Вікові особливості реакції організму на гіпоксичний стрес: механізми та шляхи підвищення стійкості до гіпоксії

66

ІНСТИТУТ ГЕРОНТОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

УДК 612. 67: 612. 23: 612. 261

ВІКОВІ ОСОБЛИВОСТІ РЕАКЦІЇ ОРГАНІЗМУ НА ГІПОКСИЧНИЙ СТРЕС:

МЕХАНІЗМИ ТА ШЛЯХИ ПІДВИЩЕННЯ СТІЙКОСТІ ДО ГІПОКСІЇ

14.03.03 - нормальна фізіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України.

Захист відбудеться “10“ квітня 2008 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.551.01 при Інституті геронтології АМН України за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту геронтології АМН України за адресою: м. Київ, вул. Вишгородська, 67.

Автореферат розісланий “_____“ _______ 2008 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради к.мед.н. Потапенко Р.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Гіпоксичним порушенням гомеостазу належить важлива роль у механізмах розвитку різних патологічних процесів [Горанчук В.В. та ін., 2003; Колчинская А.З. та ін., 2003; Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б., 2004]. На думку Л.Д. Лукянової, будь-який патологічний стан прямо або опосередковано повязаний з порушенням кисневого гомеостазу організму [Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б., 2004]. Гіпоксичний вплив призводить до гіпоксичних зрушень, у відповідь на які розвивається комплекс адаптивних реакцій [Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О., 2003; Лукьянова Л.Д., 2000; Meerson F.Z., 1993; Neckar J. et al., 2002; Zhu H., Jackson Т., Bunn H.F., 2002]. При цьому ступінь досконалості регуляторних механізмів визначає здатність організму протистояти гіпоксії, тобто стійкість до гіпоксії [Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О., 2003; Колчинская А.З. та ін., 2003; Лукьянова Л.Д., 2000; Bisgard G.E., Neubauer J.A., 1995; Meerson F.Z., 1993; Neckar J. et al., 2002].

Роботами вітчизняних та закордонних вчених було показано, що гіпоксичні зміни супроводжують такі фізіологічні процеси, як старіння [Коркушко О.В., Иванов Л.А., 1990; Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Gippenreiter E., West J.B., 1996; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003; Фролькис В.В., 1975; Чеботарев Д.Ф. та ін., 1969]. Згасання функцій та порушення процесу транспорту кисню в старості може поглиблювати порушення кисневого обміну, призводити до розвитку артеріальної гіпоксемії, тканинної гіпоксії та зниженню стійкості до гіпоксичного впливу людей похилого віку [Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Gippenreiter E., West J.B., 1996; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Ozawa T., 1997; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003]. Зниження стійкості до гіпоксії у людей похилого віку знижує реактивність організму до несприятливих чинників зовнішнього середовища, ускладнює перебіг патологічних процесів, сприяє прискореному старінню [Коркушко О.В., Иванов Л.А., 1990; Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Gippenreiter E., West J.B., 1996; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Ozawa T., 1997; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003].

Вікове зниження стійкості до гіпоксії обґрунтовує необхідність розробки методів корекції гіпоксичних станів і підвищення стійкості до гіпоксії в старості. Розробка методів підвищення стійкості до гіпоксії буде сприяти розширенню адаптаційних можливостей організму людини похилого віку, профілактики прискореного старіння, профілактики та лікуванню захворювань.

Тому проблема стійкості до гіпоксії є особливо актуальною для геронтології та геріатрії [Коркушко О.В., Иванов Л.А., 1990; Коркушко О.В., 1998; Коркушко О.В. та ін., 2003; Serebrovskaya T.V. et al., 2000; Ozawa T., 1997; Tafil-Klawe M., Klawe J.J., 2003].

Вплив гіпоксичної гіпоксії на організм людини інтенсивно вивчався протягом багатьох років вітчизняними та закордонними дослідниками [Агаджанян Н.А., Чижов А.Я., 2003; Березовський В.Я. та ін., 2000; Березовский В.А., Левашов М.И., 2000; Дудко В.А., Соколов А.А., 2000; Колчинская А.З. та ін., 2003; Коркушко О.В., 1998; Gippenreiter E., West J., 1996; Asano K. et al., 1997; Ehleben W. et al., 1998; Henderson K.K. et al., 2001; Foster G.E. et al., 2005].

Однак дані літератури, присвячені аналізу можливих механізмів погіршення адаптації людей похилого віку до гіпоксичного стресу, нечисленні і суперечливі. Тому зясування механізмів вікових змін стійкості до гіпоксичного стресу та розробка методів підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку має велике теоретичне та практичне значення.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках комплексних наукових досліджень, які проводилися у відділі клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України в 2004-2009 рр.: “Дослідити механізми зниження стійкості до гіпоксії в похилому віці та розробити підходи до корекції гіпоксичних зрушень” (шифр 00.18.04, № держреєстрації 0104U002273) (відзначена дипломом Президії АМН України як краща науково-дослідна робота), “Розробка підходів до підвищення стійкості до гіпоксичного стресу у людей з фізіологічним та прискореним старінням” (шифр 4507, № держреєстрації 0107U002587). Автор є виконавцем зазначених наукових досліджень.

Мета дослідження. Мета даної роботи - зясувати механізми зниження стійкості до гіпоксії у людей похилого віку та розробити підходи до її підвищення.

Задачі дослідження:

1. Зясувати вікові особливості змін вентиляції при гіпоксичному стресі.

2. Зясувати вікові особливості газообміну та оксигенації крові в легенях при гіпоксичному стресі.

3. Зясувати вікові особливості кисневотранспортної функції (SpО₂, P₅₀, 2,3-дифосфогліцерат) і кислотно-лужного стану крові при гіпоксичному стресі.

4. Оцінити зміни напруги кисню в тканинах при гіпоксичному стресі у людей похилого віку.

5. Зясувати вікові особливості гемодинамічної відповіді на гіпоксичний стрес.

6. Зясувати вікові особливості реакції мікроциркуляції та функції ендотелію на гіпоксичний стрес.

7. Зясувати вікові особливості реакції вегетативної нервової системи на гіпоксичний стрес.

8. Зясувати вікові особливості стану системи про-антиоксидантного захисту при гіпоксичному стресі.

9. Зясувати роль генетичних маркерів (HІF-1) у розвитку стійкості до гіпоксії у людей похилого віку.

10. Оцінити ефективність гіпоксичних тренувань і антигіпоксантів для підвищення стійкості до гіпоксії в людей похилого віку.

Обєкт дослідження: вентиляція, гемодинаміка, легеневий газообмін, кисневотранспортна функція крові, мікроциркуляція, обмін кисню в тканинах, симпатоадреналова система, про-антиоксидантна система, варіабельність ритму серця, гіпоксія-індуцібельний фактор (HIF-1) у людей різного віку.

Предмет дослідження: вплив віку і гіпоксичного стресу на вентиляцію, гемодинаміку, легеневий газообмін, кисневотранспортну функцію крові, мікроциркуляцію, обмін кисню в тканинах, симпатоадреналову систему, про-антиоксидантну систему, вегетативну активність, HІF-1 у людей різного віку.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, інструментальні. Для виявлення вікових механізмів реакції організму на гіпоксичний стрес використовували: гіпоксичну пробу на безперервно зростаючу гіпоксію (на апаратному комплексі “Гіпотрон”, Україна) з моніторуванням вмісту кисню у вдихуваному повітрі, сатурації крові (SpО₂), вентиляції, числа серцевих скорочень (HR), артеріального тиску (BP), ЕКГ і вегетативної активності; гіпоксичну пробу з вдиханням 12% О₂ протягом десяти і двадцяти хвилин з моніторуванням вмісту О₂ у вдихуваному повітрі, споживання О₂, вентиляції, SpО₂, HR, BP, вегетативної активності, визначенням концентрації в крові катехоламінів, кортизолу, лактату, показників про-антиоксидантної системи, Hb, газів крові і кислотно-лужного стану крові, HІF-1, вивченням дифузійної спроможності легень (DL_со) і рівномірності вентиляції легень (РВЛ), проведенням тетраполярної реографії (центральна гемодинаміка), полярографії (обмін О₂ у тканинах), лазердопплерфлоуметрії (мікроциркуляція та функція ендотелію).

Для вивчення ефективності підвищення стійкості до гіпоксії застосовувалися: спірографія, ВЕМ, визначення реакції на психоемоційне та фізичне навантаження, добове моніторування BP, аналіз добової варіабельності ритму серця (HRV); визначення газів крові і кислотно-лужного стану крові, 2,3-дифосфогліцерату, катехоламинів, показників про-антиоксидантного балансу, Hb; визначення DL_со і РВЛ; лазердопплерфлоуметрія; гіпоксична проба на безперервно зростаючу гіпоксію, гіпоксична проба з вдиханням 12% О₂ протягом двадцяти хвилин.

Для обробки отриманих даних застосовувався статистичний аналіз із використанням компютерних програм "Exel 2003" і "Statіstіca 6,0 for Wіndows".

Наукова новизна отриманих результатів. В дисертаційній роботі представлені нові дані, що розкривають механізми зниження стійкості до гіпоксії в похилому віці, розроблені методи підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку. Вперше комплексно вивчені вентиляторна і гемодинамічна відповіді на гіпоксію, реакція на гіпоксичний стрес дифузійної спроможності й рівномірності вентиляції легень, кисневотранспортної функції крові, мікроциркуляції, обміну кисню в тканинах, симпатоадреналової і про-антиоксидантної систем, вегетативної активності у людей похилого віку. Вперше показано, що зниження стійкості організму до гіпоксичного стресу при старінні проявляється зменшенням порога переносимості гіпоксичного навантаження, а також розвитком при цьому більш вираженої артеріальної гіпоксемії, тканинної гіпоксії та накопиченням лактату. Вперше зясовано, що основними чинниками, що визначають зниження стійкості до гіпоксії при старінні є зниження ефективності легеневого газообміну внаслідок зменшення дифузійної спроможності й рівномірності вентиляції легень; недостатня вентиляторна і гемодинамічна відповіді на гіпоксію внаслідок зниження ефективності хеморефлексу і чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів; недостатня реакція на гіпоксію з боку кисневотранспортної системи крові; зниження ефективності обміну кисню в тканинах внаслідок вікових порушень мікроциркуляції й розвитку дисфункції ендотелію. Вперше встановлено, що при гіпоксичному впливі розвиток компенсаторних реакцій визначається вираженістю артеріальної гіпоксемії й не повязаний з поліморфізмом HIF-1. Вперше показано, що у відповідь на гіпоксію в людей похилого віку розвивається надмірна реакція симпатоадреналової системи й порушується про-антиоксидантний баланс організму.

Вперше обґрунтована ефективність застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань і триметилгідразінію пропіонату для підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку. Показано, що застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань і триметилгідразінію пропіонату підвищує стійкість до гіпоксичного стресу й здійснює позитивний вплив на організм людей похилого віку. При цьому інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування роблять більш комплексний й більш виражений вплив на організм людини похилого віку.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що для оцінки функціональних можливостей, адаптаційних резервів, рівня здоровя, темпу старіння та ризику розвитку патології у людей похилого віку, необхідно проводити визначення стійкості організму до гіпоксії. Слід проводити гіпоксичну пробу з моніторуванням параметрів вентиляції, гемодинаміки і газообміну. Обґрунтовано використання розроблених вікових нормативів для коректної оцінки реакції організму на гіпоксичний вплив і стійкості до гіпоксії людей похилого віку. Обґрунтовано застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань і препарату антигіпоксичної дії “триметилгідразінію пропіонат” для підвищення стійкості до гіпоксії і корекції гіпоксичних зрушень у людей похилого віку. Показано, що для забезпечення максимальної ефективності і безпеки при проведенні інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань необхідно індивідуально підбирати рівень, що тренує, гіпоксичного впливу шляхом проведення гіпоксичної проби з контролем самопочуття і моніторування основних параметрів вентиляції, гемодинаміки й газообміну.

Впровадження результатів дослідження. Отримані дані використовуються в навчальному процесі на кафедрі терапії та геріатрії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі ревматології та терапії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедрі госпітальної терапії №1 і профпатології Дніпропетровської державної медичної академії, кафедрі нормальної фізіології медичного інституту Української асоціації народної медицини, кафедрі фармакології, нормальної та патологічної фізіології Інституту екології та медицини; впроваджені в клінічну практику в загально-терапевтичне та кардіологічне відділення Інституту геронтології АМН України, терапевтичне відділення №1 Київської міської клінічної лікарні №7, медичний центр “Авесана”, відділення бронхіальної астми Інституту фтизіатрії та пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, лабораторію функціональних методів дослідження Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, спеціалізовану медико-санітарну частину №5 м. Славутич, поліклінічне відділення Кримської Республіканської клінічної лікарні ім. М.О. Семашко, Кримський медичний центр по обслуговуванню депортованих народів, що підтверджено актами впровадження.

За матеріалами дисертації отримані патенти “Спосіб визначення стійкості організму людини до гіпоксії” (патент України №7845), “Спосіб визначення функціонального віку організму людини” (патент України №14734), “Спосіб підвищення опорності до гіпоксії організму людини” (патент України №17698).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтовані актуальність і необхідність проведення досліджень, сформульовані його мета та завдання. Проведений аналіз наукової літератури, патентний пошук та самостійно здійснений відбір пацієнтів. Підготовлені наукові публікації. Більшість досліджень, аналіз отриманих результатів, обробка даних, оформлення дисертаційної роботи, а також формулювання висновків і основних положень, які виносяться на захист, виконані автором самостійно.

Спільні дослідження проведені з співробітниками Інституту геронтології АМН України к.мед.н. Писаруком А.В. (фрагмент по аналізу варіабельності ритму серця), к.мед.н. Чижовою В.П. і Дужаком Г.В. (фрагмент по мікроциркуляції), Папугою М.С. (фрагмент по велоергометрії); співробітниками Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України д.б.н. Серебровською Т.В. і Беліковою М.В. (фрагмент по антиоксидантам, катехоламінам і HIF-1б); співробітниками Інституту ендокринології і обміну речовин АМН України ім. В.П. Комисаренко Івченко Л.М., Болинською Т.Ф. (фрагмент по кортизолу) і Наумчук Н.С. (фрагмент по лактату).

Автором не використовувались ідеї і розробки співавторів публікацій.

Матеріали кандидатської дисертації не використовувались при написанні докторської.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертації були представлені на: міжгалузевій науково-практичній конференції “Оцінка ризику захворюваності від забруднення навколишнього середовища та впровадження нових технологій” (Київ, 2003); ІV Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004); V Українській конференції молодих вчених, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2004); науковій конференції молодих вчених “Актуальні проблеми старіння”, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2005); науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвяченій памяті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005); науково-практичній конференції “Сучасна медицина обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005); другому Українсько-польському симпозіумі та симпозіумі Європейського респіраторного товариства “Актуальні проблеми пульмонології: патофізіологія, діагностика, лікування” (Київ, 2005); ІV національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005); ІV Російській конференції (з міжнародною участю) “Гіпоксія: механізми, адаптація, корекція” (Москва, 2005); науковому симпозіумі “Актуальні проблеми фтизіатрії та пульмонології”, (Тернопіль, 2005); науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2006); XVІІ зїзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006); ІІ Всеросійській науковій конференції “Мікроциркуляція в клінічній практиці” (Москва, 2006); Hіgh Altіtude Medіcіne and Bіology, Advanced Research Workshop (Іssyk-Kul, 2006); VІІІ World Congress Іnternatіonal socіety for adaptіve medіcіne (ІSAM) (Moscow, 2006); XXІ Congress of Polіsh socіety of lung dіseases. The thіrd symposіum of Polіsh-Ukraіnіan respіratory workіng group (Opole, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Хронобіологія та хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи” (Чернівці, 2006); 66th Іnternatіonal conference “Hypoxіa іn Medіcіne” (Mіlan, Іtaly, 2006); науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю “Біологічні основи розвитку патології пізнього віку”, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2007); XІІ міжнародному симпозіумі “Еколого-фізіологічні проблеми адаптації” (Москва, 2007); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Електронна охорона здоровя” і науково-практичному симпозіумі “Інформаційні технології для клінічної практики”, (Харків, 2005); VІ European Congress “Healthy and actіve ageіng for all Europeans”, (Saіnt Petersburg, Russіa, 2007); міжнародній конференції “Компютерна медицина-2007” (Роль інформаційних технологій в реформуванні охорони здоровя”, (Харків, 2007); міжнародній науково-практичній конференції “Інноваційні технології в сучасній пульмонології” (ІV Українсько-польський пульмонологічний симпозіум), (Донецьк, 2007); науково-практичній конференції “Вікова поліморбідність і медикаментозна терапія” (Київ, 2007); засіданнях наукової ради сектора клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України; засіданнях відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів Інституту геронтології АМН України.

Апробація дисертації проведена на розширеному засіданні Вченої ради Інституту геронтології АМН України 19.10.2007 (протокол засідання № 10).

Публікації. Результати дисертації представлені у 54 публікаціях: 27 статей (десять з них одноосібно), що опубліковані у журналах, які рекомендовані ВАК України; 24 тези та 3 матеріали національних та міжнародних конгресів, зїздів, симпозіумів, конференцій; отримано 3 патенти України.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 339 сторінках. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, розділу “Матеріал та методи дослідження”, шістьох розділів власних спостережень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (218 кирилицею і 233 латиницею). Робота ілюстрована 61 малюнком, містить 43 таблиці.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для рішення поставлених завдань усього було обстежено 405 практично здорових людей у віці від 20 до 80 років, які знаходилися на стаціонарному і амбулаторному обстеженні в загально-терапевтичному відділенні Інституту геронтології АМН України.

Групу практично здорових людей похилого та старечого віку складали люди 60-79 років, які за станом здоровя відповідали віковим нормативам, розробленим в Інституті геронтології АМН України, без ознак гострих та хронічних захворювань, яки могли б впливати на досліджувані показники. В групу молодих здорових людей було включено особи 18-39 років, у яких не було скарг на стан здоровя і при обстеженні у них не було виявлено ніяких порушень. Групу здорових людей зрілого віку складали особи 40-59 років без скарг на стан здоровя та ознак будь-яких захворювань (табл. 1). Кожен з учасників дослідження дав письмову інформовану згоду на участь в дослідженнях.

Таблиця 1. Контингент обстежених осіб

Для визначення реакції організму на гіпоксичний вплив нами проводилися функціональні гіпоксичні проби:

1. Гіпоксична проба з постійним рівнем гіпоксії (вміст О₂ у вдихуваній газовій суміші 12%) протягом десяти хвилин. При цьому тривалість гіпоксичного впливу складала десять хвилин; тривалість як вихідного (перед гіпоксичним впливом), так і відновлювального (після гіпоксичного впливу) періодів складала пять хвилин. При проведенні гіпоксичної проби щохвилини моніторували SpО₂, показники вентиляції та газообміну в легенях - хвилинний обєм дихання (VE), частоту дихання (F), дихальний обєм (VT) і споживання кисню організмом за одну хвилину (VО₂). Кожні пять хвилин моніторували показники центральної гемодинаміки - частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск, а також показники варіабельності ритму серця. На початку та на 10 хвилині гіпоксії визначали стан мікроциркуляції і функцію ендотелію.

При виборі ступеня гіпоксичного впливу виходили з того, що зниження вмісту О₂ у гіпоксичної суміші до 15-16% ще помітно не впливає на організм здорової людини, оскільки в цих умовах кисневі параметри артеріальної і венозної крові, а тим більше напруга О₂ в у тканинах залишаються вище критичних рівнів. У той же час, при зниженні вмісту О₂ у гіпоксичної суміші нижче 11,5-12% (відповідає 3500-4000 м над рівнем моря) напруга О₂ в артеріальної крові та в тканинах може виявитися нижче критичної [Березовський В.Я. та ін., 2000; Горанчук В.В. та ін., 2003; Колчинская А.З. та ін., 2003; Лукьянова Л.Д., Ушаков И.Б., 2004; Коркушко О.В., Иванов Л.А., 1980]. Таким чином, застосування гіпоксичної суміші з 12% О₂ викликає розвиток компенсаторних реакцій, але не приводить до критичної артеріальної гіпоксемії й тканинної гіпоксії;

2. гіпоксична проба з постійним рівнем гіпоксії (вміст О₂ у вдихуваній газовій суміші 12%) протягом двадцяти хвилин. Створення гіпоксичного стану, тривалість вихідного і відновлювального періодів, а також моніторування SpО₂, показників вентиляції та газообміну в легенях, показників центральної гемодинаміки і варіабельності ритму серця була аналогічною десятихвилинній гіпоксичній пробі, однак тривалість гіпоксичного впливу складала двадцять хвилин. На початку, на 10 та на 20 хвилинах гіпоксичного впливу визначали стан мікроциркуляції та функцію ендотелію. У вихідному стані (перед гіпоксичним впливом) та на 20 хвилині гіпоксичного впливу визначали хвилинний серцевий викид (Q), периферичний опір судин (ПОС), здійснювали забір венозної крові для визначення: катехоламінів плазми крові, що відображають гормональну складову симпатоадреналової системи - адреналіну, норадреналіну, дофаміну, ДОФА; кортизолу, що відображає реакцію організму на стрес; показників ПОЛ, що відображають стан вільнорадикальних процесів, і антиоксидантного захисту - супероксиддисмутази (СОД), каталази (КАТ), продуктів, що реагують із тіобарбитуровою кислотою (ТБК) (відображає вміст малонового діальдегіду); молочної кислоти. Вміст газів крові (Р_аО₂, Р_аСО₂) та кислотно-лужний стан (рН, сНСО₃, ВЕ) - найважливіших параметрів газообміну, що відображають реакцію організму на гіпоксичний вплив - визначали в артериализованої капілярної крові на початку та на 20 хвилині гіпоксичної проби. Перед гіпоксичним впливом і одразу після нього визначали Dl_co по окисі вуглецю методом стійкого стану на апараті “Годарт” (Голландія), РВЛ - методом розведення гелію за допомогою геліометра “ПООЛ 1” (СРСР), обмін О₂ у тканинах - полярографічним методом на полярографі “LP-7” (Чехословаччина);

3. гіпоксична проба з безперервно зростаючим рівнем гіпоксії (зворотне дихання). Для вивчення реакції на безперервно зростаючу гіпоксію і визначення індивідуального гіпоксичного порога проводили гіпоксичну пробу з поступовим зменшенням концентрації О₂ у вдихуваній газовій суміші на апаратному комплексі “Гіпотрон” (Україна) під контролем вмісту О₂ у вдихуваному повітрі. При проведенні гіпоксичної проби проводили моніторування параметрів вентиляції, гемодинаміки, ЕКГ, SpО₂. Гіпоксичну пробу припиняли при досягненні граничних значень показників вентиляції, гемодинаміки, SpО₂, вмісту О₂ у вдихуваній газовій суміші за розробленими критеріями (патент України №7845).

Для підвищення стійкості до гіпоксії у людей похилого віку застосовували інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування (ІНГТ) та препарат антигіпоксичної дії триметилгідразінію пропіонат (ТП) (“мілдронат”, “Grindex”, Латвія).

Гіпоксичні тренування проводились на апаратному комплексі “Гипотрон” (Україна), під контролем вмісту О₂ у вдихуваному повітрі за розробленою методикою (патент України №17698). Курс тренувань складався з 10 щоденних сеансів, кожний з яких містив у собі цикли, що чергуються, 5 хвилинного дихання гіпоксичною сумішшю та 5 хвилинного дихання атмосферним повітрям (усього 3 пятихвилинних цикли дихання гіпоксичною сумішшю). Перед курсом тренувань визначали індивідуальний тренуючий рівень гіпоксії за розробленою методикою (патент України №7845).

Триметилгідразінію пропіонат призначався щодня протягом 10 днів, по 5 мл 10% розчину внутрівенно струйно 1 раз на добу.

Групою порівняння служили люди похилого віку, які замість гіпоксичної суміші дихали повітрям. Режим і тривалість дихання повітрям були аналогічні гіпоксичним тренуванням.

Пацієнти похилого віку, які отримували гіпоксичні тренування, триметилгідразінію пропіонат або дихали повітрям не займалися спортом, не були тренованими, мали звичайний рівень фізичної активності, раніше не отримували гіпоксичних тренувань.

Стан вентиляції та газообміну в легенях вивчали за допомогою автоматичного газоаналізатора “Oxicon-4” (фірма “Minhart”, Нідерланди). Визначення сатурації крові, числа серцевих скорочень, артеріального тиску, варіабельності ритму серця проводили за допомогою кардіомонітора “UM-300” (фірма “ЮТАС”, Україна). Хвилинний серцевий викид і периферичний опір судин визначали методом тетраполярної реографії на апараті “Медіана-1” (СРСР). Мікроциркуляцію та функцію ендотелію оцінювали шляхом визначення обємної швидкості шкіряного кровотоку (ОШШК) в області верхньої кінцівки, в області чола та при проведенні проби з реактивною гіперемією за методом Коркушко О.В. та ін. (2001) за допомогою лазерного допплерівського флоуметра (“BLF 21D”, фірма “Transonic S. Inc.”, США). Інтенсивність вільнорадикальних процесів визначали в плазмі венозної крові по концентрації продуктів, що реагують із ТБК. Стан антиоксидантної системи визначали за активністю СОД і КАТ. Активність КАТ оцінювали в реакції розщеплення перекису водню в присутності молебдата амонію по методу Королюк М.А. та ін. (1988), активність СОД - у плазмі крові по методу Чеварі С. та ін. (1985). Визначення концентрації катехоламінів проводили в плазмі венозної крові методом окислювання і наступної флуоресценції за допомогою спектрофлуоріметра “FVA” (“Hitachi”, Японія) за модифікованим методом Jacobwith P.M., Richardson J.S. (1979). Гази крові та кислотно-лужний стан у артеріализованої капілярної крові визначали на аналізаторі “AVL OMNI” (Австрія). Визначення рівня лактату проводили в венозної крові ензиматично-амперметричним методом на апараті “Super GL” (фірма “Dr. Muller”, Німеччина). Вміст кортизолу визначали в плазмі венозної крові радіоімунним методом за допомогою наборів “Cortisol RIA” (фірма “Immunnotech”, Чехія). Визначення HIF-1 проводили в цільній крові з використанням наборів “DIAtom DNA Prep100” (“Ізоген”, Росія) та за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції з наступним рестрикційним аналізом. Дослідження функції зовнішнього дихання проводили на апараті “Пневмотахограф” (фірма “Годарт”, Голландія), рівень Hb визначали фотометрично по загальноприйнятій методиці геміглобінціанідним методом, для аналізу HRV здійснювали безперервну реєстрацію ЕКГ протягом доби за допомогою монітора “РР-101/24” фірми “Сольвейг” (Україна), для оцінки змін добового артеріального тиску здійснювали безперервну реєстрацію артеріального тиску протягом доби за допомогою монітора “ABPM-04” (“Meditech“, Угорщина), для відтворення стану психоемоційної стресорної напруги застосовували лабораторну модель психоемоційної напруги - компютерне завдання вибору (розроблена співробітниками Інституту геронтології АМН України А.В. Писаруком і І.А. Антонюк-Щегловой), навантажувальні тести виконувалися на велоергометрі з реєстрацією ЕКГ на електрокардіографі “6-NEK-4” (Німеччина), визначення 2,3-дифосфогліцерату проводили за методикою дефосфорілювання органічних фосфатів і наступному визначенні неорганічного фосфору за Віноградовою І.Л. та ін. (1980).

Для обробки отриманих даних використався статистичний аналіз з використанням критерію Стюдента та кореляційного і регресійного аналізу за допомогою компютерних програм “Excel 2003” і “Statіstіca 6,0 for Wіndows”.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз динаміки SpО₂ при гіпоксичної пробі з вдиханням 12% О₂ протягом десяти хвилин показав, що SpО₂ у людей похилого віку знижується швидше та більш значно, у порівнянні з молодими людьми. Крім того, відновлення SpО₂ після переходу на дихання повітрям у людей похилого віку уповільнено.

У відповідь на гіпоксичний вплив SpО₂ достовірно (р < 0,05) знижується у людей всіх вікових груп. Причому, у процесі старіння зниження SpО₂ наростає, про що свідчить збільшення зсувів SpО₂ з віком при гіпоксичному впливі і достовірна кореляція (r = -0,41; p = 0,01) між зсувами SpО₂ і віком.

Тобто, при старінні відзначається більш виражена артеріальна гіпоксемія при однаковому гіпоксичному впливі. Отримані дані свідчать про зниження стійкості до гіпоксії з віком. Про зниження стійкості до гіпоксії здорових людей похилого віку також свідчить достовірно більший (р < 0,05), у порівнянні з молодими людьми, рівень О₂ у вдихуваної гіпоксичної суміші, при яком припинялась проба з безперервним зниженням вмісту кисню у вдихуваної газової суміші.

Подовження гіпоксичної експозиції (до 20 хвилин) до подальшого зниження SpО₂ не приводило, що відображається у відсутності розходжень між зсувами SpО₂ на 10 та 20 хвилинах у всіх вікових групах (табл. 2).

Таблиця 2. Вентиляторна реакція на гіпоксію при диханні 12% О₂ протягом двадцяти хвилин у практично здорових людей різного віку У порівнянні з людьми у віці 20-29 років, р<0,05; (?VE/?SpО₂)_max - максимальна вентиляторна відповідь за весь час гіпоксії; (?VE/?SpО₂)_{10 хв} - максимальна вентиляторна відповідь протягом перших 10 хвилин гіпоксії; (?VE/?SpО₂)_{20 хв} - максимальна вентиляторна відповідь в період від 10 до 20 хвилини гіпоксії; ? 10 хв - зсуви відповідного показника протягом перших 10 хвилин гіпоксії; ? 20 хв - зсуви відповідного показника в період від 10 до 20 хвилини гіпоксії

Збільшення часу гіпоксичного впливу (до 20 хвилин) також не призвело до змін вентиляторної реакції ні у молодих, ні у людей похилого віку. Це видно з відсутності розходжень між максимальними зсувами VE у період від 10 до 20 хвилин гіпоксичного впливу у всіх групах обстежених (див. табл. 2).

Незважаючи на більш виражені зсуви SpО₂ у людей похилого віку, вікових розходжень максимальних зсувів показників вентиляції при гіпоксичному впливі не було виявлено (див. табл. 2). Тому у людей похилого віку компенсація артеріальної гіпоксемії за рахунок збільшення вентиляції легень менш ефективна, у порівнянні з молодими людьми.

Інакше кажучи, у людей похилого віку, незважаючи на більш виражену артеріальну гіпоксемію, що розвивається у відповідь на гіпоксичний стимул, реакція вентиляції при цьому не збільшується, в порівнянні з молодими. Це чітко видно при розгляді співвідношення ?VE/?SpО₂, що відображає зріст вентиляції на одиницю зсувів сатурації крові і характеризує вентиляторну відповідь на гіпоксію. Отримані дані показали, що у людей похилого віку це співвідношення достовірно нижче, у порівнянні з молодими людьми (див. табл. 2). Це свідчить про зниження вентиляторної відповіді на гіпоксію з віком. На нашу думку, причиною цього є зниження ефективності системи хеморефлекторної регуляції вентиляції легень. Підтвердженням висловленому є експериментальні дослідження, які були виконані в Інституті геронтології АМН України під керівництвом В.В. Фролькіса (1975) на тваринах різного віку. Було встановлено, що в процесі старіння змінюється хеморефлекторна чутливість, внаслідок чого послабляється зворотна інформація про артеріальну гіпоксемію і поглиблюється гіпоксія.

Серед всіх обстежених людей було виділено дві групи: I - з низьким (вище 80%) і II - з високим (нижче 80%) ступенем зниження SpО₂ при диханні гіпоксичною сумішшю (табл. 3).

Таблиця 3. Вентиляторна реакція на гіпоксію у практично здорових молодих і похилих людей зі зниженням SpО₂ вище 80% (І група) і нижче 80% (ІІ група) У порівнянні з показниками людей I групи відповідного віку, р<0,05

Якщо серед молодих людей зниження SpО₂ нижче 80% відзначалося лише в 21,9% обстежених, то серед осіб похилого віку зниження SpО₂ нижче 80% було виявлено в 53,8% обстежених людей.

При цьому вентиляторна відповідь у групах молодих і людей похилого віку зі зниженням SpО₂ нижче 80% була достовірно менше, у порівнянні із групою, де SpО₂ знижувалася до 80% (див. табл. 3).

Зниження вентиляторної відповіді на гіпоксичний стимул є одним з механізмів зниження стійкості до гіпоксії при старінні.

Механізми компенсації при гіпоксичному стресі в похилому віці недостатні, свідченням чого є накопичення в крові лактату. Так, при гіпоксичний пробі з диханням 12% О₂ протягом двадцяти хвилин у людей похилого віку достовірно зростає рівень лактату (з 1,57±0,17 до 2,78±0,15 ммоль/л, р < 0,05), у той час як у молодих людей цей показник практично не змінюється (з 1,58±0,23 до 1,82±0,29 ммоль/л, ns).

Дослідження показали, що у обстежених практично здорових людей різних вікових груп поліморфізм HIF-1б не був виявлений, незважаючи на наявність у них широкого спектру індивідуальних варіацій вентиляторної відповіді на гіпоксію. Можливо, причиною відсутності поліморфізму гена HIF-1б є те, що обстежені особи були здоровими, у той час за літературними даними, поліморфізм гена є предиктором розвитку патології [Bhattacharya S. et al., 1999; Damert A., Ikeda E., Risau W., 1997; Ebert B.L., Bunn H.F., 1998; Lando D. et al., 2003; Tanimoto K. et al., 2003].

Як у молодих, так і у людей похилого віку, як показали дослідження, достовірно знижується SpО₂ і Р_аО₂ при гіпоксичному стресі. При цьому у людей похилого віку розвивається більш виражена артеріальна гіпоксемія п ри гіпоксичному впливі. Так, зсув Р_аО₂ у відповідь на гіпоксичний стрес склав (-33,140,21 мм рт. ст.) і (-34,640,25 мм рт. ст.), у молодих і похилих відповідно, p<0,05.

Зсуви кислотно-лужного стану крові у людей похилого віку при гіпоксичному стресі характеризуються зменшенням вмісту бікарбонатів, дефіцитом основ у крові і незначному зниженні рН. Підвищення рівня лактату в крові ще не викликає значних змін pН крові, що свідчить про спроможність її буферних систем. Зміни кислотно-лужного стану крові можна розцінювати як компенсований метаболічний ацидоз. У молодих людей при гіпоксії змін кислотно-лужного стану крові не спостерігалося.

У групах людей молодого і похилого віку зі зниженням SpО₂ нижче 80% при гіпоксичному впливі Р_аО₂ знижувалося більш значно, у порівнянні із групою, де SpО₂ знижувалася до 80% (табл. 4).

Таблиця 4. Середні значення показників легеневого газообміну і кислотно-лужного стану крові при гіпоксичному стресі у практично здорових людей молодого і похилого віку зі зниженням сатурації крові вище 80% (I група) і нижче 80% (II група) р< 0,05 у порівнянні з показниками людей I групи відповідного віку; ^# - р < 0,05 у порівнянні з показниками молодих людей відповідної групи; Р_аО₂ - напруга кисню в артеріальній крові; Р_аСО₂ - напруга вуглекислого газу в артеріальній крові; рН - кислотність крові; сНСО₃ - вміст бікарбонатів у крові; ВЕ - надлишок або дефіцит буферних основ; Д - зсув показника

При цьому достовірних розходжень реакції Р_аСО₂, Р₅₀, рН і кислотно-лужного стану крові на гіпоксію між групами людей (як між молодими, так і між людьми похилого віку) з різним ступенем зниження SpО₂ на гіпоксію виявлено не було.

Збільшення артеріальної гіпоксемії при гіпоксичному стресі призводить до зменшення вмісту і доставки О₂. Про це свідчить виявлена достовірна кореляція зсувів SpО₂ зі зсувами вмісту (r = -0,79; p = 0,001) і доставки (r = -0,58; p = 0,001) О₂. Оскільки найбільші зсуви SpО₂ при гіпоксичному впливі, як було відзначено вище, спостерігалися у людей похилого віку, збільшення віку приводило до достовірного збільшення зсувів вмісту і доставки О₂ при гіпоксії (табл. 5).

Таблиця 5. Середні значення показників транспорту кисню при диханні повітрям і 12% О₂ протягом двадцяти хвилин у практично здорових людей різного віку розходження з показниками молодих людей достовірні, p<0,05; ^# - зсуви достовірні, p<0,05; SpO₂ - сатурація крові киснем; С_аО₂ - вміст кисню в крові; Hb - гемоглобін; Q - хвилинний серцевий викид; DO₂ - доставка кисню; Р₅₀ - величина Р_аО₂, при якій гемоглобін насичений киснем на 50%; VО₂ - споживання кисню організмом за одну хвилину; C_аО₂-С_vО₂ - артеріовенозна різниця по кисню; Д - зсув показника

У відповідь на гіпоксичний вплив у людей похилого віку підвищується рівень Hb, обумовлений викидом еритроцитів з депо, і Q (див. табл. 5). Однак, компенсаторні реакції системи транспорту О₂ у відповідь на гіпоксію знижуються при старінні, що призводить до зменшення доставки О₂ тканинам у людей похилого віку (див. табл. 6). Зниження доставки О₂ при гіпоксичному стресі у людей похилого віку пригнічує тканинне дихання і викликає розвиток компенсованого метаболічного ацидозу, як було показано вище.

Компенсаторне зростання DL_co і РВЛ у відповідь на гіпоксичний стрес знижено у людей похилого віку (ДDL_co = 2,840,24 мл/хв/мм рт. ст. у молодих і 1,750,21 мл/хв/мм рт. ст. у похилих, p<0,05; Дчас розведення гелію = 1,860,08 хв у молодих і 1,220,09 хв у похилих, p < 0,05). Внаслідок цього (а також зниження вентиляторної відповіді) у них розвивається більш виражена артеріальна гіпоксемія. Установлено залежність між зсувами часу розведення гелію і SpО₂ (r = - 0,58, p < 0,001), а також зсувами DL_co і SpО₂, (r = -0,65, p < 0,001) при гіпоксичному стресі.

При гіпоксичному стресі зсуви часу розведення гелію і DL_co, а також співвідношення ДDL_co/ДSpО₂ менше в групі молодих і людей похилого віку зі зниженням SpО₂ нижче 80%, ніж у групі молодих і людей похилого віку зі зниженням SpО₂ до 80%. При цьому у людей похилого віку зі зниженням SpО₂ нижче 80% співвідношення ДDL_co/ДSpО₂ було менше, а зсуви часу розведення гелію і DL_co були менш вираженими, у порівнянні з молодими людьми цієї ж групи.

Зниження газообміну в легенях і кисневотранспортної функції крові при гіпоксичному стресі у людей похилого віку є одним із провідних чинників зниження стійкості до гіпоксії при старінні.

При гіпоксичному стресі у людей похилого віку відбувається пригнічення процесів обміну О₂ у тканинах (табл. 6).

Таблиця 6. Середні значення показників тканинного дихання в підшкірній клітковині передпліччя (проба з перетисканням) при диханні повітрям і 12% О₂ протягом двадцяти хвилин у практично здорових людей різного віку ^* - розходження з показниками молодих людей достовірні, p<0,05; ^# - зсуви достовірні, p<0,05

При цьому, в основному, страждає утилізація О₂ тканинами. Свідченням цьому є достовірна зміна у людей похилого віку при гіпоксичному стресі показників проби з перетисканням, що відображають споживання О₂ тканинами: збільшення латентного періоду зниження РО₂, зменшення кута зниження РО₂, а також зниження рівня зниження РО₂ за перші дві хвилини і весь час перетискання. При цьому виявлена залежність між віком і зрушеннями рівня зниження РО₂ за весь час перетискання (r = -0,52; p = 0,002). Вираженість порушень обміну О₂ у тканинах при гіпоксичному стресі у людей похилого віку залежить від ступеня артеріальної гіпоксемії. Про це свідчить виявлена кореляційна залежність між зсувами латентного періоду і зсувами SpО₂ (r = 0,64; p = 0,001), зсувами рівня зниження РО₂ за весь час перетискання і зсувами SpО₂ (r = 0,48; p = 0,005).

У відповідь на гіпоксичний стимул поряд з посиленням функції дихальної системи, газообміну в легенях, кисневотранспортної функції крові та обміну кисню в тканинах посилюється і функція серцево-судинної системи організму. Дослідження показали, що у відповідь на гіпоксію відбувається достовірне збільшення HR, BP, Q і зниження HRV в усіх вікових групах. Зсуви HR у відповідь на гіпоксичний вплив не змінюються з віком. Підтвердженням цьому є відсутність залежності максимального приросту HR від віку людей при гіпоксичній пробі (r = 0,003; p = 0,98). Але у людей похилого віку розвивається більш виражена артеріальна гіпоксемія при гіпоксичному впливі, як було відмічено вище. При цьому у людей похилого віку повинна була б спостерігатися більш виражена реакція HR на гіпоксію, однак цього не відбувається. Про це свідчить менше значення у похилих (у порівнянні з молодими) співвідношення ДHR/ДSpО₂, що відображає реакцію HR на одиницю зсувів сатурації (-0,94±0,07 і -0,62±0,07 у молодих і похилих, відповідно, р < 0,05). Недостатня реакція HR на гіпоксію в похилому віці, мабуть, повязана з віковим зниженням чутливості синусового вузла до вегетативних впливів. Подібне припущення знаходить підтвердження в значному зниженні потужності низькочастотних коливань серцевого ритму (LF) і високочастотних коливань серцевого ритму (HF) з віком, які обумовлені вегетативними впливами на синусовий вузол. Отримані дані свідчать про зниження з віком компенсаторної реакції на гіпоксію з боку серцево-судинної системи.

У людей похилого віку при гіпоксичному стресі спостерігається більш виражене зростання BP_s (на 5,50±0,38 мм рт. ст. і 8,91±0,45 мм рт. ст. у молодих і похилих, відповідно, p < 0,05), відношення LF/HF (відображає симпатичну активність ВНС) (0,12±0,05 і 0,72±0,20 у молодих і похилих відповідно, p < 0,05), що свідчить про більшу напруженість у них симпатоадреналової системи. Підвищення BP і ПОС у людей похилого віку у відповідь на гіпоксію свідчить про периферичний вазоспазм і централізацію гемодинаміки.

Подовження часу гіпоксичного впливу (до 20 хвилин) не приводило до подальшого зростання HR і BP як у молодих, так і у людей похилого віку. Це знаходить відображення у відсутності розходжень між зсувами HR і співвідношення ДHR/ДSpО₂ на 10 і 20 хвилинах, а також відсутності розходжень між зсувами систолічного і діастоличного BP на 10 і 20 хвилинах гіпоксичного впливу в усіх вікових групах.

У групах молодих і людей похилого віку зі зниженням SpО₂ нижче 80% реакція HR на гіпоксію (?HR/?SpО₂ = -0,77±0,06 і -0,55±0,06, у молодих і похилих, відповідно) достовірно менша, у порівнянні з групою, де SpО₂ знижувалася до 80% (?HR/?SpО₂ = -1,02±0,06 і -0,80±0,05, у молодих і похилих, відповідно). Причому, у групі осіб зі зниженням SpО₂ нижче 80% реакція HR у людей похилого віку була менш вираженою, ніж у молодих людей.

Серед усіх обстежених можна виділити дві групи: з реакцією BP на гіпоксію (64,9% обстежених) і з відсутністю реакції на гіпоксію (35,1% обстежених). Однак, якщо у людей похилого віку відсутність зростання BP при гіпоксичному впливі відмічалася в 23,5%, то серед людей молодого віку вже в 48,4%. Подібні зміни BP обумовлені сумарною дією двох чинників. З одного боку, артеріальна гіпоксемія викликає зниження BP внаслідок розширення артеріол і збільшення кровотоку. З іншого боку, у відповідь на гіпоксію відбувається активація симпатоадреналової системи, підвищення HR і BP. Дія цих двох чинників носить компенсаторний характер і спрямована на перерозподіл кровотоку на користь життєво важливих органів. Більш виражений ріст BP у людей похилого віку звязаний, очевидно, з більшою активацією в них симпатоадреналової системи у відповідь на гіпоксію. Про це свідчить більше збільшення в них при гіпоксичному стресі показників HRV, що відображають симпатичну активність - LF/HF, а також ?(LF/HF). Однак, збільшення тривалості гіпоксичної експозиції до подальшої активації симпатичної активності не призводить.

У відповідь на гіпоксію в молодому віці ПОС знижується (ДПОС = -13458 дин*с*см^-5, p < 0,05). Це забезпечує більш сприятливі гемодинамічні умови доставки кисню на периферію. Навпаки, у похилому віці у відповідь на гіпоксичний вплив ПОС підвищується (ДПОС = 31581 дин*с*см^-5, p < 0,05). Подібні зміни повязані як з меншим приростом Q, так і з більш вираженою гіпертензивною реакцією на гіпоксію у похилих. Отримані дані свідчать про розвиток периферичного вазоспазму у людей похилого віку у відповідь на гіпоксію, що й спричиняє централізацію гемодинаміки. Збільшення Q недостатньо компенсує зниження доставки кисню до тканин у людей похилого віку. Про це свідчить розвиток вторинної тканинної гіпоксії і активація анаеробного метаболізму. Як говорилося вище, при гіпоксичній пробі у людей похилого віку достовірно зростає рівень лактату, у той час як у молодих людей цей показник практично не змінюється.

При безперервно зростаючому гіпоксичному впливі компенсаторне збільшення HR знижується з віком (ДHR/ДSpО₂ = -0,96±0,02 і -0,15±0,02 у молодих і похилих, відповідно, р < 0,05), причому у людей похилого віку відбувається тільки при легкому і помірному ступені гіпоксії. Реакція BP у відповідь на безперервно зростаючу гіпоксію у людей похилого віку полягає в більшому зростанні BP_s, у порівнянні з молодими (ДBP_s/ДSpО₂ = -0,22±0,08 і -0,58±0,10, у молодих і похилих відповідно, р < 0,05), при легкому і помірному ступені гіпоксії. Однак при вираженій гіпоксії подальшого збільшення BP не спостерігається. Це також свідчить про більшу напруженість симпатоадреналової системи і швидкої виснажливості хеморефлексу у людей похилого віку.

В похилому віці гемодинамічна компенсація гіпоксії є менш ефективною внаслідок недостатнього росту загального кровотоку і його перерозподілу на користь життєво важливих органів, навіть вже при помірному ступені гіпоксії. Недостатня ефективність гемодинамічної відповіді є важливим чинником зниження стійкості організму до гіпоксії при старінні.

Дослідження також показали, що при гіпоксії у людей похилого віку, на відміну від молодих людей, погіршується мікроциркуляція. Про це свідчить зниження у них при гіпоксичному впливі обємної швидкості шкіряного кровотоку передпліччя (-0,04±0,04 мл/хв*100 г і -0,19±0,08 мл/хв*100 г, зсуви у молодих і похилих відповідно, p < 0,05).

У відповідь на гіпоксію реакція системи мікроциркуляції проявляється в перерозподілі кровотоку на користь життєво важливих органів (зокрема, головного мозку) - централізація гемодинаміки. При цьому централізація гемодинаміки більш виражена у людей похилого віку. Про це свідчить залежність зсувів обємної швидкості шкіряного кровотоку в області чола від віку при гіпоксичному впливі (r = 0,52; p<0,001). Поряд із цим, централізація гемодинаміки при гіпоксичному стресі залежить від вираженості артеріальної гіпоксемії (r = - 0,60; р < 0,001).

У людей похилого віку порушення мікроциркуляції в умовах гіпоксії повязані з дисфункцією ендотелію і симпатичними вегетативними впливами. При цьому вираженість ендотеліальної дисфункції на рівні мікроциркуляторної судинної ланки визначається артеріальною гіпоксемією (r = 0,52; p<0,001). Тому при старінні у відповідь на гіпоксичний вплив спостерігається більш значна дисфункція ендотелію (r = -0,46; p<0,001) і централізація гемодинаміки. Це свідчить про зниження з віком компенсаторних можливостей системи мікроциркуляції у відповідь на гіпоксію.

Продовження гіпоксичного впливу (до 20 хвилин) у людей молодого віку не приводило до змін шкіряного кровотоку в області передпліччя. Про це свідчить відсутність у них змін обємної швидкості шкіряного кровотоку передпліччя не тільки на 10 хвилині (?ОШШК = -0,08±0,10 мл/хв*100 г в області передпліччя, ns), але і на 20 хвилині (?ОШШК = -0,07±0,11 мл/хв*100 г в області передпліччя, ns) дихання гіпоксичною сумішшю.

При цьому, якщо у людей молодого віку через 10 хвилин гіпоксичного впливу відзначалася незначна централізація гемодинаміки (зсув ОШШК в області чола до 10 хвилини гіпоксії склав 0,47±0,21 мл/хв*100 г, p < 0,05), то продовження гіпоксичного впливу (до 20 хвилин) подальшого зростання обємної швидкості шкіряного кровотоку в області чола у молодих людей не викликало (зсув ОШШК в області чола до 20 хвилини гіпоксії склав 0,48±0,24 мл/хв*100 г, p < 0,05).

Кровоток на рівні периферичної судинної ланки у людей похилого віку при збільшенні тривалості гіпоксичного впливу (до 20 хвилин) подальших змін не перетерплював. Інакше кажучи, у людей похилого віку погіршення мікроциркуляції і централізація гемодинаміки відбулися вже до 10 хвилини гіпоксії і при продовженні гіпоксичного впливу вже не змінювалися. Про це свідчить відсутність розходжень між зсувами обємної швидкості шкіряного кровотоку в області передпліччя (і в області чола) між 10 і 20 хвилиною гіпоксичного впливу у людей похилого віку.

Аналіз отриманих даних дозволив встановити, що реакція симпатоадреналової системи у відповідь на гіпоксію проявляється у викиді стрес-гормонів (кортизолу, катехоламінів). Свідченням цьому є достовірні зсуви концентрації катехоламінів і кортизолу при гіпоксичному стресі у людей всіх віків. Оскільки при старінні розвивається більш значна артеріальна гіпоксемія, реакція симпатоадреналової системи на гіпоксичний стрес в похилому віці більш виражена. Дійсно, як показали проведені дослідження, зсуви вмісту катехоламінів і кортизолу на гіпоксичний стрес у людей похилого віку достовірно більше, у порівнянні з молодими людьми (?НА = 0,300,04 нмоль/мл у молодих і 0,530,03 нмоль/мл у похилих, p < 0,05; ?А = 0,540,04 нмоль/мл у молодих і 0,780,03 нмоль/мл у похилих, p < 0,05; ?кортизол = 181,22±14,25 нмоль/мл у молодих і 236,30±11,38 нмоль/мл у похилих, p < 0,05). При гіпоксичному впливі виявлений взаємозвязок між вираженістю артеріальної гіпоксемії і реакцією симпатоадреналової системи. Так, відзначена залежність між зсувами вмісту в крові кортизолу і SpО₂ (r = 0,52, p = 0,001), а також зсувами концентрації адреналіну і SpО₂ (r = 0,51, p = 0,001). Незважаючи на більш виражену реакцію симпатоадреналової системи у людей похилого віку, що розвивається у відповідь на гіпоксичний стимул, гемодинамічна відповідь при цьому не збільшується. Це обумовлено зниженням чутливості синусового вузла серця до симпатоадреналових впливів.

При старінні підвищується утворення вільних радикалів. Тривале і інтенсивне утворення вільних радикалів при старінні призводить до посиленої витрати антиоксидантів. Це може приводити до дефіциту антиоксидантів. Дійсно, як показали проведені дослідження, у людей похилого віку відмічається зниження активності СОД (9,62±0,32 у.е. у молодих і 8,25±0,21 у.е. у похилих, p < 0,05) і КАТ (45,13±1,42 моль/л у молодих і 39,14±1,13 моль/л у похилих, p < 0,05).

У відповідь на гіпоксичний стрес у людей похилого віку спостерігається посилення вільнорадикальних процесів. Про це свідчить достовірне збільшення у них в крові концентрації продуктів ТБК при гіпоксичному впливі (ДТБК = 0,050,07 нмоль/л у молодих і 0,350,10 нмоль/л у похилих, p < 0,05). При цьому виявлений взаємозвязок між розвитком артеріальної гіпоксемії і посиленням утворення вільних радикалів. Має місце достовірна кореляція (r = 0,5; p = 0,001) зсувів SpО₂ зі зсувами продуктів ТБК.

Активація процесів ПОЛ у людей похилого віку при гіпоксичному стресі обумовлена порушеннями в дихальному ланцюзі, утворенням лактату і локальним підкисленням внутрішньоклітинного середовища, а також вираженою реакцією симпатоадреналової системи у людей похилого віку.

Незважаючи на посилення вільнорадикальних процесів у людей похилого віку, що розвивається у відповідь на гіпоксичний вплив, активність антиоксидантної системи при цьому знижується (?СОД = 0,16±0,11 у.е. у молодих і -0,82±0,13 у.е. у похилих, p<0,05; ?КАТ = - 0,29±0,10 моль/л у молодих і -0,64±0,06 моль/л у похилих, p<0,05).

Зміни процесів ПОЛ і антирадикального захисту при гіпоксичному стресі у людей похилого віку мають складний генез. Розвиток вираженої артеріальної гіпоксемії, мікроциркуляторні порушення і порушення перфузії тканин, які відбуваються при гіпоксичному стресі у людей похилого віку, ведуть до зниження доставки О₂ тканинам і розвитку вторинної тканинної гіпоксії та порушенню роботи дихального ланцюга. Внаслідок цього може виникати зростання утворення вільних радикалів О₂. Поряд із цим, порушення дихального ланцюга і нестача О₂ приводять до утворення лактату, локальному підкисленню, що теж сприяє утворенню вільних радикалів і викликає зниження активності ферментів антирадикального захисту. Інакше кажучи, з одного боку, гіпоксичний вплив викликає збільшення утворення продуктів ПОЛ. З іншого боку, зниження активності ферментів антирадикального захисту при гіпоксичному стресі, зменшує інактивацію продуктів ТБК, що теж сприяє накопиченню продуктів ПОЛ.

Вікове зниження стійкості до гіпоксії обґрунтовує необхідність розробки методів корекції гіпоксичних станів і підвищення стійкості до гіпоксії в старості. Тому завданням нашої роботи також була розробка методів підвищення стійкості до гіпоксії у людей похилого віку.

Одним з таких методів є інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування - дихання повітрям зі зниженою концентрацією О₂ при нормальному атмосферному тиску.

В основі методу лежить розвиток в організмі комплексу адаптивних реакцій у відповідь на гіпоксичній стрес [Березовський В.Я. та ін., 2000; Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О., 2003; Елизаров А.Н., 1999; Меерсон Ф.З. та ін., 1989; Стрелков Р.Б., Чижов А.Я., 2001; Bavis R.W., Kolchinskaya A.Z. et al., 1998; Mack K.J., Olson E.B., 2001; Clark S.A. et al., 2004; Fletcher E.C., 2001; Glaus T.M. et al., 2004; Serebrovskaya T.V. et al., 1999]. Це призводить до підвищення стійкості організму до несприятливих чинників зовнішнього середовища.

Гіпоксичні тренування створюють сприятливі умови для синтезу ряду протекторних органічних речовин і підвищення активності основних антиоксидантних ферментів (СОД, КАТ, глутатіонпероксидаза), попереджають активацію вільнорадикального окислювання, що супроводжує різні запальні процеси й стрес [Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О., 2003; Меерсон Ф.З. та ін., 1989; Foster G.E. et al., 2005; Levine B.D., 2002; Meerson F.Z., 1993; Neubauer J.A., 2001; Richalet J.P., Robach P., Herry J.P., 1999].

Однак, незважаючи на досить широке використання ІНГТ у профілактичній, клінічній і спортивній медицині протягом останніх десятиліть, досвід застосування цього методу в людей похилого віку недостатній.

У вікових гіпоксичних порушеннях гомеостазу, зниженні стійкості до гіпоксії при старінні і розвитку вікової патології важлива роль належить оксидативному стресу, обумовленому перекисному окислюванню ліпідів мембран і вільнорадикальному ушкодженню клітинних структур [Агаджанян Н.А., Чижов А.Я., 2003; Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О., 2003; Лукьянова Л.Д., 2000; Медведев Ю.В., Толстой А.Д., 2000; Fatouros I.G et. al., 2004; Inoue M. et al., 1999]. У цьому звязку для підвищення стійкості до гіпоксії обґрунтованим є застосування засобів, що мають антиоксидантну і антигіпоксантну активність.

До сучасних антигіпоксантів відноситься триметилгідразінію пропіонат (“мілдронат”, “Grindex”, Латвія) [Калвиньш И.Я., 2001; Мкртчян В.Р., 2003; Оковитый С.В., 2004]. За своєю структурою ТП є синтетичним аналогом попередника біосинтезу карнітіну - гамма-бутіробетаіна. ТП, як і карнітін, бере участь в енергетичному обміні клітин і попереджає активацію реакцій гліколізу, які домінують в умовах тканинної гіпоксії, а тому має цитопротекторну дію [Калвиньш И.Я., 2001; Мкртчян В.Р., 2003; Оковитый С.В., 2004; Hayashi Y. et al., 2000].

Тому обґрунтовано застосування ТП для корекції гіпоксичних порушень гомеостазу і підвищення стійкості до гіпоксії у людей похилого віку.

Таким чином, був вивчений вплив ІНГТ та ТП на стійкість до гіпоксії, а також на адаптаційні можливості і функціональні резерви організму людей похилого віку.

Результати досліджень показали, що після проведення курсу ІНГТ підвищився поріг переносимості гіпоксії - обстежувані люди похилого віку досягали більш низького рівня вмісту О₂ у вдихуваному повітрі (?О₂ = -1,87 ±0,17%, p<0,05). Це говорить про підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку під впливом ІНГТ.

Підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку після курсу ІНГТ, як показали отримані дані, обумовлено підвищенням вентиляторної відповіді на гіпоксію. Так, після курсу ІНГТ у людей похилого віку достовірно виросло співвідношення ?VE/?SpО₂ при гіпоксичній пробі з 12% О₂ протягом двадцяти хвилин, що відображає вентиляторну відповідь на гіпоксію (-0,11±0,010 до та -0,14±0,009 після курсу ІНГТ, p<0,05).

Одним з механізмів підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку під впливом ІНГТ є збільшення гемодинамічної відповіді на гіпоксію. Справді, після курсу ІНГТ у людей похилого віку збільшилося співвідношення ДHR/ДSpО₂ при диханні 12% О₂ протягом двадцяти хвилин, що відображає гемодинамічну відповідь на гіпоксію (-0,62±0,02 до и -0,83±0,02 після курсу ІНГТ, p < 0,05).

Збільшення вентиляторної та гемодинамічної відповідей на гіпоксію після курсу ІНГТ у людей похилого віку, ймовірно, обумовлено підвищенням ефективності хеморефлексу.

Важливими механізмами дії ІНГТ, які обумовлюють підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку є поліпшення функції зовнішнього дихання. Дійсно, під впливом ІНГТ у людей похилого віку відмічалося достовірне підвищення показників вентиляційної функції легень і бронхіальної прохідності (?FVC = 0,58±0,13 л, ?MEF₅₀ = 0,82±0,23 л/с після курсу ІНГТ, p<0,05).

Також після курсу ІНГТ у людей похилого віку відзначалося підвищення РВЛ і DL_co як при диханні повітрям (DL_co = 18,110,27 мл/хв/мм рт. ст. до та 19,570,25 мл/хв/мм рт. ст. після курсу ІНГТ, p < 0,05), так і при диханні 12% О₂ протягом двадцяти хвилин (ДDL_co = 1,120,11 мл/хв/мм рт. ст. до та 1,870,13 мл/хв/мм рт. ст. після курсу ІНГТ, p<0,05).

Варто сказати, що застосування ІНГТ у людей похилого віку приводило до поліпшення кисневотранспортної функції крові (при диханні повітрям DO₂ = 71,54±2,31 л/хв*мл O₂/л до та 80,04±2,27 л/хв*мл O₂/л після курсу ІНГТ, p < 0,05; при гіпоксії ДDO₂ = -5,211,16 л/хв*мл O₂/л до та -1,130,28 л/хв*мл O₂/л після курсу ІНГТ, p < 0,05), функції ендотелію та мікроциркуляції (при диханні повітрям ОШШК на піку післяоклюзійної реактивної гіперемії = 5,720,32 мл/хв*100 г до та 7,090,34 мл/хв*100 г після курсу ІНГТ, p < 0,05; при гіпоксії ДОШШК на піку післяоклюзійної реактивної гіперемії = -0,71±0,10 мл/хв*100 г до та -0,27±0,07 мл/хв*100 г після курсу ІНГТ, p < 0,05), активації процесів тканинного дихання (при диханні повітрям рівень зниження РО₂ за увесь час перетискання = 30,61,0 мм рт. ст. до та 37,90,8 мм рт. ст. після курсу ІНГТ, p < 0,05; при гіпоксії ?рівень зниження РО₂ за увесь час перетискання = -5,80,6 мм рт. ст. до та -2,20,5 мм рт. ст. після курсу ІНГТ, p < 0,05) як при диханні повітрям, так і при реакції на гіпоксичний вплив.

Застосування ТП теж приводило до підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку (після курсу ТП у них підвищився поріг переносимості гіпоксії: ?О₂ = -1,04±0,16%, p<0,05), але не настільки значно як при застосуванні ІНГТ. Однак це не можна пояснити підвищенням вентиляторної відповіді на гіпоксію, поліпшенням вентиляційної функції легень, оскільки вентиляторна відповідь на гіпоксію (?VE/?SpО₂ = -0,10±0,009 до та -0,11±0,010 після курсу ТП, ns) і вентиляційна функція легень (?FVC = -0,01±0,01 л, ?MEF₅₀ = 0,02±0,07 л/с) у людей похилого віку, як показали дослідження, після застосування ТП не змінюється. Не впливав ТП при застосуванні у людей похилого віку і на РВЛ, DL_со (при диханні повітрям DL_co = 18,340,41 мл/хв/мм рт. ст. до та 18,530,21 мл/хв/мм рт. ст. після курсу ТП, ns; при гіпоксії ДDL_co = 1,140,14 мл/хв/мм рт. ст. до та 1,120,13 мл/хв/мм рт. ст. після курсу ТП, ns) і кисневотранспортну функцію крові (при диханні повітрям DO₂ = 70,73±4,05 л/хв*мл O₂/л до та 71,45±3,77 л/хв*мл O₂/л після курсу ТП, ns; при гіпоксії ДDO₂ = -5,231,24 л/хв*мл O₂/л до та -5,251,14 л/хв*мл O₂/л після курсу ТП, ns) як при диханні повітрям, так і при гіпоксичному впливі. Підвищення стійкості до гіпоксії у людей похилого віку під впливом ТП можна пояснити поліпшенням мікроциркуляції та функції ендотелію (при диханні повітрям ОШШК на піку післяоклюзійної реактивної гіперемії = 5,780,44 мл/хв*100 г до та 7,140,30 мл/хв*100 г після курсу ТП, p < 0,05; при гіпоксії ДОШШК на піку післяоклюзійної реактивної гіперемії = -0,69±0,12 мл/хв*100 г до та -0,23±0,06 мл/хв*100 г після курсу ТП, p < 0,05), обміну О₂ у тканинах (при диханні повітрям рівень зниження РО₂ за увесь час перетискання = 28,20,3 мм рт. ст. до та 36,00,4 мм рт. ст. після курсу ТП, p<0,05; при гіпоксії ?рівень зниження РО₂ за увесь час перетискання = -6,00,7 мм рт. ст. до та -2,40,6 мм рт. ст. після курсу ТП, p < 0,05) при диханні повітрям і гіпоксичному впливі. Підвищення стійкості до гіпоксії у людей похилого віку під впливом ТП можна пояснити поліпшенням мікроциркуляції та функції ендотелію (при диханні повітрям ОШШК на піку післяоклюзійної реактивної гіперемії = 5,780,44 мл/хв*100 г до та 7,140,30 мл/хв*100 г після курсу ТП, p < 0,05; при гіпоксії ДОШШК на піку післяоклюзійної реактивної гіперемії = -0,69±0,12 мл/хв*100 г до та -0,23±0,06 мл/хв*100 г після курсу ТП, p < 0,05), обміну О₂ у тканинах (при диханні повітрям рівень зниження РО₂ за увесь час перетискання = 28,20,3 мм рт. ст. до та 36,00,4 мм рт. ст. після курсу ТП, p < 0,05; при гіпоксії ?рівень зниження РО₂ за увесь час перетискання = -6,00,7 мм рт. ст. до та -2,40,6 мм рт. ст. після курсу ТП, p < 0,05) при диханні повітрям і гіпоксичному впливі. Підвищення стійкості до гіпоксії людей похилого віку після застосування ТП також обумовлено збільшенням гемодинамічної відповіді на гіпоксію як при безперервно зростаючій гіпоксії, так і при диханні 12% О₂ протягом двадцяти хвилин (ДHR/ДSpО₂ = -0,63±0,01 до та -0,84±0,01 після курсу ТП, p < 0,05).

Необхідно відзначити, що ТП не поступався ІНГТ за ефективністю впливу на мікроциркуляцію, обмін О₂ у тканинах і гемодинамічну відповідь на гіпоксію у людей похилого віку.

Вікові зміни симпатоадреналової і про-антиоксидантної систем, фізичної та психоемоційної працездатності, які розвиваються при старінні, приводять до зниження стійкості до гіпоксії і адаптаційних можливостей організму людини похилого віку. Тому корекція стану симпатоадреналової, про-антиоксидантної системи, фізичної та психоемоційної працездатності у людей похилого віку має велике практичне значення. З цією метою у людей похилого віку вивчена ефективність ІНГТ та ТП.

Показано, що ІНГТ впливають на вміст катехоламинів у плазмі крові у людей похилого віку. Так, після застосування ІНГТ у людей похилого віку зменшився вміст в крові ДОФА з (1,14±0,04) нмоль/л до (1,01±0,02) нмоль/л, р < 0,05. При цьому, застосування ІНГТ, на відміну від ТП, приводило до зниження у людей похилого віку реакції симпатоадреналової системи на гіпоксичний стрес (?А = 0,78±0,03 нмоль/л і 0,61±0,04 нмоль/л; ?НА = 0,53±0,03 нмоль/л і 0,44±0,02 нмоль/л, відповідно до та після курсу ІНГТ, р < 0,05). Оскільки надмірна реакція симпатоадреналової системи на гіпоксичний стрес призводить до небажаних змін з боку серцево-судинної системи, дані зміни можна розглядати як сприятливі. Навпаки, застосування ТП не впливало на вміст катехоламинів у плазмі крові і їхню реакцію на гіпоксію у людей похилого віку.

Результати досліджень показали, що як ІНГТ, так і ТП поліпшують вегетативну регуляцію і вегетативний баланс (співвідношення симпатичної і парасимпатичної нервової систем) у людей похилого віку. Розрахунок функціонального віку за розробленою спільно з А.В. Писаруком методикою (патент України №14734) по показниках HRV показав, що застосування і ІНГТ, і ТП призводить до зменшення функціонального віку організму у людей похилого віку (на 4,4±1,2 років і 4,3±2,1 років, відповідно після курсу ІНГТ і ТП, р < 0,05). ІНГТ і ТП також впливали на добові ритми вегетативної активності у людей похилого віку. Це проявлялося зниженням циркадного індексу високочастотних коливань і збільшенням амплітуди добового ритму парасимпатичної активності у людей похилого віку як після застосування ІНГТ (HF = 373±11 мс² і 423±12 мс² до та після курсу ІНГТ, відповідно, p < 0,05), так і після курсу ТП (HF = 374±13 мс² і 426±12 мс² до та після курсу ТП, відповідно, p < 0,05).

Встановлено, що ІНГТ позитивно впливають на добовий профіль BP у людей похилого віку. Це підтверджується достовірним зниженням середньодобового BP_s після курсу ІНГТ у людей похилого віку (?BP_s = -10,2±1,1 мм рт. ст., p < 0,05). При цьому під впливом ІНГТ у людей похилого віку збільшується індекс нічного зниження систолічного артеріального тиску (на 1,7±0,4%, p < 0,05). Це свідчить про нормалізуючий вплив ІНГТ на циркадний ритм у людей похилого віку. Вплив ІНГТ на добовий профіль BP обумовлене нормалізацією стану симпатоадреналової системи, поліпшенням функції ендотелію та мікроциркуляції, зниженням тонусу симпатичного відділу вегетативної нервової системи під впливом ІНГТ. З іншого боку, за даними літератури, ІНГТ поліпшують функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, а також впливають на електролітний баланс [Калвиньш И.Я., 2001; Мкртчян В.Р., 2003; Оковитый С.В., 2004; Сисецкий А.П. та ін., 1992].

ТП також знижував середньодобовий BP_s (?BP_s = -9,6±1,1 мм рт. ст., p<0,05) у людей похилого віку (приблизно таке ж, як і при застосуванні ІНГТ). Однак, на добові ритми BP ТП не впливав. Антигіпертензивна дія ТП обумовлена його здатністю збільшувати концентрацію оксиду азоту, знімати адренергічний спазм і нормалізовувати тонус судин [Калвиньш И.Я., 2001; Мкртчян В.Р., 2003; Оковитый С.В., 2004; Сисецкий А.П. та ін., 1992].

Показано, що як ІНГТ, так і ТП впливали в цілому позитивно на стан про-антиоксидантної системи організму у людей похилого віку як при диханні повітрям, так і при гіпоксичному стресі. Так, після курсу ІНГТ у людей похилого віку зменшилися зрушення показників про-антиоксидантної системи при гіпоксичному впливі: знизилось утворення вільних радикалів (?ТБК = 0,48±0,08 нмоль/л до та 0,10±0,05 нмоль/л після курсу ІНГТ, р<0,05) і зменшилось пригнічення антиоксидантного захисту (?СОД = -0,76±0,10 у.е. до та -0,21±0,08 у.е. після курсу ІНГТ, р<0,05). Це є свідченням адаптогенного ефекту ІНГТ. Сприятливий ефект ИНГТ, швидше за все, обумовлений активацією антирадикальних процесів в умовах гіпоксії.

Застосування ТП у людей похилого віку також приводило до нормалізації реакції про-антиоксидантної системи на гіпоксичний стрес. Свідченням цьому є зниження зсувів продуктів ТБК (?ТБК = 0,53±0,10 нмоль/л до та 0,12±0,08 нмоль/л після курсу ТП, р<0,05) і СОД (?СОД = -0,80±0,15 у.е. до та -0,23±0,11 у.е. після курсу ТП, р<0,05) при гіпоксичному стресі у людей похилого віку після курсу ТП. Однак, вплив ТП на про-антиоксидантну систему був не настільки виражений, як при використанні ІНГТ. Здатність ТП знижувати активність процесів ПОЛ, ймовірно, обумовлена його властивістю знижувати вміст НАД Н₂, що сприяє активації процесів ПОЛ [68, 149, 152]. Це зменшує інтенсивність вільнорадикальних реакцій і знижує ушкодження клітинних мембран, нормалізує спряженість окислювання з фосфорилюванням і збільшує синтез АТФ [Мкртчян В.Р., 2003; Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б., 1999; Оковитый С.В., 2004].

Застосування як ІНГТ, так і ТП приводило до підвищення психомоторної працездатності людей похилого віку (зсуви психомоторної працездатності склали 5,6±2,1% після курсу ІНГТ і 6,7±2,5% після курсу ТП, р<0,05). При цьому у людей похилого віку підвищувалася стійкість до дозованого психоемоційного навантаження. Це проявлялося зниженням реакції гемодинаміки у людей похилого віку (зниження приросту BP_s, BP_d і HR) при ПЭС після курсу як ІНГТ, так і ТП. Дійсно, після курсу ІНГТ знижувався приріст BP_s (?BP_s = 22,3±2,3 мм рт. ст. до та 7,1±2,3 мм рт. ст. після курсу ІНГТ, p<0,01), BP_d (?BP_d = 13,5±2,4 мм рт. ст. до та 3,9±1,5 мм рт. ст. після курсу ІНГТ, p<0,01) і HR (?HR = 25,2±3,3 хв^-1 до та 9,4±2,7 хв^-1 після курсу ІНГТ, p<0,01) на психоемоційний стрес у людей похилого віку. Після курсу ТП у людей похилого віку також відзначалося зменшення реакція BP_s (?BP_s = 26,4±2,5 мм рт. ст. до та 6,7±2,1 мм рт. ст. після курсу ТП, p<0,01), BP_d (?BP_d = 11,8±1,8 мм рт. ст. до та 3,1±1,4 мм рт. ст. після курсу ТП, p<0,01) і HR (?HR = 22,6±2,3 хв^-1 до та 10,3±2,1 хв^-1 після курсу ТП, p<0,01) на психоемоційний стрес.

Під впливом ІНГТ у людей похилого віку підвищилася толерантність до фізичних навантажень. Про це свідчить підвищення МПН (?МПН = 11,5±4,8 Вт, p < 0,05). При цьому зменшилися зсуви BP_s (?BP_s = -7,7±1,4 мм рт. ст., p<0,05; ?BP_d = -9,1±2,2 мм рт. ст., p<0,05), HR (?HR = -8,3±0,7 хв^-1, p<0,05) і VE (?VE = -3,4±1,4 л/хв, p<0,05) на висоті навантаження при дозованому фізичному навантаженні, що відображає підвищення економічності кардіореспіраторного забезпечення після курсу ІНГТ у людей похилого віку. Виявлені властивості ІНГТ, ймовірно, обумовлені оптимізацією процесів транспорту і споживання О₂.

Застосування ТП, у свою чергу, також знижувало реакцію BP (?BP_s = -9,2±1,8 мм рт. ст., ?BP_d = -9,1±2,6 мм рт. ст., p < 0,05) і HR (?HR = -7,4±0,8 хв^-1, p < 0,05) на дозоване фізичне навантаження та приводило до підвищення МПН (?МПН = 9,3±3,1 Вт, p < 0,05). Кардіопротекторні властивості, оптимізація споживання О₂ пояснюють виявлені властивості препарату.

Як показали дослідження, і ІНГТ, і ТП сприяють поліпшенню субєктивного стану, добре переносяться та не впливають негативно на лабораторні показники крові у людей похилого віку.

Таким чином, зниження стійкості до гіпоксії у людей похилого віку обумовлено комплексом змін у них реакції вентиляції, легеневого газообміну, центральної і периферичної гемодинаміки, кисневотранспортної функції крові, тканинного обміну О₂, симпатоадреналової системи, про-антиоксидантної системи при гіпоксичному впливі.

Застосування як ІНГТ, так і ТП сприяє підвищенню стійкості до гіпоксії, зростанню адаптаційних можливостей і поліпшенню функціональних резервів організму людей похилого віку. При цьому ІНГТ впливають більш комплексно і більш виражено на організм людини похилого віку.

Висновки

В дисертації представлено теоретичне обґрунтування і наведені нові підходи для рішення актуальної наукової проблеми - зясування вікових механізмів зниження стійкості до гіпоксії. Розроблено методи підвищення стійкості до гіпоксії у людей похилого віку за допомогою гіпоксичних тренувань, а також препарату антигіпоксичної дії “триметилгідразінію пропіонат”.

Результати дослідження розширюють існуючі уявлення про механізми зниження стійкості до гіпоксії в старості і відкривають нові можливості її підвищення у людей похилого віку.

1. У відповідь на гіпоксичний стрес у всіх вікових групах відбувається системна реакція організму. Це проявляється зниженням сатурації крові, ростом вентиляції легень, підвищенням ефективності легеневого газообміну, активацією симпатоадреналової системи, збільшенням числа серцевих скорочень, артеріального тиску, централізацією гемодинаміки.

2. При старінні знижується стійкість організму до гіпоксичного стресу. Свідченням цього є зменшення порога переносимості гіпоксичного навантаження, а також розвиток більш вираженої артеріальної гіпоксемії, тканинної гіпоксії та, як наслідок, накопичення лактату у людей похилого віку.

3. Основними чинниками, що визначають зниження стійкості до гіпоксії при старінні є наступні:

§ недостатня вентиляторна відповідь на гіпоксію внаслідок зниження ефективності хеморефлексу;

§ зниження ефективності легеневого газообміну внаслідок зменшення дифузійної спроможності та рівномірності вентиляції легень;

§ недостатня реакція на гіпоксію кисневотранспортної системи крові;

§ зниження ефективності газообміну в тканинах внаслідок вікових зрушень мікроциркуляції і розвитку дисфункції ендотелію, які поглиблюються при гіпоксичному впливі;

§ недостатня гемодинамічна відповідь на гіпоксію внаслідок зниження ефективності хеморефлексу і чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів.

4. У людей похилого віку у відповідь на гіпоксію розвивається надмірна реакція симпатоадреналової системи та порушується про-антиоксидантний баланс організму.

5. При гіпоксичному впливі розвиток компенсаторних реакцій визначається вираженістю артеріальної гіпоксемії та не повязаний з поліморфізмом HІF-1 у людей всіх вікових груп.

6. Інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування здійснюють комплексний вплив на організм людини похилого віку. Застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань у людей похилого віку:

§ підвищує вентиляторну і гемодинамічну відповідь на гіпоксію;

§ поліпшує вентиляційну функцію легень та ефективність легеневого газообміну;

§ поліпшує транспорт кисню кровю;

§ здійснює нормалізуючий вплив на ендотеліальну функцію, мікроциркуляцію та ефективність обміну кисню в тканинах;

§ сприяє зниженню активності вільнорадикальних процесів і напруженості симпатоадреналової системи;

§ знижує реакцію гемодинаміки на психоемоційний стресовий вплив;

§ підвищує фізичну працездатність;

§ нормалізує добовий профіль артеріального тиску, циркадних ритмів вегетативної активності і вегетативного балансу;

§ сприяє зменшенню функціонального віку організму.

7. Застосування препарату антигіпоксичної дії триметилгідразінію пропіонату у людей похилого віку:

§ підвищує гемодинамічну відповідь на гіпоксію;

§ поліпшує функцію ендотелію, мікроциркуляцію та обмін кисню в тканинах;

§ нормалізує добовий профіль артеріального тиску, вегетативної регуляції, вегетативного балансу та циркадних ритмів вегетативної активності;

§ здійснює нормалізуючий вплив на стан про-антиоксидантного балансу;

§ знижує реакцію гемодинаміки на психоемоційний стресовий вплив;

§ підвищує толерантність до фізичного навантаження.

Проте триметилгідразінію пропіонат не впливає на багато важливих чинників, що визначають стійкість організму до гіпоксії (вентиляторна відповідь, реакція легеневого газообміну на гіпоксію).

8. Застосування триметилгідразінію пропіоната розширює функціональні можливості організму, підвищує поріг переносимості гіпоксичного навантаження і стійкість до гіпоксії людей похилого віку.

9. Завдяки своїй комплексній дії, інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування підвищують адаптаційні можливості і стійкість до гіпоксії людей похилого віку, що проявляється у зменшенні вираженості артеріальної гіпоксемії і тканинної гіпоксії при гіпоксичному впливі, а також підвищенні порога переносимості гіпоксичного навантаження. При цьому інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування, у порівнянні з триметилгідразінія пропіонатом, впливають більш комплексно і більш виражено на організм людини похилого віку.

Практичні рекомендації

1. Для оцінки функціональних можливостей, адаптаційних резервів, рівня здоровя, темпу старіння і ризику розвитку патології у людей похилого віку рекомендовано проводити визначення стійкості організму до гіпоксії. Для цього необхідно проводити гіпоксичну пробу з моніторуванням параметрів вентиляції, гемодинаміки та газообміну.

2. Для коректної оцінки реакції організму на гіпоксичній вплив і стійкості до гіпоксії людей похилого віку необхідно використовувати розроблені вікові нормативи.

3. Для підвищення стійкості до гіпоксії, корекції гіпоксичних зрушень, підвищення адаптаційних можливостей організму у людей похилого віку доцільне проведення курсу інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань, які безпечні та роблять комплексний позитивний вплив на організм.

4. Інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування рекомендовано використовувати у людей похилого віку для:

а) збільшення функціональних резервів кардіореспіраторної системи;

б) поліпшення кисневотранспортної функції крові;

в) нормалізації функції ендотелію та поліпшення мікроциркуляції;

г) нормалізації вегетативної регуляції та добових ритмів організму;

д) підвищення інтенсивності тканинного дихання;

е) поліпшення розумової та фізичної працездатності.

5. Для забезпечення максимальної ефективності і безпеки при проведенні інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань необхідно індивідуально підбирати рівень, що тренує, гіпоксичного впливу шляхом проведення гіпоксичної проби з контролем самопочуття і моніторуванням основних параметрів вентиляції, гемодинаміки та газообміну.

6. З метою корекції гіпоксичних зрушень, підвищення стійкості до гіпоксії у людей похилого віку також доцільне використання препарату антигіпоксичної дії “триметилгідразінію пропіонат”. Проте триметилгідразінію пропіонату менш ефективний і діє недостатньо комплексно, у порівнянні з інтервальними нормобаричними гіпоксичними тренуваннями.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Статті

Асанов Э.О. Гемодинамический ответ на непрерывно нарастающую гипоксию: возрастные особенности // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2006. - №2. - С. 191-194.

Асанов Э.О. Изменения вентиляционной функции легких у людей пожилого возраста при адаптации к периодической гипоксии // Український пульмонологічний журнал. - 2006. - №2. - С. 68-69.

Асанов Э.О. Изменения гемодинамического ответа у людей пожилого возраста при адаптации к периодической гипоксии // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №4. - С. 36-37.

Асанов Э.О. Гемодинамический ответ на гипоксический стресс в пожилом возрасте // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2006. - №4. - С. 6-10.

Асанов Е.О. Вентиляторна відповідь на гіпоксію у людей похилого віку: вплив гіпоксичних тренувань // Одеський медичний журнал. - 2006. - №5. - С. 17-19.

Асанов Э.О. Влияние гипоксических тренировок на кислородтранспортную функцию крови у пожилых людей // Архів клінічної медицини. - 2006. - №2 - С. 14-15.

Асанов Е.О. Вікові особливості транспорту кисню при гіпоксичному стресі // Одеський медичний журнал. - 2007. - №2. - С. 26-29.

Асанов Э.О. Возрастные особенности обмена кислорода в тканях при гипоксическом стрессе // Проблемы старения и долголетия. - 2007. - №2. - С. 130-135.

Асанов Э.О. Устойчивость к гипоксии в пожилом возрасте: влияние милдроната // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2007. - №3. - С. 73-76.

Асанов Э.О. Коррекция гипоксических нарушений в тканях у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. - 2007. - №3. - С. 262-266.

Асанов Э.О., Беликова М.В. Возрастные особенности интенсивности перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы при гипоксическом стрессе // Проблемы старения и долголетия. - 2006. - №4. - С. 285-290. (Здобувач проводив гіпоксичну пробу, забір та обробку крові, брав участь в визначенні показників про-антиоксидантної системи в крові, формував базу даних та аналізував отримані результати).

Асанов Э.О., Беликова М.В. Возрастные изменения симпатоадреналовой системы при адаптации к периодической гипоксии // Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія. - 2006. - №3. - С. 23-25. (Здобувач здійснював підбір тренуючого рівня гіпоксії, гіпоксичні тренування, забір та обробку крові, брав участь у визначенні показників симпатоадреналової системи в крові, формував базу даних та аналізував отримані результати).

Асанов Э.О., Дужак Г.В. Влияние гипоксических тренировок на состояние микроциркуляции у людей пожилого возраста // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №6. - С. 38-40. (Здобувач здійснював підбір тренуючого рівня гіпоксії, гіпоксичні тренування, брав участь в проведенні лазердопплерфлоуметрії, аналізував отримані результати).

Асанов Э.О., Писарук А.В, Беликова М.В., Дужак Г.В. Эффективность применения триметилгидразиния пропионата у пожилых людей // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2007. - №1. - С. 122-125. (Здобувач здійснював гіпоксичну пробу, гіпоксичні тренування, добове моніторування артеріального тиску та варіабельності ритму серця, забір та обробку крові, брав участь в визначенні показників про-антиоксидантної та симпатоадреналової системи, аналізував отримані результати).

Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Вентиляторный ответ на непрерывно возрастающую гипоксию: возрастные особенности // Вісник невідкладної і відновної медицини. - 2006. - №1. - С. 55-58. (Дисертант проводив гіпоксичну пробу з моніторуванням показників вентиляції та газообміну, аналізував отримані результати).

Беликова М.В., Асанов Э.О. Влияние курса интервальных нормобарических гипоксических тренировок на интенсивность перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы в плазме крови у практически здоровых людей разного возраста // Проблемы старения и долголетия. - 2006. - №2. - С. 128-131. (Дисертант здійснював підбір тренуючого рівня гіпоксії, гіпоксичні тренування, забір та обробку крові, брав участь в визначенні показників про-антиоксидантної системи в крові, аналізував отримані результати).

Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Вентиляторная реакция на гипоксический стресс в пожилом и старческом возрасте // Журнал АМН України. - 2007. - №1. - С. 115-123. (Дисертант здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу з моніторуванням показників вентиляції та газообміну, забір та обробку крові для визначення лактату, формував базу даних та аналізував отримані результати).

Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Беликова М.В. Реакция симпатоадреналовой системы на гипоксический стресс у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. - 2007. - №1. - С. 3-10. (Здобувач проводів гіпоксичну пробу, забір та обробку крові, брав участь в визначенні показників симпатоадреналової системи в крові, проводив аналіз результатів).

Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Особенности диффузионной способности и равномерности вентиляции легких при гипоксическом стрессе у людей пожилого возраста // Український пульмонологічний журнал. - 2007. - №2. - С. 39-41. (Здобувач здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу, визначав дифузійну спроможність та рівномірність вентиляції легень, аналізував отримані результати).

Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чижова В.П., Чеботарев Н.Д. Возрастные особенности функции эндотелия и микроциркуляции при гипоксическом стрессе // Кровообіг та гемостаз. - 2007. - №2. - С.15-19. (Здобувач здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу, приймав участь в проведенні лазердопплерфлоуметрії, аналізував отримані результати).

Коркушко О.В., Асанов Э.О., Шатило В.Б., Маковская Л.И. Эффективность интервальных нормобарических гипоксических тренировок у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. - 2004. - №2. - С.155-161. (Дисертант проводив відбір пацієнтів, підбір тренуючого рівня гіпоксії, гіпоксичні тренування, спірографію, брав участь в проведенні велоергометрії, психотесту, формував базу даних та аналізував отримані результати).

Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Дужак Г.В. Реакция системы микроциркуляции на гипоксию при старении // Кровообіг та гемостаз. - 2005. - №1. - С.39-43. (Дисертант проводив відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу з моніторуванням показників газообміну, брав участь в проведенні лазердопплерфлоуметрії, аналізував дані).

Коркушко О.В., Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарёв Н.Д., Лишневская В.Ю. Реакция сердечно-сосудистой системы на изокапническую гипоксию в пожилом возрасте // Український пульмонологічний журнал. - 2005. - №1. - С. 46-48. (Дисертант здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу з моніторуванням показників центральної гемодинаміки та газообміну, формував базу даних та аналізував отримані результати).

Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневська В.Ю., Асанов Е.О., Чеботарьов М.Д. Вікові особливості реакції кардіореспіраторної системи на гіпоксію // Фізіологічний журнал. - 2005. - №6. - С. 11-17. (Здобувач здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу з моніторуванням показників вентиляції, кровообігу та газообміну, аналізував отримані результати).

Коркушко О.В., Чеботарев Н.Д., Асанов Э.О., Писарук А.В., Лишневская В.Ю. Возрастные особенности вентиляторной реакции на гипоксию // Проблемы старения и долголетия. - 2005. - №1. -- С.80-87. (Дисертант здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу з моніторуванням показників вентиляції та газообміну, аналізував отримані результати).

Писарук А.В., Асанов Э.О. Влияние гипоксических тренировок на вегетативную регуляцию ритма сердца у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. - 2006. - №1. - C. - 60-65. (Дисертант проводив відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, брав участь в дослідженні вегетативної регуляції, аналізував отримані результати).

Серебровська Т.В., Коркушко О.В., Шатило В.Б., Асанов Е.O., Іщук В.О., Моісеенко Є.В., Древіцька Т.І., Маньковська І.М. Індивідуальні особливості адаптації людини до періодичної гіпоксії: пошук можливих генетичних механізмів // Фізіологічний журнал. - 2007. - №2. - С. 16-24. (Здобувачем проводився відбір пацієнтів, підбір тренуючого рівня гіпоксії, гіпоксичні тренування, забір та обробка крові для визначення HIF-1б, аналіз отриманих результатів).

Патенти

1. Асанов Е.О. Спосіб підвищення опорності до гіпоксії організму людини. Патент України №17698. - 16.10.2006. - Бюл. №10.

2. Асанов Е.О., Писарук А.В., Чеботарьов М.Д. Спосіб визначення стійкості організму людини до гіпоксії. Патент України №7845. - 15.07.2005. - Бюл. №7. (Здобувач самостійно проводив аналіз літератури, збір клінічного матеріалу, узагальнював висновки та розробляв винахід).

3. Писарук А.В., Асанов Е.О. Спосіб визначення функціонального віку організму людини. Патент України №14734. - 15.05.2006. - Бюл. №5. (Здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу, брав участь в проведенні статистичного аналізу, аналізував отримані дані).

Тези та матеріали конгресів, зїздів, симпозіумів, конференцій

1. Асанов Э.О. Эффективность гипокситерапии у пожилых людей // Тези доповідей V Української конференції молодих вчених, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса. - Київ, 23 січня 2004 року. - С. 7-8.

2. Асанов Э.О. Вентиляция при изокапнической гипоксии в пожилом возрасте // Тези доповідей наукової конференції молодих вчених “Актуальні проблеми старіння”, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькиса. - Київ, 28 січня 2005 року. - С. 10.

3. Асанов Э.О. Влияние гипоксических тренировок на устойчивость к гипоксии пожилых людей // Матеріали наукового симпозіуму “Актуальні проблеми фтизіатрії і пульмонології”. - Тернопіль, 20-21 жовтня 2005 року. - С. 4.

4. Асанов Э.О. Влияние интервальных нормобарических гипоксических тренировок на функциональный возраст вегетативной регуляции у людей пожилого возраста // Тези доповідей наукової конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькиса. - Київ, 27 січня 2006 року. - С. 9.

5. Асанов Э.О. Интенсивность свободнорадикальных процессов при гипоксическом стрессе у людей пожилого возраста // Тези доповідей наукової конференції молодих вчених з міжнародною участю “Біологічні основи розвитку патології пізнього віку”, присвяченій памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькиса. - Київ, 29 січня 2007 року. - С. 5-6.

6. Асанов Э.О. Коррекция устойчивости к психоэмоциональному стрессовому воздействию в пожилом возрасте // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції “Інноваційні технології в сучасній пульмонології” (ІV Українсько-польський пульмонологічний симпозіум). - Донецьк, 25-26 вересня 2007 р. - Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2007. - №1, Приложение. - С. 88-90.

7. Асанов Э.О. Влияние милдроната на суточные ритмы вегетативной активности у пожилых людей // Матеріали науково-практичної конференції “Вікова поліморбідність і медикаментозна терапія”. - Київ, 11-12 жовтня 2007 року. - С. 2-3.

8. Асанов Э.О., Беликова М.В. Влияние интервальных гипоксических тренировок на состояние антиоксидантной системы у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. Приложение. - 2005. - IV національний конгрес геронтологів і геріатрів України. - Київ, 11-13 жовтня 2005 року. - С. 73-74. (Здобувач здійснював гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, забір та обробку крові, брав участь в визначенні показників антиоксидантної системи в крові, формував базу даних та аналізував отримані результати).

9. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Устойчивость к гипоксии: возрастные особенности // Материалы IV Российской конференции (с международным участием) “Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция”. - Москва, 12-14 октября 2005 г. - С. 6. (Здобувач здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу, аналізував отримані результати).

10. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Влияние интервальных нормобарических гипоксических тренировок на вентиляционную функцию легких у людей пожилого возраста // Матеріали науково-практичної конференції “Сучасна медицина обличчям до терапевтичної практики”. - Харків, 20-21 жовтня 2005 року. - С. 4. (Здобувач проводив гіпоксичну пробу, гіпоксичні тренування та спірографію, формував базу даних, аналізував результати).

11. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Влияние гипоксических тренировок на суточные ритмы вегетативной активности у пожилых людей // Матеріали XVII зїзду Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю. - Чернівці, 18-20 травня 2006 року. - Фізіологічний журнал. - 2006. - №2. - С. 171. (Дисертант проводив гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, брав участь в дослідженні вегетативної регуляції, аналізував результати).

12. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Влияние непрерывно возрастающей гипоксии на вентиляцию при старении // IV національний конгрес геронтологів і геріатрів України. - Проблемы старения и долголетия. Приложение. - 2005. - Київ, 11-13 жовтня 2005 року. - С. 74. (Дисертанта здійснював гіпоксичну пробу на безперервно зростаючу гіпоксію з моніторуванням показників вентиляції та газообміну, аналізував результати).

13. Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Суточные ритмы вегетативной активности у пожилых людей: влияние гипоксических тренировок // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Хронобіологія та хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи”. - Чернівці, 12-13 жовтня 2006. - Буковинський медичний вісник. - 2006. - №4. - С. 205-207. (Здобувач здійснював відбір пацієнтів, підбір тренуючого рівня гіпоксії, гіпоксичні тренування, брав участь в проведенні аналізу добової варіабельності ритму серця, формував базу даних та аналізував отримані результати).

14. Асанов Э.О., Чеботарев Н.Д., Писарук А.В., Шульженко О.Ф., Мельник М.А. Определение устойчивости к гипоксии и проведение гипоксических тренировок с помощью автоматизированного комплекса “Гипотрон” // Научно-практическая конференция с международным участием “Электронное здравоохранение” и Научно-практический симпозиум “Информационные технологии для клинической практики”. - Харьков, 23-25 июля 2005 г. - Клиническая информатика и телемедицина. - 2006. - №4. - С. 120-121. (Здобувач проводив гіпоксичну пробу, гіпоксичні тренування, аналізував результати).

15. Асанов Е.О., Шатило В.Б. Застосування інтервальних нормобаричних гіпоксичних тренувань у людей літнього віку з використанням автоматизованого комплексу “Гіпотрон” // Матеріали міжгалузевої науково-практичної конференції “Оцінка ризику захворювань від забруднення навколишнього середовища та впровадження нових технології”. - Київ, 2003. - С. 50-54. (Дисертанта проводив гіпоксичну пробу, гіпоксичні тренування, спірографію, велоергометрію, формував базу даних та аналізував отримані результати).

16. Беликова М.В., Асанов Э.О. Влияние интервальных гипоксических тренировок на состояние симпатоадреналовой системы у пожилых людей // Матеріали XVII зїзду Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю. - Чернівці, 18-20 травня 2006 року. - Фізіологічний журнал. - 2006. - №2. - С. 173. (Здобувач здійснював гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, забір та обробку крові, брав участь у визначенні показників симпатоадреналової системи в крові, аналізував отримані результати).

17. Коркушко О.В., Асанов Э.О., Чеботарев Н.Д., Писарук А.В. Диффузионная способность и равномерность вентиляции легких у людей пожилого возраста при гипоксии // Материалы XII международного симпозиума “Эколого-физиологические проблемы адаптации”. - Москва, 30-31 января 2007 г. - С. 240-241. (Здобувач визначав дифузійну спроможність та рівномірність вентиляції легень, здійснював аналіз отриманих результатів).

18. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Дужак Г.В. Изменения микроциркуляторного сосудистого звена под влиянием гипоксии при старении // II Всероссийская научная конференция с международным участием “Микроциркуляция в клинической практике”. - Москва, 19-20 апреля 2006 г. - Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - Приложение. - 2006. - С. 16. (Дисертант проводив гіпоксичну пробу, брав участь в проведенні лазердопплерфлоуметрії, аналізував отримані результати).

19. Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарёв Н.Д., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О. Возрастные особенности вегетативной регуляции ритма сердца при изокапнической гипоксии // IV Національний конгрес патофізіологів України з міжнародною участю. - Чернівці, 2004 р. - Клінічна та експериментальна патологія. - 2004. - №2, Т.III, Ч.2. - С. 529-531. (Дисертант проводив гіпоксичну пробу, брав участь в реєстрації варіабельності ритму серця, формував базу даних, проводив статистичну обробку матеріалу, аналізував отримані дані).

20. Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарёв Н.Д. Влияние изокапнической гипоксии на центральную гемодинамику в пожилом возрасте // Матеріали науково-практичної конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвяченій памяті академіка Л.Т. Малої. - Харків, 22 квітня 2005 року. - С. 169. (Здобувач здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу з моніторуванням показників центральної гемодинаміки та газообміну, формував базу даних та аналізував результати).

21. Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарёв Н.Д. Вегетативная регуляция ритма сердца при старении: влияние гипоксии // Матеріали науково-практичної конференції “Вікова поліморбідність і медикаментозна терапія”. - Київ, 11-12 жовтня 2007 року. - С. 33-34. (Дисертант відбирав пацієнтів, проводив гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, брав участь в проведенні аналізу вегетативної регуляції, узагальнював результати).

22. Серебровська Т.В., Маньковська І.М., Коркушко О.В., Шатило В.Б., Асанов Е.О., Белікова М.В., Досєнко В.Є., Музиченко Т.І. Роль фактора індукованого гіпоксією в адаптації людей похилого віку до періодичної гіпоксії // Матеріали XVII зїзду Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю. - Чернівці, 18-20 травня 2006 року. - Фізіологічний журнал. - 2006. - №2. - С. 155-156. (Здобувач проводив відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, забір та обробку крові для визначення HIF-1б, аналізував дані).

23. Asanov E.O., Pisaruk A.V., Chebotarev N.D., Belikova M.V. Correction of lipid peroxidation processes and enzyme activity of antioxidant protection in elderly people // Abstract book. International association of gerontology and geriatrics. VI European Congress “Healthy and active ageing for all Europeans”. In the framework of the United Nations Research Agenda on Ageing for the 21^st Century. - Saint Petersburg, Russia, July 5-8, 2007. - Успехи геронтологии. - 2007. - №3. - P. 17. (Дисертант здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, забір та обробку крові, брав участь в визначенні показників про-антиоксидантної системи в крові, проводив аналіз результатів).

24. Korkushko O.V., Lishnevskaya V.Yu., Asanov E.O., Pisaruk A.V., Chebotarev N.D., Duzhak G.V. Hypoxia and endothelial function in aging // XXIX Congress of Polish society of lung diseases. - Opole, September, 14-17, 2006. The third symposium of Polish-Ukrainian respiratory working group, September, 14, 2006. - P. 15. (Дисертант проводив відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу, брав участь у визначенні ендотеліальної функції, узагальнював отримані результати).

25. Serebrovskaya T., Korkushko O., Asanov E., Drevytska T., Liabakh K. Individual Features of Adaptation to Intermittent Hypoxia: Role of Hypoxia-inducible Factor Polymorphism // 6th International conference “Hypoxia in Medicine”, Sept. 21-23, 2006. - Milan, Italy. - Hypoxia Medical J. - 2006. - №1-2. - P. 21. (Здобувач проводив відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, здійснював забір та обробку крові для визначення HIF-1б, проводив узагальнення отриманих результатів).

26. Serebrovskaya T.V., Korkushko O.V., Shatilo V.B., Asanov E.O., Ischuk V.A., Drevytska T.I., Dosenko V.E. Hypoxia-inducible factor-1alpha (hif-1) polymorphism is not associated with individual features of adaptation to intermittent hypoxia (IH) // VIII World Congress International society for adaptive medicine (ISAM). - Moscow, Russia, June 21-24, 2006. - P. 195. (Здобувач проводив відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, забір та обробку крові для визначення HIF-1б, узагальнював отримані результати).

27. Serebrovskaya T.V., Mankovskaya I.N., Asanov E.O., Moiseenko E.V., Dosenko V.E., Drevytska T.I. Role of hypoxia - inucible factor in the adaptation to intermittent hypoxia // High Altitude Medicine and Biology. Advanced Researcg Workshop. Abstract book. - Issyk-Kul, June 5-8, 2006. - P. 39. (Здобувач здійснював відбір пацієнтів, гіпоксичну пробу та гіпоксичні тренування, забір та обробку крові для визначення HIF-1б, узагальнював отримані результати).

Анотація

Асанов Е.О. Вікові особливості реакції організму на гіпоксичний стрес: механізми та шляхи підвищення стійкості до гіпоксії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.03 - нормальна фізіологія. - Інститут геронтології АМН України, Київ, 2008.

Мета дослідження - зясування механізмів зниження стійкості до дії гіпоксії у людей похилого віку та розробка підходів до її підвищення.

При старінні знижується поріг переносимості гіпоксії внаслідок зниження вентиляторної і гемодинамічної відповіді, а також недостатньою реакцією дифузійної спроможності легень, системи транспорту кисню і мікроциркуляції на гіпоксію. Це призводить до пригнічення тканинного дихання та накопичення лактату. При гіпоксичному стресі в похилому віці спостерігається виражена реакція симпатоадреналової системи та розвиток оксидативного стресу.

Застосування як гіпоксичних тренувань, так і триметилгідразінію пропіонату в похилому віці підвищує стійкість до гіпоксії. Під впливом гіпоксичних тренувань підвищується вентиляторна та гемодинамічна відповіді, реакції дифузійної спроможності легень, кисневотранспортної функції крові та мікроциркуляції, активуються процеси тканинного дихання на гіпоксію. Застосування триметилгідразінію пропіонату у людей похилого віку збільшує гемодинамічну відповідь, реакцію мікроциркуляції та тканиного дихання на гіпоксію. Як гіпоксичні тренування, так і триметилгідразінію пропіонат нормалізують реакцію про-антиоксидантної системи на гіпоксію, а гіпоксичні тренування також знижують реакцію симпатоадреналової системи на гіпоксію в похилому віці.

Ключові слова: гіпоксичний стрес, старіння, гіпоксичні тренування, триметилгідразінію пропіонат.

Annotation

Asanov E.O. Age peculiarities of the reaction of human organism to hypoxic stress: mechanisms and ways of increasing of tolerance to hypoxia. - Manuscript.

Thesis for a doctor of medical sciences degree by speciality 14.03.03 - normal physiology. - Institute of Gerontology, AMS of Ukraine, Kiev, 2008.

The purpose of investigation is to reveal the mechanisms of decreasing of tolerance to hypoxia in elderly people and development of approaches of its increasing.

With ageing, the threshold of tolerance to hypoxia is reduced. It is caused by the decrease of the ventilatory and hemodynamic response, and also of the insufficient reaction of diffusing capacity of lungs, oxygen-transportation functions of blood and microcirculation to hypoxia in elderly people. It leads to depression of tissue respiration and accumulation of lactate. At hypoxic stress in elderly people, we observe the expressed reaction of sympathoadrenal system and the development of oxidative stress.

The application of both hypoxic trainings, and trimetilgidrazinija propionate raises the tolerance to hypoxia in elderly people. It is caused by the increase of ventilatory and hemodynamic response to hypoxia, and by increasing of reaction of diffusing capacity of lungs, oxygen-transportation function of blood and microcirculation, activation of processes of the tissue respiration to hypoxia after the course of hypoxic trainings. The application of trimetilgidrazinija propionate in elderly people raises hemodynamic response, reaction of microcirculation and oxygen exchange in tissues to hypoxia. Both hypoxic trainings and trimetilgidrazinija propionate normalize the reaction of pro-antioxidant system to hypoxia, and hypoxic trainings also reduce the reaction of sympathoadrenal system to hypoxia in elderly people.

Key words: hypoxic stress, aging, hypoxic trainings, trimetilgidrazinija propionate.

Аннотация

Асанов Э.О. Возрастные особенности реакции организма на гипоксический стресс: механизмы и пути повышения устойчивости к гипоксии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.03 - нормальная физиология. - Институт геронтологии АМН Украины, Киев, 2008.

Диссертация посвящена механизмам возрастных особенностей устойчивости организма к гипоксическому стрессу, а также разработке методов повышения устойчивости к гипоксии людей пожилого возраста.

Цель исследования - выяснение механизмов снижения устойчивости к действию гипоксии у людей пожилого возраста и разработка подходов к ее повышению.

В диссертационной работе представлены новые данные, раскрывающие механизмы снижения устойчивости к гипоксии в пожилом возрасте, разработаны методы повышения устойчивости к гипоксии людей пожилого возраста.

Комплексно изучены вентиляторный и гемодинамический ответы на гипоксию, реакция на гипоксический стресс диффузионной способности и равномерности вентиляции легких, кислородтранспортной функции крови, микроциркуляции, обмена кислорода в тканях, симпатоадреналовой и про-антиоксидантной систем, вегетативной активности у людей пожилого возраста.

При старении в ответ на гипоксическое воздействие развивается более выраженная артериальная гипоксемия при одинаковом уровне гипоксии. Также у людей пожилого возраста снижается порог переносимости гипоксии, развивается тканевая гипоксия и накопление лактата в ответ на гипоксическое воздействие. Это свидетельствует о снижении устойчивости к гипоксии людей пожилого возраста и обусловлено снижением эффективности легочного газообмена вследствие уменьшения диффузионной способности и равномерности вентиляции легких; недостаточным вентиляторным и гемодинамическим ответом на гипоксию вследствие снижения эффективности хеморефлекса и чувствительности синусового узла сердца к вегетативным влияниям; недостаточной реакцией на гипоксию кислородтранспортной функции крови; снижением эффективности обмена кислорода в тканях вследствие возрастных нарушений микроциркуляции и развитием дисфункции эндотелия.

Выяснено, что полиморфизм HІF-1б не может объяснить широкий спектр индивидуальных вариаций вентиляторного ответа на гипоксию.

Установлено, что люди пожилого возраста реагируют на гипоксический стресс более значительным выбросом катехоламинов и кортизола, по сравнению с молодыми людьми.

Показано, что у людей пожилого возраста при гипоксическом стрессе нарушается про-антиоксидантный баланс и развивается оксидативный стресс.

Показано, что для обеспечения максимальной эффективности и безопасности при проведении гипоксических тренировок необходимо индивидуально подбирать тренирующий уровень гипоксического воздействия путем проведения гипоксической пробы с контролем субъективного самочувствия и мониторированием основных параметров вентиляции, гемодинамики и газообмена.

Обоснована эффективность применения гипоксических тренировок и триметилгидразиния пропионата для повышения устойчивости к гипоксии и коррекции гипоксических сдвигов у людей пожилого возраста. Показано, что применение гипоксических тренировок и триметилгидразиния пропионата повышает устойчивость к гипоксическому стрессу и оказывает положительное воздействие на организм у людей пожилого возраста. Это обусловлено повышением вентиляторного и гемодинамического ответа на гипоксию, а также повышением диффузионной способности и равномерности вентиляции легких, улучшением кислородтранспортной функции крови и микроциркуляции, активацией процессов тканевого дыхания как при дыхании воздухом, так и при гипоксическом стрессе после курса гипоксических тренировок. Применение триметилгидразиния пропионата также приводит к повышению устойчивости к гипоксии людей пожилого возраста, но не настолько значительно, как при применении гипоксических тренировок. Повышение устойчивости к гипоксии у людей пожилого возраста под влиянием триметилгидразиния пропионата обусловлено улучшением микроциркуляции и функции эндотелия, тканевого дыхания как при дыхании воздухом, так и при гипоксическом влиянии. Повышение устойчивости к гипоксии людей пожилого возраста после применения триметилгидразиния пропионата также связано с повышением гемодинамического ответа на гипоксию. Триметилгидразиния пропионат не уступает гипоксическим тренировкам по эффективности влияния на микроциркуляцию, обмену кислорода в тканях и гемодинамического ответа на гипоксию у людей пожилого возраста. Показано, что применение гипоксических тренировок положительно влияет на содержание катехоламинов в плазме крови у людей пожилого возраста. В тоже время, применение триметилгидразиния пропионата не оказывает влияние на содержание катехоламинов и кортизола в плазме крови и их реакцию на гипоксию у людей пожилого возраста. Как гипоксические тренировки, так и триметилгидразиния пропионат улучшают вегетативную регуляцию и вегетативный баланс, приводят к уменьшению функционального возраста, положительно влияют на суточный профиль артериального давления у людей пожилого возраста. Показано, что как гипоксические тренировки, так и триметилгидразиния пропионат положительно влияют на состояние про-антиоксидантной системы организма у людей пожилого возраста как при дыхании воздухом, так и при гипоксическом стрессе.

Применение как гипоксических тренировок, так и триметилгидразиния пропионата приводит к повышению физической и психомоторной работоспособности, улучшают субъективное состояние, хорошо переносятся и не влияют отрицательно на лабораторные показатели крови у людей пожилого возраста.

Ключевые слова: гипоксический стресс, старение, гипоксические тренировки, триметилгидразиния пропионат.

Перелік умовних скорочень

ІНГТ - інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування;

МПН - максимально переносиме навантаження, Вт;

ОШШК - обємна швидкість шкіряного кровотоку, мл/хв*100 г;

ПОС - периферичний опір судин, дин*с*см^-5;

РВЛ - рівномірність вентиляції легень (час розведення гелію), хв;

ТП - триметилгідразінію пропіонат;

ВЕ - надлишок або дефіцит буферних основ, ммоль/л;

BP - артеріальний тиск, мм рт. ст.;

BP_s - систолічний артеріальний тиск, мм рт. ст.;

BP_d - діастолічний артеріальний тиск, мм рт. ст.;

сНСО₃ - вміст бікарбонатів у крові, ммоль/л;

DL_co - дифузійна спроможність легень, яка визначена методом стійкого стану за окисом вуглецю, мл/хв/мм рт. ст.;

DO₂ - доставка кисню, л/хв*мл O₂/л;

FVC - форсована життєва ємкість легень, л;

HF - високочастотні коливання серцевого ритму, мс²;

HIF - (hypoxy inducible factor) гіпоксія індуцибельний фактор;

HR - число серцевих скорочень, хв^-1;

HRV (heart rate variability) - варіабельність ритму серця;

LF - низькочастотні коливання серцевого ритму, мс²;

MEF₅₀ - швидкість видиху на рівні 50% обєму видиху, л/с;

Р₅₀ - величина Р_аО₂, при якій гемоглобін насичений киснем на 50%, мм рт.ст.;

рН - кислотність крові;

РО₂ - напруга кисню, мм рт. ст.;

Р_аО₂ - напруга кисню в артеріальній крові, мм рт. ст.;

Р_аСО₂ - напруга вуглекислого газу в артеріальній крові, мм рт. ст.;

Q - хвилинний серцевий викид, л/хв;

SpО₂ - сатурація крові (відсоток оксигемоглобіну),%.