцево-діастолічний меридіональний міокардиальний стрес, зменшувати ознаки гіпертрофічного типу діастолічної дисфункції обох шлуночків серця.
Вперше виявлено, що терапія агоністом імідазолінових рецепторів моксонідином хворих з МС впродовж 2 місяців у дозі 0,4-0,6 мг на добу сприяє зменшенню ЧСС, оптимізує параметри діастолічного наповнення ЛШ та ПШ за рахунок збільшення пікової швидкості раннього потоку на мітральному клапані та нормалізації пікової швидкості потоку в фазу систоли правого передсердя на трикуспідальному клапані.
Вперше доведено, що двомісячна терапія хворих з МС моксонідином та лацидипіном призводить до покращення параметрів ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації.
Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження дозволили розробити диференційовані показання до призначення блокатора повільних кальцієвих каналів лацидипіна та агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина хворим з АГ, яка перебігає на фоні МС.
Аналіз отриманих результатів свідчить про наявність і у хворих з АГ та МС, і у пацієнтів з АГ без МС ознак прихованої систолічної дисфункції ЛШ серця при нормальній величині ФВ ЛШ, яка проявляється зниженням пікової швидкості потоку в вихідному відділі ЛШ, що потребує моніторингу цього показника під час лікування таких пацієнтів.
Показана ефективність антигіпертензивної дії та метаболічна нейтральність блокатора кальцієвих каналів лацидипіна та агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина при лікуванні хворих з МС.
Доведено, що перевагу блокатору повільних кальцієвих каналів лацидипіну (добова доза 4-6 мг) слід надавати хворим з АГ та МС, які мають ознаки прихованої систолічної дисфункції ЛШ та (або) ПШ, підвищене кінцево-діастолічне напруження стінки ЛШ, діастолічну дисфункцію ЛШ та ПШ серця за гіпертрофічним типом. Показаннями до призначення цього препарату хворим з МС можуть бути ознаки порушень як ендотелійзалежної, так і ендотелійнезалежної вазодилатації.
Продемонстровано, що агоніст імідазолінових рецепторів моксонідин у добовій дозі 0,4-0,6 мг показаний хворим з МС, які мають порушення параметрів трансмітрального, транстрикуспідального кровотоків та (або) ендотеліальної функції судин середнього калібру.
Результати проведених досліджень використовуються у навчальному процесі на кафедрах військової загальної практики - сімейної медицини та військової терапії Української військово-медичної академії. Рекомендації по застосуванню антигіпертензивних препаратів у хворих з АГ та МС впроваджені в роботу профільних відділень госпіталів Міністерства оборони та Державної прикордонної служби України.
Особистий внесок здобувача. Автор дисертації особисто розробив програму і методологію дослідження. Дисертант самостійно провів патентно-інформаційний пошук та проаналізував наукову літературу з обраної теми. Протягом 2000-2007 років підібрав пацієнтів згідно теми дисертації, провів їх клінічне та інструментальне обстеження, здійснив спостереження за ними впродовж 58-62 діб у відповідності з розробленою програмою. Автором самостійно проведено узагальнення та аналіз отриманих даних, їх статистичну обробку, написано всі розділи дисертації та підготовлено до друку всі наукові праці. Разом з науковим керівником сформулював основні положення та висновки роботи, запропонував практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на Українській науково-практичній конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної Програми” (м.Київ, 15 квітня 2002 р.) та на підсумковій науково-практичній конференції лікарів Головного військового клінічного госпіталю (ГВКГ) МО України за 2006 р. „Сучасні досягнення клінічної медицини” (м.Київ, 20 грудня 2006 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, з яких 5 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 тези наукової доповіді.
Обсяг і структура дисертації. Повний обсяг дисертації складає 194 сторінки. Робота має вступ, огляд літератури, 4 розділи власних досліджень, заключення, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел, який містить 314 найменувань (з них 140 кирилицею і 174 латиною) і додатків. Робота ілюстрована 15 таблицями і 9 рисунками. Основний текст дисертації викладено на 144 сторінках.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Робота базується на результатах обстеження 97 хворих з АГ у віці від 45 до 79 р. (у середньому 61,9±0,8 р.), які знаходились на лікуванні в ГВКГ МО України у 2000-2007 р. Розподіл хворих на групи проводили залежно від наявності або відсутності МС. І групу склали 50 хворих з АГ, у яких МС був відсутнім, ІІ групу - 47 хворих, у яких АГ протікала на фоні МС. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб без серцево-судинних захворювань та МС. Групи були однорідні за статтю та віком.
Критеріями відбору хворих до ІІ групи були ознаки МС згідно Рекомендацій Української асоціації кардіологів (2004) на підставі наявності трьох або більше критеріїв Національного Інституту здоровя США (2001).
Всі хворі, які були включені до дослідження (97 пацієнтів, 100% випадків), мали АГ ІІ стадії та рівень підвищення АТ І-ІІ ступеня. Підставою для встановлення ІІ стадії АГ, згідно наказу МОЗ України № 54 (2002) та Рекомендацій Української асоціації кардіологів (2004), була наявність ураження органів-мішеней. Групи хворих з МС та без такого не розрізнялись за частотами ураження органів-мішеней, рівнем АТ та функціональним класом ХСН (р між групами >0,05).
Методом випадкової вибірки пацієнтів з АГ та МС (ІІ групи) було розділено на дві підгрупи. Протягом двох місяців пацієнти ІІА підгрупи (n=25) одержували агоніст імідазолінових рецепторів моксонідин (фізіотенз, Solvay Pharmaceuticals, Німеччина) в дозі 0,4-0,6 мг/добу (в середньому 0,52±0,02 мг/добу), пацієнти ІІБ підгрупи (n=22) - блокатор повільних кальцієвих каналів лацидипін (лаципіл, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Великобританія) в добовій дозі 4-6 мг (в середньому 5,09±0,22 мг/добу). Дозу препаратів підбирали індивідуально залежно від ступеня зниження АТ. До дослідження увійшли пацієнти, у яких монотерапія цими препаратами дозволяла досягти цільового рівня АТ (130/80 мм рт ст. або нижче) або знизити систолічний АТ більше, ніж на 10 мм рт ст. Хворим, у яких не був досягнутий цільовий рівень АТ на фоні двомісячного лікування, після проведення дослідження проводили корекцію терапії з доданням антигіпертензивних препаратів інших груп.
Для вирішення поставлених при виконанні роботи задач визначали рівень глюкози, інсуліну з наступним розрахунком індексу НОМА-ІR (D.Matthews та співавт., 1985). Інсулінорезистентність діагностували при збільшенні цього індексу вище 2,77 Од. Проводили визначення показників ліпідного обміну: загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів високої та низької щільності.
Оцінку стану внутрішньосерцевої гемодинаміки проводили за даними ультразвукового обстеження серця на апараті "LOGIQ 500" GE (США) датчиком 3,5 МГц. Визначали структурні параметри аорти та порожнин серця, стан систолічної та діастолічної функції ЛШ та ПШ серця, параметри кровотоків у їх вихідних відділах за загальноприйнятою методикою (Х.Фейгенбаум, 1999).
Визначали наступні структурні параметри аорти та серця: діаметр аорти на рівні синусів, передньо-задні розміри лівого передсердя (ЛП, см) та ПШ (см), товщину міжшлуночкової перетинки (МШП, см) та задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ, см). Розраховували відносну товщину МШП та ЗСЛШ (за A.Ganau та співавт., 1992, P.Verdecchia та співавт., 1994). Масу міокарда (г) та ІММ ЛШ (г/м2) обчислювали за формулою R.B.Devereux та співавт. (1986). Тип ремоделювання ЛШ визначали за критеріями A.Ganau та співавт. (1992) та P.Verdecchia та співавт. (1994). Вимірювали кінцево-систолічний, кінцево-діастолічний, ударний обєми (мл) за методикою “площа-довжина”, з наступним розрахунком відповідних індексів (КДІ, КСІ, УІ мл/м2) та ФВ ЛШ (%).
При доплерографії в імпульснохвильовому режимі кровотоків у вихідних відділах ЛШ та ПШ оцінювали наступні показники: загальний час (відповідно Та та Тla, с), час прискорення (AТа та АTla, с), пікову швидкість (РVа та PVla, м/с), інтеграл лінійної швидкості (Viа та Vila, см) потоку у вихідному відділі ЛШ.
Оцінку параметрів діастолічної функції ЛШ та ПШ проводили при імпульсній доплерографії трансмітрального та транстрикуспідального кровотоків. Вимірювання часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT, с) проводили при доплерографії з використанням постійно-хвильового режиму. В імпульсно-хвильовому доплерівському режимі визначали наступні параметри діастолічної функції ЛШ та ПШ: пікові швидкості кровотоку в фазу раннього наповнення шлуночків (РVE, м/с) і в фазу систоли передсердь (РVA, м/с) та їх співвідношення (Е/A, Од); інтеграли лінійних швидкостей раннього та передсердного наповнення шлуночків (відповідно ViE і ViA, см) за Н.Шиллером і М.О.Осиповим (1993); процентний вклад систоли передсердя у діастолічне наповнення шлуночка розраховували за формулою AFF=ViA/(ViE+ViA)х100%. На основі отриманих даних визначали тип діастолічної дисфункції за Рекомендаціями Української асоціації кардіологів (2006).
КДТ ЛШ (мм рт. ст.) визначали за формулою T.K.Stork та співавт. (1989). КДНС ЛШ визначали за Р.Шмідтом i Г.Тевсом (1986).
Функціональний стан ендотелію вивчали за допомогою ультразвукового дослідження плечової артерії на апараті "LOGIQ 500" GE (США) лінійним датчиком 7,0 МГц в ході проведення проби з реактивною гіперемією та нітрогліцеринової проби за методикою D.Celermajer та співавт. (1992) в модифікації О.В.Іванової та співавт. (1998). Визначали здатність артерії до ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної дилатації. Розширення артерії в ході проведених проб менше, ніж на 10% від початкового діаметру, або її звуження свідчило про наявність ендотеліальної дисфункції (D.Celermajer та співавт., 1992).
Для визначення середніх величин показників, стандартного відхилення та середньої помилки використовували програму Excel на персональному компютері IBM PC. Обробку результатів досліджень проводили методами варіаційної статистики. За допомогою t-критерію Стюдента оцінювали достовірність розбіжностей при порівнянні середніх арифметичних величин; при порівнянні частоти ознаки використовували метод альтернативного варіювання (И.И.Елисеева та співівт., 2000; С.Н.Лапач та співавт., 2000).
Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз проведених нами досліджень показав наявність у хворих з АГ та МС особливостей структурно-функціонального стану серця у порівнянні з хворими з АГ без МС.
Середня величина частоти серцевих скорочень у хворих з АГ та МС була достовірно більша, ніж у хворих з АГ без МС та практично здорових осіб (відповідно на 11,0% та на 6,1%, р<0,001 та <0,05) що, ймовірно, відображає більшу активацію симпатичного відділу вегетативної нервової системи у таких хворих. Середні величини передньо - заднього розміру ЛП, ПШ та розміру аорти на рівні синусів у хворих з АГ та МС були достовірно більшими, ніж у хворих без МС (відповідно на 7,9%, 6,1% та 5,2%, р в усіх випадках <0,05).
Середні величини показників КДІ та КСІ в обох групах хворих з АГ достовірно не відрізнялись від контролю та між собою (р в усіх випадках >0,05).
Про наявність гіпертрофії ЛШ у хворих з АГ обох груп свідчили зміни середніх величин ІММ ЛШ, які перевищували норму у групі хворих з МС на 82,7% та у хворих без МС на 76,3% (в обох випадках р <0,001). Вірогідної різниці між цими показниками в групах хворих з МС та без такого виявлено не було (р>0,05).
При однаково вираженій гіпертрофії ЛШ, І та ІІ групи хворих з АГ різнились за типом ремоделювання ЛШ. У хворих без МС частіше, ніж у пацієнтів з МС, виявили асиметричну гіпертрофію ЛШ у вигляді ізольованого потовщення МШП (відповідно у 60% випадків проти 14,9%), а у хворих з МС частіше діагностували концентричну гіпертрофію ЛШ ( відповідно у 59,6% випадків проти 24%, р між групами в обох випадках <0,001).
В обох групах хворих з АГ спостерігали зниження середньої величини РVа у порівнянні з групою практично здорових осіб (у хворих з МС на 16,3% та у хворих без МС на 9,7%, р в обох випадках <0,001), без достовірної міжгрупової різниці (р>0,05), що свідчило про наявність прихованої систолічної дисфункції ЛШ (М.П.Бойчак та співавт., 2003).
Зміни параметрів трансмітрального кровотоку у хворих з АГ при наявності МС та без такого мали односпрямований характер та полягали у формуванні переважно гіпертрофічного типу діастолічної дисфункції ЛШ. Так, у пацієнтів з АГ без МС цей тип діастолічної дисфункції ЛШ спостерігали у 37 хворих (74% випадків), а у пацієнтів з наявністю МС він мав місце у 39 хворих (83% випадків) (р між групами >0,05). При цьому порушення діастолічної функції ЛШ у хворих з АГ та МС були більш суттєві. Про це свідчили більші, ніж у пацієнтів з АГ без МС, середні величини VіА ЛШ (на 47,3%, р<0,001) та АFF ЛШ (на 16,6%, р<0,001).
Більш виражені зміни показників діастолічного наповнення ЛШ серця у хворих з АГ з МС супроводжувалися більш вираженим міокардіальним стресом. Так, в цій групі середня величина КДТ була на 32,5% (р<0,001), середнє значення відношення КДТ/КДО на 22,8% (р<0,05), а КДНС - на 32,5% більшими, ніж у пацієнтів без МС (р<0,05).
Аналіз індивідуальних показників стану діастолічної функції ПШ у обстежених хворих з АГ ІІ стадії показав, що у 28 хворих без МС (56% випадків) відмічались нормальні параметри діастолічної функції ПШ і тільки у 19 пацієнтів (38% випадків) мав місце гіпертрофічний тип діастолічної дисфункції. У хворих з АГ з МС мав місце дещо інший розподіл типів діастолічного наповнення ПШ: у 14 пацієнтів (29,8% випадків) визначали нормальні параметри діастолічної функції ПШ, у 31 пацієнта (66,0% випадків) - гіпертрофічний тип діастолічної дисфункції (р між групами в обох випадках <0,01).
Згідно нашим даним у хворих з МС діастолічна дисфункція ПШ має більш виражений ступінь. Так, у цій групі у порівнянні з пацієнтами без МС були достовірно менші середні величини VіЕ ПШ (на 15,0%, р<0,05) та співвідношення Е/А ПШ (на 14,8%, р<0,01), а середні значення VіА ПШ та АFF ПШ були достовірно більшими (відповідно на 14,4% та на 21,2%, р між групами <0,05 та <0,001).
Аналіз індивідуальних показників ендотелійзалежної дилатації плечової артерії свідчить про те, що у хворих з наявністю МС її порушення зустрічали на 18,2% частіше (у 70,2% пацієнтів у групі з АГ та МС, проти 52% пацієнтів в групі з АГ без МС, р<0,05), а парадоксальну реакцію судини на декомпресію (її звуження) діагностували у 2,7 разів частіше (у 21,3% пацієнтів з МС проти 8% пацієнтів без МС, р<0,05). При цьому достовірної різниці між групами хворих з АГ за частотами виявлення порушення ендотелійнезалежної дилатації плечової артерії не було. У групі хворих з МС його діагностували у 38,3% випадків, а у групі хворих без МС - у 40% випадків (р>0.05).
Монотерапія моксонідином у середній дозі 0,52±0,02 мг/добу впродовж двох місяців забезпечувала зниження середньої величини систолічного АТ на 14,9% (р<0,001), але суттєво не впливала на середню величину діастолічного АТ (р>0,05). Якщо до терапії моксонідином у всіх хворих спостерігали підвищення АТ вище 140/90 мм рт ст, то після лікування даним препаратом у 96% випадків відбулося його зниження нижче рівня 140/90 мм рт ст, при цьому у 52% пацієнтів досягнутий цільовий рівень АТ 130/80 мм рт ст (р в усіх випадках <0,001).
Монотерапія лацидипіном у середній дозі 5,09±0,22 мг/добу впродовж двох місяців сприяла зниженню середньої величини систолічного АТ на 17,2% (р<0,001), без суттєвих змін середньої величини діастолічного АТ (р>0,05). Якщо до терапії лацидипіном у всіх хворих цієї підгрупи спостерігали підвищення АТ вище 140/90 мм рт ст, то після лікування даним препаратом у 95,4% випадків відбулося зниження АТ нижче 140/90 мм рт ст, при цьому у 63,6% пацієнтів досягнутий цільовий рівень АТ 130/80 мм рт ст (р<0,001).
Після лікування моксонідином та лацидипіном хворих з АГ та МС впродовж двох місяців не відмічено достовірних змін рівня глюкози, тригліцеридів, загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої та низької щільності (р>0,05), що свідчить про метаболічну нейтральність цих препаратів.
Згідно отриманим нами даним, двомісячна терапія хворих з МС лацидипіном не призводила до статистично значимих змін частоти серцевих скорочень, передньо-заднього розміру ЛП, ПШ, розміру аорти на рівні синусів, КДІ ЛШ та ІММ ЛШ (р в усіх випадках >0,05). Проте така терапія сприяла покрашенню деяких показників, які відображають стан систолічної функції ЛШ та ПШ. Середнє значення КСІ після терапії цим препаратом зменшилось на 18,4%, (p<0,05). Це привело до збільшення середньої величини ФВ ЛШ у порівнянні з величиною у контрольній групі на 5,5% (p<0,05). Середня величина АТа після лікування цим препаратом збільшилась на 19,6% (р<0,05) та перевищила цей показник у групі практично здорових осіб у 2,8 рази (р<0,001), що, ймовірно, повязано із зменшенням постнавантаження на ЛШ внаслідок прямої вазодилатуючої дії препарату.
Хоча у хворих з АГ та МС після терапії лацидипіном зберігався гіпертрофічний тип діастолічної дисфункції ЛШ, проте відбувся ряд змін, які свідчили про покращення параметрів його діастолічного наповнення. Так, достовірно збільшились середні величини PVE ЛШ (на 20,9%, р<0,01), співвідношення Е/А ЛШ (на 30,7%, р<0,001), VіЕ ЛШ (на 18,6%, р<0,05) та зменшилась середня величина AFF ЛШ (на 10,7%, р<0,01). Покращення параметрів діастолічної функції ЛШ після лікування лацидипіном супроводжувалося достовірним зменшенням середньої величини КДТ (на 19,2%, р<0,05) та КДНС ЛШ (на 21,6%, р<0,01).
Терапія лацидипіном призвела до нормалізації середньої величини Vila, яка до застосування лацидипіна була достовірно нижчою, ніж у осіб контрольної групи (р<0,05), а після лікування збільшилась та досягла рівня практично здорових осіб (р>0,05).
У хворих з АГ та МС після лікування лацидипіном зберігався характерний для них гіпертрофічний тип порушення діастолічної функції ПШ зберігався, але відбулося статистично значиме покращення показників, які його характеризують. Так, достовірно збільшились середні значення PVЕ ПШ (на 23,6%, р<0,05), Е/А ПШ (на 22,9%, р<0,05), VіЕ ПШ (на 36,4%, р<0,05) та зменшилась середня величина AFF ПШ (на 16,8%, р<0,01).
Після двомісячної терапії хворих з МС моксонідином не було виявлено статистично значимих змін передньо-заднього розміру ЛП, ПШ, розміру аорти на рівні синусів, ІММ ЛШ, КДІ та КСІ. Не було виявлено також суттєвого впливу лікування моксонідином у хворих з АГ та МС і на параметри систолічної функції ЛШ та ПШ як за аналізом показників ФВ, УІ ЛШ, так і за параметрами кровотоку у вихідних відділах ЛШ та ПШ (р при порівнянні показників до та після лікування в усіх випадках >0,05). Проте у хворих з АГ та МС після лікування моксонідином відбулося достовірне зниження частоти серцевих скорочень як відносно початкового рівня (на 7,3%, р<0,05), так і у порівнянні з цим показником у контрольній групі (на 10,1%, р<0,001).
Після лікування моксонідином у хворих з АГ та МС зберігався гіпертрофічний тип діастолічної дисфункції як ЛШ, так і ПШ. Але на фоні терапії цим препаратом відбулися зміни, які відображали деяке покращення їх діастолічної функції. Так, достовірно збільшилась середня величина PVЕ ЛШ (на 15,5%, р<0,05), а середнє значення PVА ПШ після лікування зменшилось та досягло рівня норми (р після терапії в порівнянні з контрольною групою >0,05).
Аналіз змін параметрів ендотеліальної функції плечової артерії у хворих з АГ та МС після двомісячної терапії лацидипіном показав, що така призводила до покращення функціонального стану ендотелію. Якщо до лікування лацидипіном ендотеліальну дисфункцію мали 86,4% хворих (у тому числі, з парадоксальною реакцією у вигляді звуження судини у 36,4% хворих), то після терапії цим препаратом ендотеліальну дисфункцію мали тільки 52,4% зі зменшенням кількості пацієнтів зі звуженням судини після компресії до 9,5% (р в обох випадках <0,01). Крім того, лікування лацидипіном привело до зменшення кількості пацієнтів з порушенням ендотелійнезалежної вазодилатації. Якщо до лікування її порушення мали 50% хворих цієї підгрупи, то після лікування лацидипіном - тільки 19,1% хворих (р<0,05).
Позитивний вплив на функціональний стан ендотелію плечової артерії відмічений після лікування моксонідином. Так, аналіз індивідуальних показників стану ендотеліальної функції судин в умовах компресійного тесту показав, що до лікування моксонідином у групі хворих з АГ та МС ендотеліальну дисфункцію мали 56% хворих (з них, у 12% спостерігали парадоксальну реакцію на декомпресію у вигляді звуження судини). Після лікування ендотеліальну дисфункцію мали 32% хворих, при цьому не виявлено жодного пацієнта зі звуженням плечової артерії після декомпресії. Крім того, до терапії моксонідином порушення ендотелійнезалежної дилатації плечової артерії спостерігалось у 28% хворих, причому у всіх з них у вигляді недостатнього розширення судини в умовах гострої нітрогліцеринової проби. Після лікування моксонідином кількість таких хворих знизилася до 8% (р в усіх випадках <0,05).
Терапія лацидипіном сприяє нормалізації ендотелійзалежної вазодилатації артерій середнього калібру у 34% хворих та ендотелійнезалежної вазодилатації у 31% хворих з метаболічним синдромом.
5. Терапія моксонідином хворих з метаболічним синдромом сприяє оптимізації параметрів діастолічного наповнення лівого та правого шлуночків серця за рахунок збільшення пікової швидкості раннього потоку на мітральному клапані (на 15,5%) та нормалізації пікової швидкості потоку в фазу систоли правого передсердя на трикуспідальному клапані.
Застосування моксонідина в лікуванні хворих з метаболічним синдромом дозволяє нормалізувати параметри ендотелійзалежної вазодилатації у 24% хворих та параметри ендотелійнезалежної вазодилатації у 20% хворих.
6. Моксонідин та лацидипін мають високу антигіпертензивну ефективність при лікуванні хворих з метаболічним синдромом, проте мають різний вплив на структурно-функціональний стан серцево-судинної системи, що необхідно враховувати при їх застосуванні. Додатковими показаннями для призначення обох препаратів є наявність діастолічної дисфункції шлуночків серця та (або) ендотеліальної дисфункції артерій. Лацидипін крім того показаний при наявності прихованої систолічної дисфункції лівого шлуночка.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. При обстеженні хворих з артеріальною гіпертензією як при наявності метаболічного синдрому, так і при його відсутності доцільно проводити визначення параметрів потоку крові у вихідному тракті лівого шлуночка серця в звязку з наявністю у них прихованої його систолічної дисфункції при незміненій фракції викиду.
2. Для лікування хворих з артеріальною гіпертензією при наявності метаболічного синдрому доцільно застосовувати блокатор кальцієвих каналів лацидипін та агоніст імідазолінових рецепторів моксонідин, враховуючи їх високу антигіпертензивну дію, здатність покращувати структурно-функціональний стан серцево-судинної системи у таких хворих при відсутності у обох препаратів негативного впливу на вуглеводний та ліпідний обміни.
3. Призначенню блокатора повільних кальцієвих каналів лацидіпіна у добовій дозі 4-6 мг слід надати перевагу у хворих з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом, які мають ознаки прихованої систолічної дисфункції лівого та правого шлуночків серця, підвищене кінцево-діастолічне напруження стінки лівого шлуночка, діастолічну дисфункцію лівого та правого шлуночків. Показаннями до призначення цього препарату хворим з метаболічним синдромом можуть бути ознаки як ендотелійзалежної, так і ендотелійнезалежної дисфункції артерій середнього калібру.
4. Призначення агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина у добовій дозі 0,4-0,6 мг хворим з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом доцільне при наявності порушень діастолічного наповнення лівого та правого шлуночків серця та дисфункції ендотелію артерій середнього калібру (ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації).
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Амосова К. М. Структурно-функціональні зміни шлуночків серця у хворих гіпертонічною хворобою в сполученні з метаболічним синдромом та можливість їх корекції за допомогою агоніста імідазолінових рецепторів моксонідина /К.М.Амосова, Г. В. Мясников, М. П. Бойчак, Я. І. Медвідь, Н. М. Сидорова //Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 2. - С. 60 - 64. (Здобувач самостійно провів аналіз даних літератури, підібрав хворих, обстежив 90% пацієнтів до та після лікування моксонідином, провів статистичний аналіз отриманих результатів, разом з співавторами сформулював висновки дослідження).
2. Медвідь Я. І. Зміни структурно-функціонального стану шлуночків серця у хворих з метаболічним синдромом / Я. І. Медвідь // Сучасні аспекти військової медицини: Зб. наук. праць ГВКГ МО України. - Київ, 2002. - Випуск 7. - С. 196 - 198.
3. Бойчак М. П. Вплив антигіпертензивної терапії атенололом та лацидипіном на структурно-функціональний стан шлуночків серця у хворих з метаболічним синдромом / М. П. Бойчак, Я. І. Медвідь // Сучасні аспекти військової медицини: Зб. наук. праць ГВКГ МО України. - Київ, 2006. - Випуск 11. - С. 233 - 236. (Здобувач самостійно провів аналіз даних літератури, підібрав хворих, обстежив їх до та після лікування, провів статистичний аналіз отриманих результатів, разом з співавтором сформулював висновки дослідження).
4. Бойчак М.П. Вплив антигіпертензивної терапії лацидипіном та моксонідином на рівень артеріального тиску, ліпідний та вуглеводний обміни у хворих з метаболічним синдромом / М. П. Бойчак, Я. І. Медвідь, А. П. Ткаченко, Б.В.Епштейн // Сучасні аспекти військової медицини: Зб. наук. Праць ГВКГ МО України. - Київ, 2007. - Випуск 12 - С. 158 - 162. (Здобувач провів аналіз даних літератури, підібрав пацієнтів, провів клінічне обстеження хворих до та після лікування, зробив статистичний аналіз результатів, разом з науковим керівником сформулював висновки дослідження).
5. Бойчак М.П. Вплив терапії блокатором кальцієвих каналів та агоністом імідазолінових рецепторів на функціональний стан ендотелію судин у хворих з метаболічним синдромом / М. П. Бойчак, Я. І. Медвідь // Військова медицина України. - 2008. - №1. - С.29-33. (Здобувач самостійно провів аналіз даних літератури, підібрав хворих, обстежив їх до та після лікування, провів статистичний аналіз отриманих результатів, разом з співавтором сформулював висновки дослідження).
6. Бойчак М.П. Структурно-функциональные изменения желудочков сердца у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическим синдромом /М.П.Бойчак, Г. В. Мясников, Я. И. Медведь // Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми: Українська науково-практична конференція, 15-17 квітня 2002 р.: тези доповіді - К., 2002. - С.25.
АНОТАЦІЯ
Медвідь Я.І. Вплив антигіпертензивних препаратів різних груп на структурно-функціональний стан серцево-судинної системи у хворих з артеріальною гіпертензією та метаболічними порушеннями. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ, 2008.
Робота присвячена удосконаленню лікування хворих з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом.
Для хворих з метаболічним синдромом характерно ремоделювання лівого шлуночка переважно за типом концентричної гіпертрофії, ознаки прихованої його систолічної дисфункції, діастолічна дисфункція обох шлуночків серця переважно за гіпертрофічним типом. Порушення ендотелійзалежної дилатації плечової артерії спостерігаються у 70,2% хворих.
Лацидипін у хворих з метаболічним синдромом покращував параметри систолічної функції лівого шлуночка, зменшував прояви діастолічної дисфункції обох шлуночків серця та ендотеліальної дисфункції плечової артерії. Моксонідин у даної категорії хворих позитивно впливав на показники діастолічного наповнення обох шлуночків серця та функціонального стану ендотелію артерій.
Ключові слова: артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром, внутрішньосерцева гемодинаміка, ендотеліальна дисфункція, лацидипін, моксонідин.
АННОТАЦИЯ
Медведь Я.И. Влияние антигипертензивных препаратов различных групп на структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями. - Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев, 2008.
Работа посвящена усовершенствованию лечения больных с артериальной гипертензией, которая протекает на фоне метаболического синдрома, на основании определения особенностей структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы таких больных и оценки возможности их коррекции агонистом имидазолиновых рецепторов и блокатором медленных кальциевых каналов.
В работе уточнены изменения параметров внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом по сравнению с такими у больных с артериальной гипертензий, не имеющих метаболических нарушений. Показано, что гипертрофия левого желудочка с увеличением его индексa массы на 82,7% у больных с метаболическим синдромом сопровождается его ремоделированием преимущественно по типу концентрической гипертрофии (в 59,6% случаев) и признаками скрытой систолической дисфункции со снижением пиковой скорости потока в его выносящем тракте на 16,3%. Доказано, что для больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом характерна диастолическая дисфункция обоих желудочков сердца преимущественно по гипертрофическому (релаксационному) типу, причем диастолическая дисфункция правого желудочка сердца у таких пациентов встречается чаще, чем у больных с артериальной гипертензией без метаболического синдрома.
Выявлено, что у 70,2% больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом наблюдаются нарушения эндотелийзависимой, а у 38% больных - нарушения эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии, а парадоксальная реакция на декомпрессию встречается в 2,7 раза чаще, чем у больных с артериальной гипертензией без метаболических нарушений.
Терапия блокатором медленных кальциевых каналов лацидипином в дозе 4-6 мг/сутки на протяжении 2 месяцев способствует увеличению фракции выброса левого желудочка сердца на 7,7%, оптимизации потока крови в его выносящем тракте и уменьшению выраженности диастолической дисфункции обоих желудочков сердца, а также нормализует параметры эндотелийзависимой вазодилатации у 34% и эндотелийнезависимой вазодилатации у 31% больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.
Терапия агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином в суточной дозе 0,4-0,6 мг/сутки оптимизирует параметры диастолического наполнения обоих желудочков сердца за счет увеличения на 15,5% пиковой скорости раннего потока на митральном клапане и нормализации пиковой скорости потока в фазу систолы правого предсердия, а также способствует нормализации параметров эндотелийзависимой вазодилатации у 24% и эндотелийнезависимой вазодилатации у 20% больных с артериальной гипертензией, которая протекает на фоне метаболического синдрома.
Разработаны дифференцированные показания к назначению лацидипина и моксонидина больным с артериальной гипертензией, которая протекает на фоне метаболического синдрома. Дополнительными показаниями к назначению лацидипина являются признаки скрытой систолической дисфункции левого желудочка сердца, наличие гипертрофического типа диастолической дисфункции обоих желудочков сердца, нарушения эндотелиальной функции (как эндотелийзависимой, так и эндотелийнезависимой вазодилатации). Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин показан для лечения больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, имеющих нарушения диастолического наполнения обоих желудочков сердца и признаки нарушений эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии.
В работе доказана высокая антигипертензивная эффективность монотерапии лацидипином и моксонидином и их метаболическая нейтральность при лечении больных с артериальной гипертензией ІІ стадии с метаболическим синдромом.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, метаболический синдром, внутрисердечная гемодинамика, эндотелиальная дисфункция, лацидипин, моксонидин.
ANNOTATION
Мedved Y.I. The influence of antihypertensive medicines of different groups on the structural-functional condition of the cardiovascular system in patients with arterial hypertension and metabolic disorders. - Manuscript.
The dissertation for obtaining the scientific degree of Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.02. - Internal Diseases. - The National Medical Academy of Post-Graduate education named after P.L.Shupyk, Kyiv, 2008.
The work is devoted to improvement of treatment of patients with metabolic syndrome.
For patients with metabolic syndrome left ventricular remodulation is characteristic, according to the type of concentric hypertrophy predominantly, features of its latent systolic dуsfunction, diastolic dуsfunction in both ventricles is mainly according to hypertrophic type. Тhе endothelial dysfunction of brachial artery is demonstrated in 70,2% of patients.
Lacidipine in patients with metabolic syndrome improved parameters of systolic left-ventricular function, decreased manifestations of diastolic malfunction in both ventricles of the heart and brachial artery endothelial disfunction. Moxonidine in this patients category had positive effect on the parameters of diastolic filling in both ventricles and endothelial arteries functional state.
Key words: arterial hypertension, metabolic syndrome, intracardiac hemodynamics, endothelial dysfunction, lacidipin, mocsonidin.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ - артеріальна гіпертензія
АТ - артеріальний тиск
доплерЕхоКГ - доплерехокардіографія
ЕхоКГ - ехокардіографія
ЗСЛШ - задня стінка лівого шлуночка
ІММ - індекс маси міокарда
КДІ - кінцево-діастолічний індекс
КДНС - кінцево-діастолічне напруження стінок лівого шлуночка
КДО - кінцево-діастолічний обєм
КДТ - кінцево-діастолічний тиск
КСІ - кінцево-систолічний індекс
ЛП - ліве передсердя
ЛШ - лівий шлуночок
МС - метаболічний синдром
МШП - міжшлуночкова перетинка
ПШ - правий шлуночок
УІ - ударний індекс
ФВ - фракція викиду
ХСН - хронічна серцева недостатність
AFF - процентний вклад систоли передсердя в діастолічне наповнення шлуночка
ATa - час прискорення потоку у вихідному відділі лівого шлуночка
ATla - час прискорення потоку у вихідному відділі правого шлуночка
E/A ЛШ - відношення пікових швидкостей трансмітрального кровотоку
E/A ПШ - відношення пікових швидкостей транстрикуспідального кровотоку
PVa - пікова швидкість потоку у вихідному відділі лівого шлуночка
PVA - пікова швидкість трансмітрального або транстрикуспідального кровотоку в фазу систоли передсердь
PVE - пікова швидкість трансмітрального або транстрикуспідального кровотоку в фазу раннього наповнення шлуночка
PVla - пікова швидкість потоку у вихідному відділі правого шлуночка
Ta - загальний час потоку у вихідному відділі лівого шлуночка
Tla - загальний час потоку у вихідному відділі правого шлуночка
Via - інтеграл лінійної швидкості потоку у вихідному відділі лівого шлуночка
ViA - інтеграл лінійної швидкості трансмітрального або транстрикуспідального кровотоку в фазу систоли передсердя
ViE - інтеграл лінійної швидкості трансмітрального або транстрикуспідального кровотоку в фазу раннього наповнення шлуночка
Vila - інтеграл лінійної швидкості потоку у вихідному відділі правого шлуночка
| ! | Как писать дипломную работу Инструкция и советы по написанию качественной дипломной работы. |
| ! | Структура дипломной работы Сколько глав должно быть в работе, что должен содержать каждый из разделов. |
| ! | Оформление дипломных работ Требования к оформлению дипломных работ по ГОСТ. Основные методические указания. |
| ! | Источники для написания Что можно использовать в качестве источника для дипломной работы, а от чего лучше отказаться. |
| ! | Скачивание бесплатных работ Подводные камни и проблемы возникающие при сдаче бесплатно скачанной и не переработанной работы. |
| ! | Особенности дипломных проектов Чем отличается дипломный проект от дипломной работы. Описание особенностей. |
| → | по экономике Для студентов экономических специальностей. |
| → | по праву Для студентов юридических специальностей. |
| → | по педагогике Для студентов педагогических специальностей. |
| → | по психологии Для студентов специальностей связанных с психологией. |
| → | технических дипломов Для студентов технических специальностей. |
| → | выпускная работа бакалавра Требование к выпускной работе бакалавра. Как правило сдается на 4 курсе института. |
| → | магистерская диссертация Требования к магистерским диссертациям. Как правило сдается на 5,6 курсе обучения. |
| Дипломная работа | Формирование устных вычислительных навыков пятиклассников при изучении темы "Десятичные дроби" |
| Дипломная работа | Технологии работы социального педагога с многодетной семьей |
| Дипломная работа | Человеко-машинный интерфейс, разработка эргономичного интерфейса |
| Дипломная работа | Организация туристско-экскурсионной деятельности на т/к "Русский стиль" Солонешенского района Алтайского края |
| Дипломная работа | Разработка мероприятий по повышению эффективности коммерческой деятельности предприятия |
| Дипломная работа | Совершенствование системы аттестации персонала предприятия на примере офиса продаж ОАО "МТС" |
| Дипломная работа | Разработка системы менеджмента качества на предприятии |
| Дипломная работа | Организация учета и контроля на предприятиях жилищно-коммунального хозяйства |
| Дипломная работа | ЭКСПРЕСС-АНАЛИЗ ФИНАНСОВОГО СОСТОЯНИЯ ООО «АКТ «ФАРТОВ» |
| Дипломная работа | Психическая коммуникация |