Химиотерапией называют лечение инфекционных, паразитарных заболеваний или опухолей химиотерапевтическими средствами /химиопрепаратами/. Химиотерапевтические препараты /ХТП/ - это химические вещества природного или синтетического происхождения, которые в неизменённом виде или после превращения оказывают подавлявшее действие на паразитов во внутренней среде организма без повреждения организма хозяина. Такие вещества должны обладать выраженной этиотропностью /губительным действием, на возбудитель/ и минимальной органотропностью /безвредностью для хозяина/, а также хорошо растворяться и сохранять активность в организме, быстро всасываться и относительно медленно выводиться из организма, разрушаться в нем, сохранять активность при хранении.
Выделяют следующие основные группы ХТП: антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, препараты висмута, ртути, мышьяка, антиметаболиты, производные имидазола. В зависимости от вида ХТП, его дозы и чувствительности возбудителя различают действие статическое /задержка роста и размножения/ и цидное /полная гибель паразитов/. Антимикробным спектром химиопрепарата называют круг /перечень/ чувствительных к нему микробов; спектр может быть узким или широким.
Антибиотики являются наиболее обширной группой ХТП. Антибиотическая промышленность - наиболее развитая отрасль биотехнологии. Всего известно около 6000 антибиотиков, из которых в практике используется 50-100. Антибиотики были открыты в начале XX века при изучении микробного антагонизма - конкурентного взаимодействия двух видов, приносящего обоюдный вред. Вредное влияние может проявляться в виде: прямого паразитизма /бактериофаги/, конкуренции за питательный субстрат, изменения рН среды, образования простых токсических веществ или специализированных антибиотиков, бактериоцинов /пинов/. Бактериоцины - белковые вещества с узким спектром подавляющей активности /как правило, по отношению к микробам того же вида/.
Антибиотики - это вещества, в основном, природного происхождения и различной химической структуры, которые в малых концентрациях вызывают задержку размножения или гибель микробов и опухолевых клеток.
Химическая природа антибиотиков различна: полипептиды, ациклические, ароматические, сложные гетероциклические соединения. В отличие от дезинфектантов, являющихся обще протоплазматическими ядами, антибиотики действуют избирательно, специфически нарушая процессы жизнедеятельности только у определенных групп микробов /их можно считать продуктами и инструментами антагонизма/.
По источникам и методам получения различают антибиотики природные,
синтетические и полусинтетические.
1.Антибиотики природного происхождения /получают путём биосинтеза
1/ микробного происхождения /их большинство/ - образуются актиномицетами /тетрациклины, аминогликозиды, эритромицин, актиномицины/, некоторыми бактериями /полимиксины/, грибами /пенициллин, гризеофульвин/ для их получения штаммы-продуценты выращивают в жидкой питательной среде, после чего клетки удаляют, а препарат в неизменённом виде выделяют из питательной среды и очищают;
2/ растительного происхождения /фитонциды/ получают физико-химическими методами из растений - листьев эвкалипта /хлорофиллипт/, зверобоя /иманин/, из лука и чеснока /летучие эфирные масла/;
3/ животного происхождения - из лейкоцитов /интерфероны, лизоцим/, эритротроцитов /эритрин/, молоки рыб /экмолин/; их получают из соответствующих клеток и тканей, а интерфероны также путем биосинтеза /генно-инженерный препарат /.
II- Синтетические - их полностью получают путём химического синтеза /в основном, как аналоги природных соединений/ - левомицетин, циклосерин и другие.
III. Полусинтетические антибиотики получают на основе природных соединений, как правило, микробного происхождения, у которых путём химического синтеза изменяют структуру /например, радикалы/; этот путь наиболее перспективен, поскольку позволяет повысить активность, растворимость антибиотиков, добиться снижения их токсичности. Например, полусинтетические пенициллины /ампициллин, карбенициллин и др./ получены путём химической модификации ядра пенициллина - беталактамного кольца.
Механизмы действия антибиотиков /точки приложения/ различны: повреждение отдельных структур или ферментов их биосинтеза, компонентов систем репликации, трансляции и биосинтеза белка. Основными точками приложения являются:
I/ синтез и функции клеточной стенки /циклосерин, беталактамные/ ;
2/ функции цитомембраны / полимиксины, полиеновые - нистатин, леворин/
3/ синтез белка на различных стадиях, например, при действии на малую субъединицу рибосом /аминогликозиды - стрептомицин, канамицин, гентамицин и др./, на большую субъединицу рибосом /линкомицин, эритромицин, олеандомицин/, при нарушении связи тРНК с рибоеомальным комплексом /тетрациклины/;
4/ синтез нуклеиновых, кислот, например, блок РНК-полимеразы /рифампицин, актиномицины/.
Биологическая /антимикробная/ активность, антибиотиков выражается в ЕД/мл раствора препарата; I ЕД /единица действия/ соответствует активности I мкг /10 г/ химически чистого антибиотика. Активность нового антибиотика устанавливают в стандартном опыте по задержке роста стандартного штамма микроба в сравнении с эталонным препаратом из данной группы.
Побочное действие антибиотиков может проявляться в отношении микробов и макроорганизма. В отношении макроорганизма различают следующие виды побочного действия:
I/ прямое токсическое, связанное с физико-химическими и фармакологическими свойствами препарата или продуктов его распада /аминогликозиды действуют на орган слуха, тетрациклины угнетают функции печени, левомицетин угнетает кроветворение и т.п./;
2/ химиотерапевтическое в частности: реакции обострения /вторичная интоксикация продуктами распада микробов под действием антибиотика/ и аллергические реакции /будучи аллергенами, антибиотики вызывают сыпи, дерматиты или более тяжелые осложнения по типу анафилаксии/;
3/ иммунодепрессивное /угнетение индуктивной' фазы иммуногенеза приводит послаблению защитных реакций организма, снижению титра антител, что затрудняет диагностику и способствует нестойкости иммунитета/;
4/ угнетение аутомикрофлоры. сопровождающееся ослаблением её антагонистической /защитной/, витаминообразующей и ферментативной функций. Комплекс побочных воздействий антибиотиков нередко приводит к ослаблению организма, развитию дисбиозов и суперинфекций /стафилококковых, кандидозных и др./.
Побочное действие антибиотиков на микроорганизмы включает:
I/ формирование атипичных штаммов, которые затрудняют диагностику;
2/ образование L-форм. не выявляемых обычными методами и малочувствительных к антимикробным воздействиям, способных к длительной пер-систенции в организме / происходит хронизация инфекции, возникают рецидивы/;
3/ формирование и распространение лекарственной устойчивости.
Лекарственная устойчивость микробов может быть связана:
а/ с наличием ферментов, разрушающих или инактивирущих антибиотики /например, микробные бета-лактамазы гидролизуют ядро пеницмллинов/
б/ с нарушение проницаемости оболочки для антибиотика, если точка приложения находится внутри клетки, а молекула антибиотика достаточно велика /устойчивость к рифампицину/;
в/ с изменением самих точек приложения /устойчивость к стрептомицину
Генетическими механизмами появления и распространения лекарственной устойчивости являются возникновение мутаций и рекомбинации /особенно перенос R -плазмид и транспозонов от устойчивых бактерий к чувствительным/. Широкое /и нередко бесконтрольное/ применение антибиотиков, особенно в стационарах, создаёт условия для быстрой селекции и широкого распространения антибиотикоустойчивых клонов микробов, расширения спектра их устойчивости.
Для преодоления лекарственной устойчивости микробов необходимо:
I/ назначение антибиотиков в соответствии с чувствительностью конкретного возбудителя, выделенного перед началом лечения;
2/ применять антибиотики по схеме и в оптимальных дозах;
3/ периодически менять препараты в ходе лечения, а на данной территории - I раз в 3 года;
4/ использовать комплекс из 2-3 препаратов с разным механизмом действия
5/ использовать антибиотики резерва /второй очереди/;
б/ стимулировать защитные силы организма, нормализовать его аутофлору.
Чувствительность к антибиотикам и другим ХТП необходимо определять в каждом случае инфекции и периодически - в ходе лечения. Главным показателем является величина минимальной ингибирующей концентрации - MИK/мкг/мл /, т.е. минимальная концентрация антибиотика, задерживающая рост микроба-возбудителя в стандартном опыте. Величину МИК определяют методом серийных разведений или методом диффузии в агар /дисками/. В первом случае МИК определяют по минимальной концентрации антибиотика, задерживающей видимый рост микроба в пробирках или чашках с питательной средой, содержащих возрастающие концентрации антибиотика. Во втором случае чистую культуру возбудителя засевают газоном на питательный агар в чашке, укладывают на неё бумажные диски, пропитанные антибиотиками, которые диффундируют в агар, создавая градиент концентрации. После инкубирования в термостате измеряют диаметры зон задержки роста вокруг дисков и по специальным таблицам определяют степень чувствительности к тому или иному антибиотику. В любом случае критерием чувствительности является величина терапевтического индекса;
, где К - концентрация данного антибиотика в очаге инфекции /или в крови/ при введении терапевтических доз препарата /микроб чувствителен, а антибиотик обычно эффективен, если Т менее 0,3 /. Значения К можно найти в специальных таблицах.
Вы6op антибиотика для лечения зависит от чувствительности возбудителя, возможности достижения очага инфекции без снижения активности антибиотика и от его побочного действия.